chandra agomelatine

7/25/2019 Chandra Agomelatine

1/16

Agomelatine atau Plasebo sebagai Terapi Ajuvan untuk Mood Stabiliser pada

Bipolar I Fase Depresi:Randomised Double Blind-Plasebo Kontrol Trial

Laksmi N. Yatham, Eduard Vieta, Guy M. Goodwin, Michel Bourin, Christian de Bodinat, Judith

Laredo and Joseph Calarese, !elompok "tudi #$omelatine

Latar Belakang

Terapi ajuvan antidepresan sering digunakan untuk menerapi bipolar akut fase depresi, tetapi

hanya sedikit studi yang menelitinya.

Tujuan

Untuk mengetahui kebermanfaatan agomelatine atau placebo dalam terapi adjuvan dibandingkan

lithium atau valproat untuk bipolar fase depresi.

Metode

Pasien dalam fase depresi meskipun telah mengkonsumsi lithium atau valproat selama minimal 6

minggu dirandomisasi untuk mendapatkan agomelatine (n=!"# atau plasebo (n=!"# selama $

minggu terapi akut dan %% minggu terapi lanjutan.

Hasil

Tidak diperoleh perbedaan signifikan dalam perbaikan gejala depresi yang diamati antara dua

kelompok penelitian baik setelah $ minggu atau &" minggu dengan pengukuran perubahanprimer dari dasar ke titik terakhir menggunakan skor Mont$omery%#ser$ &epression 'atin$

"cale. 'fek samping termasuk konversi ke mania hipomania cukup rendah dan serupa diantara

dua kelompok penelitian.

Simpulan

Terapi adjuvan )gomelatine tidak lebih baik dibandingkan terapi adjuvan plasebo untuk bipolar

akut fase depresi.

*eskipun mania merupakan bentuk gangguan bipolar +, namun episode depresi menjadi

beban yang lebih menyusahkan untuk gangguan ini. Pasien dengan gangguan bipolar +

mengalami gejala sindrom atau subsindrom depresi tiga kali lebih sering dibandingkan gejala

sindrom atau subsindrom mania -/. 0ejala depresi di gangguan bipolar + berhubungan dengan

fungsional rendah %/ dan kualitas hidup yang rendah &/ serta peningkatan risiko bunuh diri

6,!/. 1ementara ini, hanya tiga terapi (2uetiapine, kombinasi olan3apine dengan fluo4etin,


2/16

lurasione# yang telah disetujui oleh(ood and &ru$ #dministration)merika untuk terapi akut

bipolar fase depresi. 5alam praktek klinis di lapangan, terdapat signifikan sejumlah pasien yang

tidak respon terhadap pengobatan tersebut serta tidak toleransi terhadap efek samping terapi.

leh karena itu, terapi lain yang aman dan efektif sangat dibutuhkan. )ntidepresan yang

dikombinasikan dengan mood stabliser atau antipsikotik atipikal secara luas digunakan untuk

mengobati bipolar fase depresi di praktek klinik $,7/. 1ementara ini, keberhasilan dari cara

tersebut masih terus kontroversial 8/. Tiga double blind trial skala luas meneliti keefektifan

antidepresan dibandingkan plasebo yang ditambahkan pada mood stabiliser untuk pengobatan

bipolar fase depresi. 9luoksetin ditambah olan3apine lebih efektif dibandingkan plasebo sendiri,

dan plasebo yang ditambah olan3apine dalam mengatasi gejala depresi bipolar /. Paro4etine

tidak lebih efektif dibandingkan plasebo ketika ditambahkan ke lithium, tetapi keunggulan

paro4etine dibandingkan plasebo telah diungkapkan pada hasil analisis post hocpasien dengan

level serum lithium lebih rendah "/. Pada studi 1T'P-:5, durasi kesembuhan tidak berbeda

antara paro4etine atau bupropion yang ditambahkan ke mood stabiliser dibandingkan dengan

plasebo yang ditambahkan ke mood stabiliser /. 1tudi tersebut tidak menguji monoterapisendiri, hasilnya diinterpretasikan untuk menunjukkan bah;a kedua terapi sama-sama efektif

