1. from concept to market

Upload: wulandari-yulia-putri

Post on 20-Feb-2018

221 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    1/9

    1 PENGEMBANGAN OBAT (DEVELOPMENT OF DRUG)

    Pengembangan bahan obat diawali dengan sintesis atau isolasi dari berbagai sumber

    yaitu dari tanaman (glikosida jantung untuk mengobati lemah jantung), jaringan hewan

    (heparin untuk mencegah pembekuan darah), kultur mikroba (penisilin G sebagai antibiotik

    pertama), urin manusia (choriogonadotropin) dan dengan teknik bioteknologi dihasilkan

    human insulin untuk menangani penyakit diabetes. Dengan mempelajari hubungan struktur

    obat dan aktivitasnya maka pencarian zat baru lebih terarah dan memunculkan ilmu baru

    yaitu kimia medisinal dan armakologi molekular. !

    "ebagian besar obat baru atau produk obat ditemukan atau dikembangkan melalui

    satu atau lebih dari enam pendekatan berikut#7

    $ %dentiikasi atau elusidasi target obat baru

    & Desain obat baru yang rasional berdasarkan pemahaman akan mekanisme biologik,

    struktur reseptor, dan struktur obat.

    ' odiikasi molekul terkait secara kimiawi.

    "krining terhadap aktivitas biologik produk*produk alamiah, kumpulan berbagai

    unsur kimiawi yang telah ditemukan sebelumnya, dan kumpulan berbagai peptida,

    asam nukleat, dan molekul organik lainnya.

    + ioteknologi dan kloning menggunakan gen untuk menghasilkan berbagai peptida

    dan protein. -paya untuk menemukan target dan pendekatan dalam pengembangan

    dan penemuan obat baru terus dilakukan melalui berbagai penelitian dalam bidang

    genomik, proteomik, asam nukleat dan armakologi molekuler untuk terapi

    medikamentosa. Peningkatan jumlah target obat pada penyakit secara signiikan

    hendaknya memotivasi pembaruan dan peningkatan obat.

    /ombinasi berbagai obat yang telah dikenal untuk mendapatkan eek aditi atau

    sinergistik atau reposisi obat tersebut untuk keperluan pengobatan yang baru.

    Penyaringan Obat

    0anpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu molekul

    kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian pada makhluk

    hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan skrining obat. eragam uji

    (assay) biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat molekular, selular, organ, maupun

    holistik digunakan untuk menentukan aktivitas dan selektivitas obat. 1enis dan jumlah uji

    skrining awal bergantung pada tujuan armakologi dan terapeutik. erbagai obat anti*ineksi

    akan diuji terhadap berbagai organisme penyebab ineksi, beberapa diantaranya menunjukkan

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    2/9

    resitensi terhadap obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya

    untuk menurunkan gula darah, dan sebagainya. "elain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya

    dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan selektivitas obat.

    2al ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan berbagai eek toksik baik yang

    diduga maupun yang tidak diduga. 0erkadang, seorang pengamat yang cukup teliti dapat

    menemukan suatu eek terapeutik yang tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul*molekul

    yang akan diteliti lebih lanjut paling eisien dilakukan melalui model penyakit manusia pada

    hewan percobaan. Pada umumnya, manusia memiliki obat*obatan yang adekuat untuk

    berbagai keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik (contohnya obat antibakterial,

    penyakit hipertensi atau trombotik). -ntuk penyakit yang memiliki model pra klinis yang

    buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada penyakit

    3lzheimer, obat*obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang terdapat terobosan

    baru dalam peningkatan terapi.!

    "elama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan

    proil armakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular, sistem, organ, dan

    orgnisme. "ebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan terhadap suatu obat yang

    dirancang sebagai antagonis adrenoseptor*4 pembuluh darah untuk pengobatan hipertensi.!

    Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut untuk

    menentukan ainitas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang mengandung berbagai

    reseptor 4 (jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat pada manusia), pada berbagai

    reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim. 1ika struktur kristal obat beserta

    targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau skrining virtual dengan menggunakan

    komputer (computer*assisted virtual screening) dapat dilakukan untuk lebih memahami

    interaksi obat dengan reseptor. erbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk

    memperkirakan eek*eek yang mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak

    diinginkan atau komplikasi toksikologik. "ebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom

    P+5 hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut berungsi sebagai substrat atau

    inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain. Pengaruhnya

    terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium h67G, yang diperkirakan dapat

    menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat dipertimbangkan. !

