bab 1 gnrh

Upload: inna-mayniza

Post on 24-Feb-2018

223 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    1/22

    BAB 1PENDAHULUAN

    1.1 Latar belakang

    GnRH adalah dekapeptida hipotalamus yang sebut juga sebagai

    luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), berperan penting dalam

    reproduksi manusia. GnRH pertama sekali ditemukan oleh Schally dan

    Guillemin pada tahun !"". Hormon gonadorelin, juga diketahui sebagai

    gonadotropin releasing hormone atau luteinizing#hormone#releasing#

    hormone (GnRH, LHRH) menyebabkan sekresi $SH dan LH oleh sel#sel

    gonadotropin hipo%isis pada sekuensi jalur mekanisme.

    GnRH disintesis di sitoplasma diencephalon otak dan dibungkus

    dalam granule pada apparatus golgi kemudian ditransportasi oleh a&on ke

    dalam ujung neuronal, dimana akan dilepaskan secara pulsasi ke dalam

    kapiler dari sirkulasi portal hipo%isis. GnRH dikeluarkan dari hipotalamus

    dengan metode pulsatil dan merangsang sintesis dan peleapsan LH dan

    $SH. Sebagai tambahan aksi hipo%isiotropik ini, GnRH dapat memiliki

    peran sebagai modulator berbagai sistem organ.'

    ntuk melakukan mekanismanya, GnRH ,engikat ke reseptornya.

    loning reseptor GnRH dari spesies mamalia telah menunjukkan bah*a

    reseptor ini adalaha termasuk resetpro dengan domain tujuh

    transmembran yang berikatan pada protein G. Setlahnya, akan terjadi

    kaskade sinyal sampai transduksi.+

    1.2 Tujuan1.2.1 Tujuan umum

    ntuk memahami mengenai GnRH1.2.2 Tujuan khusus

    . ntuk memahami mengenai GnRH

    '. ntuk memahami mengenai reseptor GnRH

    1

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    2/22

    BAB 2TINJAUAN PUSTAA

    2.1 !n"HGnRH adalah inisiator utama dari kaskade hormonal reproduksi,

    yang dikenal dengan luteininng hormone (LHRH). GnRH merangsang

    sintesis dan pelepasan gonadotropin hipo%isis, follicle stimulating hormone

    (FSH)dan luteinizing hormone (LH)untuk mengontrol gametogenesis dan

    produksi hormon steroid.

    Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), dekapeptida (pGlu#His#

    -rp#Ser#-yr#Gly#Leu#rg#/ro#Gly01H') yang dapat diisolasi dari

    hipotalamus mamalia. 1euron spesi%ik di hipotalamus menseksresikan

    prekursor polipeptida dalam granul yang kemudian akan ditranspor ke

    akson ke zona eksternal eminens median. GnRH mR1 telah ditemukan

    dalam hipo%isis dan jaringan diluar hipo%isis, termasuk plasenta, o2arium,

    myometrium, endometrium, prostat dan sel darah mononuklear,

    diindikasikan berperanan autokrin3parakrin.

    2

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    3/22

    nalisis sekuensi terminal 1H' (pGlu#1ya#-rp#Ser) dan terminal

    455H (/ro#Gly 1H') menunjukkan bah*a kedua senya*a ini sangat

    penting untuk mengikat dan akti2asi reseptor GnRH. /engikatan terjadi

    tepatnya pada residu 6#7 yang membentuk tipe beta. /osisi delapan

    adalah asam amino yang paling 2ariabel, diikuti oleh posisi enam, lima

    dan tujuh. 8ariasi yang cukup besar dalam posisi delapan menunjukkan

    bah*a hampir semua residu ditoleransi dalam posisi ini. -ipe beta akan

    mengubah kon%ormasi GnRH atau rangsangan interkasi rg7 dengan sp

    '9 pada loop ekstraselular + reseptor manusia. Substitusi asam amino d

    untuk Gly: meningkatkan jenis kon%ormasi beta# dan meningkatkan

    akti2itas rg7 GnRH sekitar 9 kali lipat. Substitusi asam amino d

    mengatasi e%ek buruk dari substitusi rg7 (misalnya dengan Gln7)

    sehingga meningkatkan a%initas untuk reseptor mamalia hampir .999 kali

    lipat.'

    3

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    4/22

    Gonadotropin termasuk glikoprotein dengan berat molekul +9.999

    dalton dan mengandung lebih kurang '9 ; karbohidrat. arbohidrat yang

    dikandungnya terdiri dari %ukosa, mannosa, galaktosa, glukosamin asetil

    dan 1#asam neuraminik asetil. Glikoprotein hormon yang membentuk

    asam sialik terdiri dari '9 residu glikoprotein ditambah : unit karbohidart

    membentuk h4G, 6 residu glikoprotein dengan unit karbohidrat

    membentuk $SH dan ' residu serta unit karbohidrat membentuk LH.

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    5/22

    subunit > ber%ungsi sebagai hormon yang dikandung oleh h4G, $SH dan

    LH dengan asam amino yang ber2ariasi : hingga ?".+$ilogeni molekuler dari GnRH ligan menunjukkan bah*a ada tiga

    bentuk GnRH yaitu, GnRH, GnRH' dan GnRH+. Secara umum, neuron

    GnRH terletak di daerah preoptik dari hipotalamus denga proyeksi

    terutama ke hipo%isis, di mana hormon ini mengatur reproduksi melalui

    pelepasan gonadotropin. Selain peran utama dalam mengatur reproduksi,

    GnRH juga telah terbukti menyebabkan pelepasan hormon pertumbuhan

    dari hipo%isis serta regulasi prolaktin dan somatolactin. GnRH' diproduksi

    di tegmentum otak tengah dekat 2entrikel ketiga dan neuron GnRH'

    proyeksi di seluruh otak, terutama otak tengah dan otak belakang, serta

    memiliki terminal di 2entrikel ketiga. 1euron GnRH+, yang hanya

    ditemukan di teleosts, terletak di ganglion sara% terminal dekat bulbus

    ol%aktorius dengan proyeksi terutama untuk telencephalon tetapi juga

    banyak ke seluruh otak, termasuk retina dan epitel ol%aktorius.?

    Gonadotropin mencakup hanya 9; sel di hipo%isi% dan dibagi

    menjadi sel monohormonal (7; LH dan ''; sel $SH) dan :9; sel

    multihormonal (LH@$SH). Sel gonadotropin dalam kelenjar hipo%isis

    anterior diatur oleh sekresi GnRH dari hipotalamus ke kapiler terutama ke

    kapiler portal primer di eminens median. /elepasan GnRH dimediasi ke

    target oleh 2ena porta hipo%isis. Sel#sel GnRH dalam sistem sara% pusat

    tidak dipisahkan dalam kelompok sara% tetapi muncul sebagai jaringan

    longgar melalui strutur sitoarkitektonik. Aayoritas sel GnRH membentuk

    kontinum dari pita diagonal

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    6/22

    terminalis dan area diencephalik. Sekresi GnRH dikendalikan oleh

    banyak %aktor stimulator dan inhibitor serta %aktor dengan e%ek bi%asik pada

    neuron GnRH.:

    Bosis rendah GnRH sintetik dikeluarkan dalam pola pulsatil untuk

    memicu pengeluarkan GnRH endogen ke pembuluh darah portal

    (pikogram per mililiter). Bosis tinggi GnRH atau analog agonis

    mendesentisasi gonadotropin dengan penurununan resultan LH dan $SH

    dan penurunan %ungsi o2arium dan testis. $enomena desensitisasi secara

    luas diterapkan dalam pengobatan klinis untuk pengobatan berbagai

    macam penyakit.:

    Hormon dilepaskan dalam pulsasi sinkron ujung sara% yang terdiri

    dari sekitar 999 neuron ke dalam sistem portal hipo%iseal setiap +9#'9

    menit untuk merangsang biosintesis dan sekresi LH dan $SH dari hipo%isis

    gonadotropin. $rekuensi pulsasi tertinggi ditemukan pada kadar yang

    paling tinggi pada lonjakan LH o2ulatori dan paling rendah selama %ase

    luteal siklus o2arium. /ola asinkron sekresi LH dan $SH dihasilkan dari

    perubahan pada %rekuensi pulsasi GnRH, modulasi e%ek steroid gonad

    dan hormon peptida sebagai respon untuk GnRH, dan perbedaan *aktu

    paruh kedua hormon.