atau inefektif dalam menyembuhkan gejala depresi. # $/. Penggunaan jangka pendek dan panjang dari

agomelatine telah ditunjukkan efektif dan toleransi pada dosis "&-&8 mg pada pasien dengan

gangguan mayor depresi 7-"/ maupun gangguan ansietas generalisata ""-"/. 'fektifitas dan

keamanan dari agomelatine pada pasien dengan gangguan mayor depresi dan ansietas

generalisata telah dibandingkan dengan obat antidepresan lainya ","%/. Pada studi sebelumnya

yang menguji tentang efektifitas dan keamanan dari agomelatine "& mg yang ditambahkan ke

lithium atau valproate pada pasien dengan bipolar + fase depresi, respon terapi tinggi $?/ telah

dicapai lebih dari 6 minggu periode terapi, disertai dengan penerimaan pasien yang bagus "&/.Tujuan utama dari studi ini adalah mengeksplorasi lebih jauh terkait efektifitas selama $ minggu

terapi agomelatine "&-&8 mg yang ditambahkan ke mood stabliser (*1# lithium atau valproate

()0-*1# dibandingkan dengan plasebo yang ditambahkan ke mood stabiliser (P:-*1#

dengan gangguan bipolar + episode kini depresi mayor. Tujuan kedua adalah untuk mengetahui

tingkat keamanan )0-*1 dan untuk mengumpulkan data a;al guna mengetahui efektifitas

dan keamanan )0-*1 yang diberikan lebih dari 8 bulan terapi double blind.


3/16

Metode

Penelitian ini bersifat internasional, double blind studi randomised menggunakan

berbagai dosis agomelatine atau plasebo yang dikombinasikan dengan mood stabiliser (lithium

atau valproate#, pada 6! pusat di & negara ()rgentina, )ustralia, )ustria, :rasil, @anada,

5enmark, 9inlandia, Perancis, & 7 dan 5eklarasi

elsinki, 9inlandia. Penelitian disetujui oleh komite etik yang bersangkutan. 1emua peserta

memiliki inform konsent dalam penelitian ini.

Populasi Penelitian

Pasien laki-laki atau perempuan yang dimasukkan dalam penelitian ini memiliki rentang

usia minimal $ tahun (" tahun di )rgentina# hingga !8 tahun dan saat itu didiagnosis gangguan

bipolar + episode kini depresi mayor berdasar kriteria 51* +A-TB "6/, yang dikonfirmasidengan anamnesis dari neuropsikiatri internasional "!/. 'pisode kini depresi harus terjadi

minimal % minggu tetapi tidak lebih dari " bulan. Pada pemilihan, mereka harus memenuhi

kriteria berikutC ! itemamilton 'atin$ "caleuntuk 5epresi (B15-!# "$/ dengan total skor

D$ dan Youn$ Mania 'atin$ "cale(E*B1# "7/ dengan total skor $.

Pasien telah mendapatkan terapi litium atau asam valproat untuk minimal 6 minggu

sebelum pemilihan dengan level litium di darah berkisar 8,& hingga ,8 m'2 atau asam valproat

antara &8 hingga 88 gml, sesuai dengan kriteria inklusi. Tidak ada mood stabiliser yang

ditambahkan untuk pasien yang masuk kriteria inklusi, kecuali apabila kadar serum tidak

mencapai dosis terapetik. Unuk meyakinkan konsentrasi mood stabiliser stabil dalam darahsesuai dengan range terapetik selama penelitian, kadar mood stabiliser dalam darah diukur antara

minggu 6 dan $, antara bulan & dan 6, dan antara bulan 8 dan ". Penggunaan lora3epam

disetujui untuk ditambahkan antara kunjungan minggu 8 dan minggu ".

Pasien perlu memiliki fisik sehat atau kondisi medis stabil bebas dari penyakit berdasar

ri;ayat kesehatannya, pemeriksaan fisik, " lead elektrokardiogram ('@0#, dan tes laboratorium

klinis (biokimia dan hematologi#. Pasien dikeluarkan apabila mereka memiliki nilai transaminase

D kali lebih tinggi dari batas normal, nilai kreatinin darah lebih tinggi dari &8 umolF, fungsi

thiroid abnormal, dan atau bta-human korionik gonadotropin plasma positif.