    Pengaruhnya terhadap ungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat tersebut

    bersiat agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor 4. "uatu jaringan terpisah (isolated

    tissue), terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan untuk melihat aktivitas

    armakologis dan selektivitas senyawa baru dibandingkan dengan senyawa reerensi.

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    3/9

    Pembandingan dengan obat*obatan lain juga dilakukan pada preparat in vitro lain seperti otot

    polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi

    persyaratan spesiik untuk dapat maju ke tahapan selanjutnya. !

    Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk menentukan eek

    obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh semua obat baru terhadap

    kardiovaskular dan ginjal umumnya pertama kali dilakukan pada hewan normal. 1ika

    memenuhi standar kelayakan, penelitian juga dapat dilakukan pada model penyakit. "uatu

    kandidat obat antihipertensi akan diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk

    melihat apakah terjadi penurunan tekanan darah sesuai dosis (dose*related manner) dan

    untuk mengetahui eek lain senyawa tersebut. erbagai bukti mengenai lama kerja dan

    eektivitas senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan

    dikumpulkan. 1ika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai

    kemungkinan adanya eek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk

    pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem sara pusat (""P). !

    erbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya dilakukan

    modiikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh siat*siat armakokinetik dan

    armakodinamik yang lebih diinginkan. "ebagai contoh, penelitian pada pemberian obat

    secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme

    dalam hati8 modiikasi untuk meningkatkan bioavailabilitas mungkin diindikasikan. 1ika obat

    direncanakan untuk digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai

    perkembangan toleransi. -ntuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki

    mekanisme kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan

    ketergantungan isik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. ekanisme

    armakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari. !

    2asil yang diinginkan dari prosedur skrining ini (yang mungkin perlu diulang

    beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya) disebut sebagai senyawa utama

    (lead compound), yaitu kandidat utama untuk obat baru yang diperkirakan akan berhasil.

    "enyawa tersebut umumnya akan didatarkan dan dipatenkan baik sebagai senyawa baru

    (paten mengenai komposisi suatu materi) yang bermanaat maupun sebagai pengobatan yang

    baru dan berbeda dengan zat kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit

    (paten mengenai penggunaan).!

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    4/9

    UJI KEAMANAN DAN TOKIITA PRAKLINIK

    Semua obat bersifat toksik pada dosis tertentu. enetapkan batas toksisitas dan

    indeks terapeutik antara manaat dan risiko (risk and beneit) suatu obat secara tepat mungkin

    merupakan bagian terpenting dari proses pengembangan suatu obat baru. "ebagian besar

    kandidat obat gagal dipasarkan, tetapi seni pengembangan dan penemuan obat terletak pada

    kajian dan manajemen resiko yang eekti, bukan pada penghindaran risiko secara total. !

    erbagai obat kandidat yang telah melewati prosedur skrining dan penetapan proil

    awal harus dievaluasi secara hati*hati akan adanya berbagai risiko potensial sebelum dan

    selama dilakukannya uji klinis. ergantung pada tujuan penggunaan obat, uji toksisitas pra

    klinik mencakup sebagian besar atau seluruh prosedur yang tercantum dalam tabel %.

    9alaupun tidak ada zat kimiawi yang dapat dikatakan sepenuhnya :aman; (bebas dari risiko),

    tujuan uji ini adalah untuk memperkirakan risiko yang berhubungan dengan keterpajanan

    terhadap kandidat obat dan untuk mempertimbangkan hal ini dalam hubungannya dengan

    penggunaan terapeutik dan lama penggunaan suatu obat. !

    erbagai tujuan penelitian terhadap toksisitas pra klinik antara lain adalah untuk

    mengidentiikasi potensi terjadinya toksisitas pada manusia8 merancang berbagai uji untuk

    menetapkan mekanisme toksis lebih jauh8 dan memperkirakan toksisitas yang spesiik dan

    paling relevan untuk dipantau dalam uji*uji klinis. "ebagai tambahan berbagai penelitian

    yang tercantum dalam tabel %, diperlukan pula beberapa perkiraan kuantitati seperti : no

    effect; dose < dosis maksimum tidak terlihatnya suatu eek toksik tertentu8 !"#i# $eta$

    %ini%&% < dosis terkecil yang dapat mematikan hewan percobaan8 dan, bila perlu, !"#i#

    $eta$ %e!ian (LD') < dosis yang mematikan sekitar +5= hewan. "aat ini nilai

    >D+5,diperkirakan dengan menggunakan hewan percobaan dalam jumlah yang sekecil

    mungkin. erbagai dosis ini digunakan dalam perhitungan dosis awal yang akan diujikan

    pada manusia, biasanya diambil seperseratus atau sepersepuluh dari nilai no-effectdose pada

    hewan.!

    0erdapat berbagai keterbatasan dalam uji praklinis yang penting untuk diketahui

    antara lain sebagai berikut#

    $ -ji toksisitas merupakan uji yang menyita waktu dan mahal. Diperlukan waktu sekitar

    & sampai tahun untuk mengumpulkan dan menganalisa data serta memperkirakan

    indeks terapeutik (suatu perbandingan antara jumlah senyawa yang memberikan eek

    terapeutik dan yang menyebabkan eek toksik) obat sebelum dianggap layak uji pada

    manusia.

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    5/9

    & Diperlukan sejumlah besar hewan percobaan untuk mendapatkan data praklinis yang

    sahih (valid). Para ilmuwan menaruh perhatian besar akan hal ini, dan berbagai

    kemajuan telah dicapai untuk menurunkan jumlah hewan yang digunakan dengan

    tetap mempertahankan kesahihan data. /ultur sel dan jaringan dengan berbagai

    metode in vitro makin banyak digunakan, namun nilai perkiraan yang dihasilkan

    masih sangat terbatas. 9alaupun demikian, beberapa golongan masyarakat berusaha

    untuk menghentikan semua uji menggunakan hewan percobaan dengan alasan yang

    tidak berdasar bahwa hal ini tidak diperlukan lagi.

    ' 6kstrapolasi indeks terapeutik dan data toksisitas dari hewan ke manusia dapat

    memberikan perkiraan untuk sebagian besar toksisitas tetapi tidak seluruhnya. -ntuk

    menemukan suatu proses yang lebih maju, dibentuklah Predictive Safety Testing

    Consortium, yakni suatu badan yang merupakan gabungan lima perusahaan armasi

    terbesar di 3merika "erikat dengan Food and Drug Administration (FDA) sebagai

    badan penasehat, untuk memperkirakan keamanan suatu pengobatan sebelum diujikan

    pada manusia. 2al ini dicapai dengan cara menggabungkan berbagai metode

    laboratorium yang dikembangkan secara internal dalam tiap perusahaan armasi.

    untuk kepentingan statistik, berbagai eek samping yang jarang ditemui tidak

    mungkin dideteksi.

    0abel %. erbagai uji keamanan

    0ipe -ji Pendekatan

    0oksisitas akut Dosis akut yang mematikan sekitar +5=

    hewan percobaan dan dosis maksimum yang

    dapat ditoleransi. iasanya dua spesies, dua

    rute pemberian, dosis tunggal

    0oksisitas subakut 0iga dosis, dua spesies. ungkin diperlukan

    sekitar minggu sampai ' bulan sebelum uji

    klinis. akin lama durasi perencanaan

    penggunaan klinis, makin lama pula waktu uji

    subakut

    0oksisitas kronik "pesies hewan pengerat dan bukan pengerat.

    bulan atau lebih. Diperlukan jika obat

    dimaksudkan untuk digunakan pada manusia

    dalam jangka waktu yang lama. iasanya

    berjalan bersamaan dengan uji klinis.6ek terhadap perilaku 6ek terhadap perilaku kawin, reproduksi,

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    6/9

    reproduksi persalinan, keturunan, cacat saat lahir, dan

    perkembangan pascanatal pada hewan.

    Potensi karsinogenik Dua tahun, dua spesies. Diperlukan jika obat

    dimaksudkan untuk digunakan pada manusia

    dalam jangka waktu yang lama.

    Potensi mutagenik 6ek terhadap stabilitas dan mutasi genetik

    bakteri (0es 3mes) atau sel*sel mamalia

    dalam kultur8 tes letal dominan dan

    klastogenisitas pada mencit.

    Penelitian toksikologi

    (%nvestigative to?icology)

    enentukan rangkaian dan mekanisme eek*

    eek toksik. enemukan berbagai gen,

    protein, dan jalur yang terlibat.

    engembangkan metode baru untuk

    mengkaji toksisitas.

    "etelah diperoleh bahan calon obat, maka selanjutnya calon obat tersebut akan

    melalui serangkaian uji yang memakan waktu yang panjang dan biaya yang tidak sedikit

    sebelum diresmikan sebagai obat oleh badan pemberi izin. iaya yang diperlukan dari mulai

    isolasi atau sintesis senyawa kimia sampai diperoleh obat baru lebih kurang -"@ +55 juta per

    obat. -ji yang harus ditempuh oleh calon obat adalah uji praklinik dan uji klinik.

    Ui *ra+$ini+ merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini diperoleh

    inormasi tentang eikasi (eek armakologi), proil armakokinetik dan toksisitas calon obat.

    Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor

    dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada

    hewan utuh. 2ewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci,

    marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata, hewan*hewan ini sangat

    berjasa bagi pengembangan obat. 2anya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui

    apakah obat menimbulkan eek toksik pada dosis pengobatan atau aman.

    Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk mengevaluasi #

    A 0oksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis

    A /erusakan genetik (genotoksisitas, mutagenisitas)

    A Pertumbuhan tumor (onkogenisitas atau karsinogenisitas)

    A /ejadian cacat waktu lahir (teratogenisitas)

    "elain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari siat armakokinetik obat meliputiabsorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. "emua hasil pengamatan pada hewan

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    7/9

    menentukan apakah dapat diteruskan dengan uji pada manusia. 3hli armakologi bekerja

    sama dengan ahli teknologi armasi dalam pembuatan ormula obat, menghasilkan bentuk*

    bentuk sediaan obat yang akan diuji pada manusia.

    Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah

    dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya uji

    aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba pada perbenihan

    mikroba, uji antioksidan, uji antiinlamasi dan lain*lain untuk menggantikan uji khasiat pada

    hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. -ji toksisitas sampai saat ini

    masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil

    yang menggambarkan toksisitas pada manusia, untuk masa yang akan datang perlu

    dikembangkan uji toksisitas secara in vitro.

    "etelah calon obat dinyatakan mempunyai kemanaatan dan aman pada hewan percobaan

    maka selanjutnya diuji pada manusia (uji klinik). -ji pada manusia harus diteliti dulu

    kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi 2elsinki.

    Ui +$ini+ terdiri dari ase yaitu #

    1, Fa#e I , calon obat diuji pada sukarelawan sehat (&+*+5) untuk mengetahui apakah siat

    yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada ase ini ditentukan

    hubungan dosis dengan eek yang ditimbulkannya dan proil armakokinetik obat pada

    manusia. eskipun tujuan dari ase % ini adalah untuk mendapatkan dosis maksimum yang

    dapat ditoleransi, namun studi ase % ini diatur untuk mencegah keracunan berat. 1ika obat

    yang hendak diuji memiliki toksisitas yang signiikan, seperti pada kasus terapi kanker dan

    3%D", pasien sukarelawan dengan penyakit yang berkaitanlah yang digunakan pada ase %

    dibanding menggunakan sukarelawan normal. Percobaan ase % dilakukan untuk menentukan

    apakah manusia dan hewan memperlihatkan respon yang berbeda secara signiikan terhadap

    obat dan untuk menentukan batas rentang dosis klinis aman yang memungkinkan. Percobaan

    ini BterbukaC8 dimana penguji dan subyek mengetahui apa yang diberikan selama percobaan.

    anyak dugaan keracunan terdeteksi pada ase ini. Pengukuran armakokinetik penyerapan,

    waktu paruh, dan metabolisme biasanya dilakukan pada ase %. "tudi ase % biasanya

    dilakukan pada pusat*pusat penelitian dengan ahli armakologi klinis yang telah dilatih

    khusus. ,!

    -, Fa#e II. calon obat diuji pada pasien tertentu ($55*&55), diamati eikasi pada penyakit

    yang diobati. ang diharapkan dari obat adalah mempunyai eek yang potensial dengan eek

    samping rendah atau tidak toksik. Pada ase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    8/9

    stabilitas bentuk sediaan obat. 7entang toksisitas yang lebih luas mungkin saja terdeteksi

    pada ase ini, dimana uji ase %% biasanya dilakukan pada pusat*pusat klinis khusus (misal

    rumah sakit universitas).,!

    /, Fa#e III melibatkan kelompok besar pasien (mencapai ribuan), di sini obat baru

    dibandingkan eek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui.

    "elama uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. 3khirnya

    obat baru hanya lolos $ dari lebih kurang $5.555 senyawa yang disintesis karena risikonya

    lebih besar dari manaatnya atau kemanaatannya lebih kecil dari obat yang sudah ada.

    "ejumlah eek toksik, khususnya yang disebabkan oleh proses imunologis, pertama kali

    terlihat nyata pada ase %%%. ,!

    /eputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di %ndonesia

    oleh adan Pengawas Ebat dan akanan, di 3merika "erikat oleh FD3 (Food and Drug

    3dministration), di /anada oleh 2ealth anada, di %nggris oleh 273 (edicine and

    2ealthcare Product 7egulatory 3gency), di negara 6ropa lain oleh 663 ( 6uropean 3gency

    or the 6valuation o edicinal Product) dan di 3ustralia oleh 0G3 (0herapeutics Good

    3dministration). !

    -ntuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data

    dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, eikasi dan

    keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul dll.) yang telah

    memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. !

    Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi

    dapat juga dengan memodiikasi bentuk sediaan obat yang sudah ada atau meneliti indikasi

    baru sebagai tambahan dari indikasi yang sudah ada. aik bentuk sediaan baru maupun

    tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didatarkan ke adan PE dan

    dinilai oleh /omisi Hasional Penilai Ebat 1adi. Pengembangan ilmu teknologi armasi dan

    bioarmasi melahirkan ne drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas

    lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik, mikroenkapsulasi dll. /emajuan dalam teknik

    rekombinasi DH3, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi

    bahan baku obat seperti produksi insulin dll. !

    "etelah calon obat dapat dibuktikan berkhasiat sekurang*kurangnya sama dengan obat

    yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk

    diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta

    dapat diresepkan oleh dokter.!

  • 7/24/2019 1. From Concept to Market

    9/9

    0, Fa#e IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing

    surveillance! yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras, studi

    ini dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai terapeutik dan pengalaman jangka

    panjang dalam menggunakan obat. "etelah hasil studi ase %I dievaluasi masih

    memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan, sebagai contoh

    erivastatin suatu obat antihiperkolesterolemia yang dapat merusak ginjal, 6ntero*vioorm

    (kliokuinol) suatu obat antidisentri amuba yang pada orang 1epang menyebabkan

    kelumpuhan pada otot mata ("EH disease), enilpropanolamin yang sering terdapat pada

    obat lu harus diturunkan dosisnya dari &+ mg menjadi tidak lebih dari $+ mg karena dapat

    meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung yang membahayakan pada pasien yang

    sebelumnya sudah mengidap penyakit jantung atau tekanan darah tinggi, talidomid

    dinyatakan tidak aman untuk wanita hamil karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin,

    troglitazon suatu obat antidiabetes di 3merika "erikat ditarik karena merusak hati. ,!

    Ee+ Obat yang Mer&gi+an

    7eaksi merugikan dari sebuah obat adalah respon membahayakan dan tidak

    diinginkan. "ejumlah reaksi merugikan seperti overdosis, eek berlebihan, dan interaksi obat,

    bisa terjadi pada siapa saja. 7eaksi merugikan biasanya terjadi hanya pada pasien yang rentan

    termasuk intoleransi, idiosinkrasi, dan alergi. "elama masa uji pra klinis dan uji klinis, semua

    kejadian merugikan harus dilaporkan.!

    DAFTAR PUTAKA

    !. /atzung, .G., asic and linical Pharmacology $5th edition, Development and

    7egulation o Drugs, >3HG6 cGraw 2ill, "eptember &55