    GnRH secara %isiologi ber%ungsi mensekresikan $SH dan LH. $SH

    dan LH merupakan jenis hormon peptide dan hidro%ilik yang disintesis di

    reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel endokrin.

    Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar yang tidak

    memiliki akti2itas biologis (pra#prohormon) dan dipecah untuk membentuk

    prohormon yang berukuran lebih kecil di reticulum endoplasma.

    6

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    7/22

    /rohormon tersebut kemudian di trans%er ke asparatus golgi untuk

    dikemas dalam bentuk 2esikel sekretoris. Se*aktu pengemasan tersebut

    berlangsung, enzim#enzim di dalam 2esikel akan memecah prohormon

    untuk menghasilkan hormon yang berukuran lebih kecil dan memiliki

    akti2itas biologis serta %ragmen# %ragmen inakti%.8esikel tersebut disimpan

    dalam sitoplasma, dan banyak 2esikel tersebut diterikat dengan membran

    sel sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan. Sekresi hormon dan

    %ragmen#%ragmen inakti% terjadi ketika 2esikel sekretoris menyatu dengan

    membran sel dan kandungan granularnya dikeluarkan ke dalam cairan

    interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah dengan cara

    eksositosis. /ada banyak keadaan, stimulus eksositosis adalah

    peningkatan konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi membran

    plasma. /ada keadaan yang lain stimulasi reseptor permukaan sel

    endokrin menimbulkan peningkatan siklik adenosine mono%os%at (cA/)

    dan akti2asi protein kinase yang memulai terjadinya sekresi hormon.

    Hormon peptide seperti $SH dan LH bersi%at larut air yang memungkinkan

    hormon tersebut memasuki sistem sirkulasi dengan mudah, tempat

    hormon tersebut di ba*a ke jaringan targetnya di gonad."

    7

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    8/22

    2.2 "ese#t$r !n"HReseptor GnRH pada a*alnya memiliki kekhasan yang spesi%ik,

    tempat ikatan a%initas tinggi pada kelenjar hipo%ise anterior mamalia,

    dimana tandanya terbatas pada gonadothropin. Reseptor GnRH juga

    didapatkan pada beberapa daerah otak pada tikus dan pada gonad dari

    spesies tertentu dan pada plasenta manusia. Reseptor GnRH juga

    menandai beberapa tumor hipo%isis dan kanker payudara, o2arium,

    endometrium dan prostat.'

    8

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    9/22

    ksi GnRHs dimediasi oleh reseptor GnRH (GnRHR) yang

    merupakan sub%amili reseptor protein G. lon reseptor GnRH pertama

    diisolasi dengan kontruksi cB1 berdasarkan sel al%a-+# sebagai sumber

    Arna. njeksi R1 ke oosit Cenopus menyebabkan ekspresi reseptor

    GnRH %ungsional dengan a%initas yang tinggi. Dkspresi reseptor kemudian

    ditemukan diblok oleh antisens oligonukleotida.cB1 GnRHR mengode asam amino +'"#+'7 dengan tujuh

    membran putati% G/4R. Hanya satu subtipe reseptor GnRH kon2ensional

    (GnRH#R) unik yang tidak memilki ujung karboksil terminal pada manusia.

    GnRHR manusia ditemukan memiliki tiga ekson sampai ukuran 7,!kb

    dan dua intron (?,' dan 6 kb) dengan karakteristik yang sama dengan

    super%amili G/4R. -idakn adanya karboksil terminal intraseluler yang

    khas, membuatnya menjadi salah satu reseptor terkecil dengan moti% tujuh

    transmembran. /erbedaan reseptor ini dengan reseptor GnRH manusia

    adalah GnRH manusia tidak memiliki ujung terminal 455H sitoplasma,

    penggantian -yr oleh Ser di moti% BRE G/4R pada domain -A ketiga dan

    perubahan rediprokal dua asam amino.7

    -empat ikatan reseptor opsin dan neurotransmiter akan membentuk

    kantung hidro%ilik pada domain transmembran dalam, pengkatan a%initas

    tinggi ke neuropeptida ke reseptornya meliputi area terminal amino dan

    banyak dan loop ekstraselular yang terletak di jukstramembran dari heliks

    " transmembran.!

    Reseptor GnRH tersusun atas tujuh domain transmembran al%a

    heliks hidro%obik yang dihubungkan oleh loop ekstra dan intraseular.

    Bomain ekstraselular dan regio super%isial dari domain transmembran ini

    9

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    10/22

    bertanggung ja*ab dalam proses ikatan GnRH ke reseptornya, terutama

    loop ekstraseular ketiga (D4+). Reseptor ini juga memiliki domain

    ekstraselular 1 terminal dan domain sitoplasmik 4 terminal. Loop

    intraseluler dan 4#terminal memediasi %ungsi sinyal transduksi, seperti

    ikatan dengan protein G, propagasi peristi*a sinyaling, desensitisasi, dan

    internalisasi reseptor GnRH.9

    Regio intraselular reseptor memiliki berbagai lokasi %os%orilasi untuk

    protein kinase dan 4 pada loop intraselular pertama, tempat %os%orilasi

    kasein kinase potensial dan protein kinase 4 potensial pada loop

    intraselular ketiga. Falaupun begitu, pertan %os%orilasi ini masih

    terbatas.Loop intraseular ini juga berperan dalam akti2asi protein G dan

    transduksi sinyal.

    /rotein G merupakan bagian dari protein yang berikatan dengan

    guanosin tri%os%at (G-/) yang mengakti2asi adenilat siklase dan

    meningkatkan produksi cA/ intraseluler. /erubahan kon%ormasi yang

    diinduksi oleh pengikatan gonadotropin ke reseptoryang berpasangan

    dengan protein G pada permukaan sel menyebabkan pergantian tempat

    subunit intraseluler protein G dengan G-/. Subunit protein G (G S=) yang

    terdisosiasi kemudian mengakti%kan adenilat siklase untuk memproduksi

    cA/. /eningkatan cA/ mengakti2asi jalur protein kinase intraseluler

    yang kemudian memodulasi %ungsi beberapa proses sel oleh %os%orilasi

    protein. /ada o2arium dan testis, peningkatan cA/ berperan dalam

    steroidogenesis dan gametogenesis gonad. Falaupun jalur cA/

    10

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    11/22

    merupakan mediator utama untuk akti2itas reseptor $SH dan LH namun

    akti2asi sistem protein kinase 4 juga dapat terjadi.'

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    12/22

    ebanyakan 2ertebrata mempunyai sedikitnya dua tipe reseptor

    GnRH. Gen untuk reseptor GnRH tipe terletak pada kromosom ?

    (?'.') dan reseptor tipe pada kromosom . 4loning dari reseptor

    GnRH tipe pada marmoset menunjukkan bah*a hanya ?; identik

    dengan reseptor tipe dan bah*asanya tidak seperti reseptor tipe , ini

    mempunyai ujung carbo&yl#terminal dimana penting untuk disensitisasi

    cepat. /ada tubuh manusia telah diperoleh data kontro2ersial untuk

    ekspresi e&trapituitary dari mR1 untuk GnRH#r pada o2arium, mammae,

    endometrium, myometrium, plasenta, prostat dan testis dan pada

    bermacam#macam kanker dari jaringan tersebut dan hubungan cell lines.

    danya %aktor tak tetap pada transkrip GnRH#r yang berbeda dan

    distribusi yang berbeda dari reseptor tipe dan tipe . Reseptor tipe

    pada mamalia didistribusikan lebih luas daripada reseptor tipe . ni

    tampak pada sepanjang otak termasuk hipo%isis dan area yang

    berhubungan dengan pembangkit se& dan juga bermacam#macam non#

    neural dan jaringan reproduksi dan bermacam#macam %ungsi.+

    /erbandingan sistematis struktur reseptor GnRH menunjukkan

    tidak hanya domain D4+ yang khas pada empat sub%amiliki GnRH, tetapi

    juga ukuran terminal 4 yang ber2ariasi. 4#terminal disebut menentukan

    sensiti2itas reseptor GnRH. mumnya, GnRH#Ra memiliki ekor 4#terminal

    pendek daripada GnRH#Rb. 4#terminal GnRH#R terdiri dari +:#: asam

    amino. Dkor GnRH# Rb mencakup dua kelompok yaitu ekor 4 pendek

    yang terdiri dari 69 asam amino dan ekor 4 panjang yang terdiri dari "6

    12

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    13/22

    asam amino.GnRH#Rb' memiliki terpanjang 4#terminal yang :"#! asam

    amino. 4#terminal dapat mempengaruhi mekanisme transduksi sinyal,

    seperti e%isiensi kopling untuk e%ektor dan jalur sinyaling serta

    desensitisasi dan internalisasi reseptor GnRH. GnRH#Ra', kelompok

    reseptor GnRH mamalia, yang seluruhnya tidak memiliki 4#terminus,

    kurang sensiti% dibandingkan GnRH lainnya.

    eempat sub%amili reseptor GnRH dapat berikatan dengan ketiga

    ligan GnRH dan seluruhnya menunjukkan a%iniitas ikatan yang tinggi

    terutama untuk GnRH'. GnRH#R memiliki a%initas dan selekti2itas ligan

    yang lebih tinggi untuk GnRH'. GnRH#Rb' memiliki a%initas yang lebih

    tinggi untuk GnRH' dan GnRH+, tetapi selekti2itas ligan rendah. GnRH#

    Ra' hanya terdapat pada manusia dan secara khusus menunjukkan

    a%initas tinggi dan selekti2itas untuk GnRH. 4aunt et al. ('99?)

    menunjukkan bah*a kon%ormasi akti% reseptor GnRH, yang dimediasi oleh

    struktur 4#terminal, dapat mempengaruhi a%initas ikatan reseptor. ni

    berarti bah*a akti2itas GnRH#R harus mempertimbangkan baik ligan

    mengikat a%initas di domain ekstraseluler serta pengaruh domain

    intraseluler.?

    13

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    14/22

    2.% Ikatan !n"H ke rese#t$rn&aGnRH akan mengikat ke reseptor dengan domain " transmembran

    yang mengikat ke G dan3atau G (pertussis to&in#insensiti2e G-/#

    binding protein atau G#protein). kti2asi protein G akan menstimulasi

    %os%olipase beta yang independen 4a'@. emudian, akan berbentuk

    inositol ,?,6#tri%os%at dan diasilgliserol (BG). edua senya*a ini akan

    menyebabkan mobilisasi masuknya kalsium dari retikulum endoplasma ke

    ruang intraselular. *alnya, BG dipicu oleh turno2er %os%oinositil,

    sehingga akan terjadi akti2asi kalsium selekti% depnden, membentuk

    iso%orm protein kinase 4 kon2ensional (c/4). khirnya, BG yang

    14

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    15/22

    diakti%kan asam %os%atidik 2ia %os%olipase B akan mengati2asi kalsium,

    iso%orm /4 (n/4).!$os%olipase ' akan diakti2asi GnRH setelah asam arakhidonat

    dilepaskan dari %os%olipid. $os%olipase B juga diakti2asi oleh GnRH

    beberapa saat kemudian setelah akti2asi asam %os%atidat. sam

    arakhidonat, asam oleat, linoleat, dan linolenat juga dapat mengakti2asi

    iso%orm protein kinase 4 *alaupun tidak sesensial untuk akti2asi /4.?

    Selain mengakti2asi proses penyampaian sinyal intraselluler

    spesi%ik pengikatan gonaditropin ke reseptornya juga memulai %ungsi

    regulasi yang disebut desensitisasi.!

    15

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    16/22

    GnRH memicu mobilisasi kalsium cepat dari penyimpanan /+

    dilanjutkan dengan in%luks kalsium eksternal 2ia kanal kalsium tipe L.

    adar kalsium sitplasma di gonadotrop hipo%isis diregulasi oleh berbagai

    hal seperti akti2asi reseptor dan produksi /+. /ada a*alnya, kadar

    kalsium akan terus meningkat 2ia reseptor /+ dan diperkuat dengan

    pembukaan kanal yang akan mengakti2asi kanal kalsium. khirnya

    terjadi gelombang hiperpolarisasi. $ase plateau kedua kaan dipicu oleh

    moblisasi kalsium, in%luks kalsium, ada penambahan protein kinase 4.6

    /4 ditemukan berperan sebagai transduktor sinyal hormon, ligan,

    yang berperan dalam transmisi sinaptik, memori, pembelajaran,

    perkembangan selular, di%erensiasi, trans%ormasi, metabolisme, kontraksi,

    eksositosis, regulasi akti2itas kanal ion, dan ekspresi gen. so%orm /4

    terdiri dari c/4, n/4, dan a/4. c/4 diakti2asi oleh kalsium B4,

    /S, n/4 diakti2asi oleh BG dan /S, dan a/4 diakti2asi oleh /S, //'

    dan BG.:

    16

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    17/22

    /4 pada seksresi GnRH ditunjukkan di mana /4 ditranslokasi

    dari sitosol ke membran %raksi oleh GnRH. Stimulasi pelepasan LH oleh

    GnRH dan -/ tidak selalui terjadi. nhibitor /4 menurunkan aksi GnRH

    dan do*nregulasi /4 menghambat stimulasi GnRH sehingga

    menurunkan pelepasan LH dan mR1 gonadotropin."

    Reseptor tirosin kinase dan reseptor protein G menunjukkan A/

    terlibat dalam salah satu sekuensi kaskade yang ada. Reseptor tirosin

    kinase akan mengakti2asi A/ 2ia molekul adapator (GR

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    18/22

    Seluruh kejadian menghasilkan sekresi dan sintesa dari LH dan

    $SH. GnRH secara selekti% menghambat reseptor tipe dan menandai

    secara jelas perbedaan ini dari reseptor tipe . emampuan pelepasan LH

    dan $SH dari GnRH dan GnRH mamalia diuji dalam Soay rams,

    menunjukkan bah*a rasio $SH ke LH lebih tinggi sesudah pengobatan

    GnRH dibandingkan dengan GnRH . edua GnRH tersebut dan sistem

    GnRH receptor berlanjut dengan jalur signal yang berbeda memberikan

    potensial untuk sekresi $SH dan LH yang berbeda.

    18

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    19/22

    Sinyal GnRH dari hipotalamus ke hipo%isis secara episodik setiap #

    ? jam dalam sekresi $SH dan LH.

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    20/22

    Gonadotropin#releasing hormone receptor. Dndocrine Re2ie*s '99?

    '6(')K'+6'"6.'. /etry, R., 4raik, B., Haaima, G., et al., '99'. Secondary structure o%

    the third e&tracellular loop responsible %or ligand selecti2ity o% a

    mammalian gonadotropin#releasing hormone receptor. I. Aed. 4hem.

    ?6, 9':9+?.+. 4iechano*ska A, Lapot A, Aateusiak J /rzekop $. 1euroendocrine

    regulation o% GnRH release and e&pression o% GnRH and GnRH

    receptor genes in the hypothalamus#pituitary unit in di%%erent

    physiological states. Reprod

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    21/22

    D&pression, structure, %unction, and e2olution o% gonadotropin#

    releasing hormone (GnRH) receptors GnRH#RSHS and GnRH#

    R'/DE in the teleost, statotilapia burtoni. Dndocri# nology ?7, 69:9

    69".+. 4aunt, 4. I., Hislop, I. 1., elly, D., Aatharu, . L., Green, L. B.,

    Sedgley, . R., $inch, . R. J Acrdle, 4. . ('99?). Regulation o%

    gonadotropin#releasing hormone receptors by protein kinase 4K inside

    out signalling and e2idence %or multiple acti2e con%ormations.

    Dndocrinology ?6, +6!?#+:9'.

    ?. im E, 4hoi 4, uersperg 1 J Leung /4. Aechanism o%gonadotropin#releasing hormone (GnRH)# and ##induced cell gro*th

    inhibition in o2arian cancer cellsK role o% the GnRH# receptor and

    protein kinase 4 path*ay. Dndocrine related cancer '99:M 'K '#

    ''9.6. 1aor . Signal transduction mechanism o% 4a' mobilizing hormones.

    -he case o% gonadotropin# releasing hormone. Endocr Rev !!9M K

    +':+6+.

    :. 1ishizuka E. ntracellular signaling by hydrolysis o% phospholipids and

    acti2ation o% protein kinase 4. Science !!'M '67K :9":?.".

  • 7/25/2019 BAB 1 GnRH

    22/22

    22