Pasien berikut yang memenuhi kriteria yang sesuai dengan gangguan di 51*-+A-TB

akan dikeluarkan, yaituC gangguan obsesif kompulsif, penyalahgunaan maupun ketergantungan

alkohol atau obat, selama 6 bulan yang lalu. Pasien juga akan dikeluarkan apabila mereka

berisiko bunuh diri berdasarkan penggalian anamnesis atau memiliki empat poin dari tiga item

B15-!. Pasien akan dikeluarkan jika mereka tidak respon dengan aturan dosis yang sesuai

dari dua terapi antidepresan sebelumnya yang berbeda dengan dosis yang direkomendasikan

untuk episode a;al. Pasien dengan gangguan neurologis (demensia, kejang, dan stroke# atau


4/16

berat atau gangguan organik tidak terkontrol (neoplasma, kardiovaskuler, pulmonal, atau

gangguan pencernaan, diabetes tipe dan " yang tidak stabil, hipo atau hiper tiroidsm, hipertensi

yang tak terobati atau tidak terkontrol juga akan dikeluarkan. Pasien juga akan dikeluarkan jika

mereka menerima dalam ;aktu bersamaan saat ini, terapi psikoterapi formal, gangguan tidur,

terapi cahaya yang dimulai antara " minggu, elektrokonvulsan terapi ('>T# atau stimulasi

transkranial magnetik untuk episode sekarang. Untuk terapi psikotropika, diperlukan eliminasi

molekul dalam tubuhnya terlebih dahulu sebelum masuk inklusi.

Design penelitian dan alokasi terapi

Pemilihan pasien dilakukan dalam "-8 hari untuk diseleksi dan termasuk kunjungan

(minggu pertama#. Pada minggu 8, pasien yang sesuai diberikan agomelatine atau plasebo

berdasarkan randomisasi non adaptif seimbang dengan stratifikasi berdasarkan obat mood

stabiliser (lithium atau asam valproat# dan pusat kesehatan. )lokasi terapi dan peningkatan dosis

dilakukan secara terpusat berdasar interacti/e /oice response system (+AB1# yang ditutupi

sehingga tidak diketahui oleh pasien dan investigator. 5ari minggu 8, pasien mendapatkanagomelatine "& mg hari atau plasebo. Pada kasus insufisien perbaikan, ditentukan menggunakan

kriteria yang ditetapkan sebelumnya sebelum memulai penelitian, dosis agomelatine ditingkatkan

hingga &8 mg hari setelah " minggu. :aik investigator dan pasien tidak mengetahui penambahan

dosis. Pada periode minggu $ double blind terapi, akan dilanjutkan secara optional tambahan

hingga 8 bulan. 1etelah perhentian terapi penelitian, terdapat periode minggu tanpa terapi

penelitian.

1epanjang durasi penelitian, pasien mengambil dua tablet secara oral sekali sehari pada

sore hari (sekitar jam "8.88#. Pasien memperoleh agomelatine "& mg ( tablet "& mg G plasebo

tablet#, agomelatine &8 mg (" tablet of "& mg# atau plasebo ( " plasebot tablet#.


5/16

"kuran eamanan

@emampuan toleransi dan evaluasi keamanan berdasarkan kejadian efek samping

spontan yang dilaporan oleh pasien setiap kunjungannya. +nvestigator melaporkan adanya

peningkatan signifikan mood berdasarkan keputusan klinis akibat efek samping. @emudian,

minimal minggu setelah onset gejala, investigator menanyakan untuk menjabarkan kejadiansesuai kriteria 51*-+A untuk mania (hipomanik atau manik# dan untuk menghasilkan diagnosis

terakhir. E*B1 dipilih oleh investigator pada pemilihan, pemasukan inklusi, dan setiap visit

hingga bulan ".

alkulasi "kuran Sample

@alkulasi ukuran sample dilakukan berdasarkan perbedaan ekspektasi di perubahan skor

*)5B1 antara kunjungan baseline dan post-baseline terakhir selama minggu 8 hingga minggu $

antara kelompok agomelatine dan plasebo menggunakan analisis lengkap (menggunakan uji dua

sisistudent4s t%testuntuk sampel independent dengan &? kesalahan#. 5iestimasi bah;a terdapat%$ pasien dari tiap kelompok terapi mampu menyediakan kekuatan minimal $8? jika

perbedaan di skor *)5B1 minimal point dengan standar deviasi 7 point. Untuk standar

deviasi yang sama, jumlah pasien mampu untuk menyimpulkan mana yang lebih unggul dengan

kekuatan minimal 78? jika perbedaan minimal ,& point.

Analisis Statistika

1esuai dengan ketetapan protokol yang ada, semua analisis efektifitas dilakukan

menggunakan analisis lengkap (dengan prinsip tujuan kesembuhan# berdasar nilai baseline

terakhir yang tercatat selama periode $ minggu terapi. @eunggulan dari )0-*1 dibandingkan

P:-*1 telah diteliti berdasar skor total *)5B1 menggunakan covariance tiga jalur analisis

dengan terapi dan tipe mood stabiliser sebagai pemberi efek nyata, data pusat sebagai efek

random, dengan total skor *)5B1 baseline sebagai covariate dan tanpa interaksi. )nalisis yang

sama juga ditampilkan pada hasil sekunder skor B15-!. 1ebagai tambahan, dilakukan analisis

yang tidak dikira-kira, berdasar uji dua sisistudent4s t%testuntuk sampel independent.

Perbedaan dalam angka respon (ditentukan oleh reduksi &8? atau lebih dari skor

*)5B1, dilakukan untuk menghitung nilai baseline terakhir selama periode $ minggu terapi#

antara )0-*1 dan P:-*1 dihitung menggunakan uji chi%s5uare. 1ebagai perbandingan lain,

uji statistik parametrik dan nonparametrik lain juga digunakan. @eamanan data disediakan pada

kelompok terapi selama periode akut dan tambahan untuk keamanan pasien (diambil minimal

satu dosis dari terapi penelitian#.

AnalisisPost hoc

Untuk memahami efek respon dari plasebo, dilakukan uji analisis post hoc yang

melibatkan pasien dari semua center yang a;alnya telah dirandomisasi minimal satu pasien


6/16

untuk setiap kondisi terapi ()0-*1 dan P:-*1#. @ami kemudian mengeluarkan semua data

pasien dari center yang memiliki angka respon placebo atau agomelatine (respon didefinisikan

apabila D&8 peningkatan di *)5B1# yaitu yang 88?, D78?, D$8? J hingga 8?. @ami

mengamati perubahan di skor *)5B1 menggunakan three way analysis o2 co/ariancedengan

terapi dan jenis mood stabiliser sebagai efek pasti, data center sebagai efek bebas, dan baseline

total skor *)5B1 sebagai kovariasi dan tanpa interaksi. )nalisis statistik dilakukan dengan

soft;are 1)1, versi 7.. 5engan tingkat kesalahan pada &? (uji bivariat#.

Hasil

arakteristik klinis dan demogra!ik

5ari %8& pasien yang dipilih, %% pasien ($%,7?# dirandomisasi dan dialokasikan untuk

menerima )0-*1 (!" pasien# atau P:-*1 (!" pasien# (gambar #. 5itemukan tidak ada

perbedaan signifikan dalam hal karakteristik demografi antara pasien yang diterapi dengan )0-

*1 atau P:-*1 (Tabel #. Bata-rata usia dari pasien yang dirandomisasi adalah %&," tahun (s.d

= ",6# dan 6? adalah ;anita.


7/16

#ambar $%Penempatan pasien


8/16

Bata-rata durasi dari gangguan bipolar + dalam studi ini adalah 6,! tahun (s.d = ,",

median %,6#. 'pisode pertama lebih seringnya dia;ali dengan episode depresi (6",&? pasien#.

Pasien dalam penelitian pernah mengalami episode manik sebanyak rata-rata ",6 kali episode

manik (s.d ".!#, 8,$ kali episode campuran (s.d ,6#, dan %,7 kali episode depresi (s.d %,7# selama

8 tahun terakhir. 1elama " bulan terakhir, rata-rata jumlah episode adalah ,! (s.d 8,7#.

1epanjang penelitian, kadar mood stabiliser dalam darah berada dalam range terencana sesuai

protokol (8,! mmol F untuk lithium, antara 66-!7 gml untuk asam valproat#.

Tidak ada perbedaan klinis yang relevan antar kelompok penelitian yang diamati dari

pemeriksaan fisik, '@0, dan karakteristik baseline lain. 1kor baseline untuk berbagaipengukuran termasuk *)5B1, B15, B1), E*B1, >0+-:P-* depresi, skor mania atau

general, dan IF1'I tercantum dalam tabel ". Total $! pasien dari &! (&&,%# dirandomisasi ke

kelompok )0-*1 dan dilanjutkan studi setelah minggu kedua dengan dosis yang dinaikkan.


9/16

&!ekti!itas Depresi

1kor Total *)5B1

Febih dari periode $ minggu, rata-rata perubahan dari baseline ke nilai baseline terakhir

dalam analisis lengkap secara klinis relevant dan identik diantara kedua kelompok (Tabel #.Perbaikan pada total skor *)5B1 tidak berbeda secara signifikan diantara kedua kelompok

setelah ditambah dengan mood stabiliser, (rata-rata perbedaan -8,6& (s.e = .#, p = -8.&6.

Terdapat alasan bah;a tidak ditemukan perbedaaan antara kelompok )0-*1 dan P:-*1 di

proporsi responden (berturut-turut 6,7? dan 68,$?, p=8.$!# atau total skor *)5B1 ",

(&,8? dan &,"? di secara berturut-turut di kelompok )0-*1 dan P:-*1#.

Total "%% pasien ()0-*1, "% dan P:-*1, "8# mulai masuk tambahan fase 8

bulan dan minimal minggu setelah skor *)5B1 $. Tidak ditemukan perbedaan di perubahan

*)5B1 dari baseline ke titik terakhir dari sampel penelitian yang melakukan tambahan fase.

al yang sama, pada akhir periode tambahan, rata-rata perubahan total skor *)5B1

menggunakan last oser/ation carried 2orward (F>9# untuk analisis lengkap dari baseline

yang juga tidak berbeda antara kedua kelompok (Tabel #. Persentase responden (6,7? dengan

&&,8?, p=8,7& dan pengulangan (&!,!? dengan &",6?, p = 8,% pada skala *)5B1 pada

hasil baseline terakhir secara numerik lebih tinggi di kelompok )0-*1 daripada kelompok

P:-*1, tetapi tidak ada perbandingan antara kedua kelompok tersebut yang mencapai level

konvensional signifikansi secara statistik.

Pengukuran efektifitas sekunder lainnya

Tidak terdapat perbedaan signifikan antara kedua kelompok berdasarkan >0+-:P-*

untuk skor depresi, mania, atau umum pada minggu ke $ atau bulan ".


10/16

tersebut, alasan paling sering adalah karena rendahnya efektifitas (7 pasein dari kelompok

)0-*1, dan $ pasien di kelompok P:-*1# (0ambar #.

AnalisisPost hoc

1ejak respon plasebo yang sangat tinggi (6? dari pasien di kelompok P:-*1memenuhi kriteria untuk respon dari total skor *)5B1#, peneliti melakukan analisis e4plorasi

post hocuntuk menguji dan mengetahui efek dari respon plaseo dari hasil trial ini.

5ari sejumlah sampel dari penelitian ini yang sudah dirandomisasi ke P:-*1

memenuhi kriteria untuk respon pada minggu ke $. leh karena itu, peneliti menganalisis data

setelah mengeluarkan sampel dengan nilai respon plasebo yang berbeda. Untuk analisis ini,

peneliti melibatkan data dari sejumlah sampel (n=&%# yang telah dirandomisasi minimal satu

pasien dari tiap kelompok terapi. