assignment blok 5

7/25/2019 Assignment Blok 5

http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 1/10



,ambar 0

Pen!ernaan intraselular oleh lisosom

,ambar *

Anatomi Lisosom

*



121

De'isiensi dalam enzim lisosom yang 'ungsional akibat kesalahan penargetan

enzim menyebabkan katabolisme suatu substrat yang diatur oleh enzim tersebut tidak

sempurna$ menyebabkan akumulasi metabolit separuh terdegradasi yang tidak larut

dalam lisosom. Lisosom yang terisi dengan makromolekul yang tidak ter!erna dengan

sempurna akan membesar sehingga mempengaruhi 'ungsi normal sel$ menyebabkan

lysosomal storage disease$ yang diwariskan "herediter&.

3eberapa gangguan yang ter)adi pada lysosomal storage disease adalah

•

(utasi yang mengarah pada berkurangnya sintesis enzim lisosom

• 2intesis dari protein katalitik yang inakti'

• ,angguan modi'ikasi pas!a translasi enzim$ termasuk kegagalan penempelan

4penanda4 mannose#-#phospate$ sehingga enzim tidak menu)u lisosom$ melainkan

disekresi keluar sel

• +ekurangan akti%ator enzim atau protein pelindung

• +ekurangan protein pengakti%asi substrat

• +ekurangan protein transpor yang dibutuhkan untuk )alan keluar materi yang

sudah di!erna dari lisosom

Lysosomal storage disease men!akup berbagai ma!am penyakit dan dapat

diklasi'ikasikan men)adi antara lain gly!ogenosis$ sphigolipidoses$ sul'atidoses$ dan

mu!opolysa!!haridoses. 3erikut ini akan dibahas penyakit yang paling umum ter)adi.

Penyakit Tay-Sachs (GM2 Gangliosidosis : Hexosaminidase alpha-subunit

Deiciency!

,(* gangliosidosis disebabkan ketidakmampuan katabolisme ,(*

gangliosida. Hidrolisis ,(*#gangliosida membutuhkan 5 polipeptida yang dikode

gen pada 5 lokus yang terpisah. Dua diantaranya adalah subunit 6#he7osaminidase A$

5



dan yang ketiga adalah protein transpor berupa glikolipid$ yaitu protein akti%ator

,(* ",(* A&$ yang bertindak sebagai ko'aktor spesi'ik substrat pada enzim

he7osaminidase. 8ay#2a!hs memiliki pre%alensi yang tinggi pada populasi 9ahudi

yang berasal dari Eropa 8imur "Ashkenazi!&. 8ay#2a!hs disebabkan oleh kurangnya

ker)a enzim 6#he7osaminidase A yang mengkatalisis biodegradasi ,(* gangliosida.

Akti%itas enzim lisosom yang terganggu bersi'at herediter$ yaitu diwariskan

se!ara autosomal resesi'. Penyebabnya se!ara khusus adalah mutasi kedua alel dari

gen HE:A pada kromosom 0;. ,en HE:A mengkode subunit < dari enzim 6#

he7osaminidase. Lebih dari 5= alel telah diidenti'ikasi pada lokus subunit alpha. 9ang

sering ter)adi adalah insersi > pasangan basa pada segmen pengkode$ menyebabkan

pembentukan stop#!odon "nonsense mutation&$ sehingga ter)adi terminasi prematur

translasi yang menghasilkan protein non#'ungsional.

+arena mutasi tersebut$ produksi enzim ini terganggu sehingga enzim ini

tidak ada atau hanya ber)umlah sedikit. (aka$ ,(* gangliosida akan terakumulasi

berlebihan pada sel sara' hingga men!apai le%el yang toksik$ yang kemudian dapat

mendegradasi sel#sel sara' pada otak dan sumsum tulang belakang$ menimbulkan

ge)ala dan tanda sebagai berikut

• ?@herry#red4 spot pada bagian belakang mata "retina& akibat penumpukan

gangliosida di sekitar sel#sel ganglion retina.

• Deteriorasi mental dan kemampuan motorik$ misalnya tidak ada koordinasi

motorik yang baik$ kebutaan$ kelemahan otot$ paralisis$ sulit menelan$ demensia$

ata7ia$ dysarthria

Diagnosis antenatal dan pendeteksian !arrier dilakukan dengan u)i enzim dan tesDNA menggunakan probe radioakti'.

>



,ambar 5

,(*#gangliosidoses

;



,ambar >

(etabolisme ,(* gangliosida

-



Penyakit "iemann-Pick : Tipe # dan $

@iri#!iri penyakit ini adalah adanya akumulasi sphingomyelin pada lisosom yang

dihasilkan dari de'isiensi sphingomyelinase herediter$ yang )uga tinggi pre%alensinya

pada populasi 9ahudi Ashkenazi!. 8ipe A "klasik& lebih umum ter)adi dari tipe 3.

Pada tipe A$ ter)adi mutasi salah arti "missense mutation& yang menyebabkan

die'iensi hampir seluruh sphingomyelinase. 2phingomyelin adalah komponen

membran sel yang tersebar luas$ termasuk membran dari organel. 2edangkan

sphingomyelinase adalah enzim yang memetabolisme sphingomyelin. De'isiensi

enzim ini pada penyakit Niemann#Pi!k menyebabkan akumulasi sphingomyelin padalisosom$ khususnya lisosom sel mononu!lear 'agositik. 2el tersebut membesar$ dan

sel busa 'agositik yang kaya lipid ini tersebar di limpa$ hati$ nodus lim'a$ sumsum

tulang$ tonsil$ saluran pen!ernaan$ dan paru#paru. 8er)adi pembesaran limpa dan hati

"hepatosplenomegaly&. Di otak$ ter)adi pengerutan gyri dan pelebaran sul!i.

Penggembungan dan %akuolasi dari neuron menyebabkan kematian sel dan hilangnya

substansi penting otak. Pada penyakit ini )uga terdapat 4!herry#red spot4 pada retina.

Pada tipe 3 )uga ter)adi pembesaran organ$ namun tidak melibatkan kerusakan sistem

sara' pusat. ,en yang mengkode sphingomyelinase telah diklon$ sehingga indi%idu

penderita penyakit maupun !arrier dapat dideteksi dengan analisis DNA

menggunakan probe radioakti'.

Penyakit Gauche%

Penyakit ,au!her adalah sekelompok penyakit yang disebabkan mutasi pada gen

yang mengkode glu!o!erebrosidase$ yang diwariskan se!ara autosomal resesi'.

,lu!erebrosidase adalah enzim yang meme!ah residu glukosa dari !eramide. Akibat

ter)adi gangguan sintesis enzim ini$ glu!o!erebroside akan terakumulasi pada sel

'agositik "menyebabkan terbentuknya sel ,au!her& dan kadang#kadang pada sel#sel

sistem sara' pusat. ,lu!o!erebroside dihasilkan dari katabolisme glikolipid dari



membran sel leukosit dan eritrosit yang sudah menua. 8erdapat 5 tipe penyakit

,au!her. 8ipe 1 adalah !hroni! non neurophati!$ tipe 11 adalah a!ute neuronophati!$

tipe 111 adalah intermediat antara tipe 1 dan 11.

Pada tipe 1$ tipe yang paling umum ter)adi$ terdapat splenomegali dan kerusakan pada

tulang$ yang dapat mengarah pada patah tulang. Pada tipe ini$ glu!o!erebroside

menumpuk hanya pada sel 'agositik mononukleus dan tidak pada sel#sel otak.

Akti%itas glu!o!erebrosidase berkurang$ namun masih terdeteksi. 8ipe 1 sering

ditemukan )uga pada orang 9ahudi.

Pada tipe 11$ tidak ada sama sekali akti%itas glu!o!erebrosidase yang terdeteksi. Pada

tipe ini$ )uga terdapat hepatosplenomegali$ namun gambaran klinis lebih didominasi

dengan terganggunya sistem sara' pusat$ sehingga sering ter)adi kematian penderita

pada umur awal.

Pada tipe 111$ ter)adi gambaran klinis yang mirip dengan tipe 1$ namun rema)a atau

usia *=#an$ )uga ter)adi gangguan sistem sara' pusat seperti pada tipe 11.

Diagnosis homozigot dapat dilakukan dengan pengukuran akti%itas

glu!o!erebrosidase pada apusan darah tepi leukosit atau ekstrak dari 'ibroblas pad

kulit yang dikultur. U)i enzim seperti ini tidak bisa dilakukan untuk mendeteksi

!arrier. 2e!ara teoritis$ deteksi mutasi yang spesi'ik dapat digunakan untuk

mendiagnosis indi%idu !arrier. +arena lebih dari 5= mutasi alel dapat menyebabkan

penyakit ,au!her$ tidak mungkin digunakan tes genetik tunggal.

Mucopolysaccha%idoses (MPS!

(P2 adalah sekelompok sindrom yang saling berhubungan yang disebabkan

de'isiensi enzim lisosom yang terlibat dalam degradasi mukopolisakarida

"gly!osaminogly!ans& yang diwariskan. (ukopolisakarida adalah rantai pan)ang

B



karbohidrat kompleks yang berhubungan dengan protein untuk membentuk

proteoglikan. (ukopolisakarida terdapat dalam )umlah banyak pada substansi dasar

)aringan ikat. ,ly!osaminogly!ans yang terakumulasi pada (P2 adalah dermatan

sul'ate$ heparan sul'ate$ keratan sul'ate$ dan !hondroitin sul'ate. Enzim yang terlibat

dalam degradasi molekul ini memotong u)ung gula terminal dari rantai polisakarida

yang terdapat di sepan)ang polipeptida atau protein inti. +etika pemotongan gula

terminal ini terhambat$ sisa rantai polisakarida tersebut tidak didegradasi lebih lan)ut$

sehingga rantai polisakarida tersebut terakumulasi pada lisosom di berbagai )aringan

dan organ tubuh.

(P2 sendiri terbagi men)adi tipe$ (P2 1 to (P2 11$ semua tipe disebabkan

de'isiensi satu enzim spesi'ik. (isalnya (P2 1 disebabkan de'isiensi enzim alpha#0#

iduronidase. 2emua (P2 diwariskan se!ara autosomal resesi'$ ke!uali Hunter

syndrome "(P2 11&$ yang pewarisannya terpaut kromosom :. Dalam satu tipe$ )uga

terdapat subtipe#subtipe$ yang dihasilkan dari alel#alel mutan yang berbeda pada satu

lokus genetik yang sama. Akibatnya$ terdapat oerbedaan tingak keparahan de'isiensi

enzim dan gambaran klinis yang berbeda#beda bahkan di antara subtipe#subtipe dari

(P2.

(eskipun demikian$ se!ara umum pada (P2$ ter)adi akumulasi glygosaminogly!ans

yang biasanya terdapat pada sel 'agosit mononukleus$ sel endotel$ sel otot polos$ dan

'ibroblas. (aka$ organ#organ atau bagian tubuh yang biasanya membesar adalah hati$

sumsum tulang$ limpa$ )antung$ nodus lim'a$ dan pembuluh darah. Pada (P2$

lisosom yang membengkak ini )uga terdapat pada sel#sel sara' otak dan sumsum

tulang belakang. ,ambaran klinis dari (P2 antara lain adalah ter)adi penampakan

wa)ah yang khas$ kekeruhan kornea$ kekakuan sendi$ dan retardasi mental$ dan )uga

komplikasi yang mengarah pada in'ark miokardium.

C



+E21(PULAN

Lysosomal storage disease terdiri atas berbagai )enis penyakit$ yang biasanya

diwariskan dan men!akup gangguan 'ungsi enzim tertentu yang krusial dalam

pen!ernaan intraselular makromolekul dalam lisosom. Hal ini menyebabkan

mal'ungsi dari lisosom sehingga ter)adi penumpukan metabolit dalam lisosom yang

mempengaruhi 'ungsi normal sel dan menimbulkan penyakit#penyakit yang sudah

dibahas di atas.

0=

assignment blok 5

Documents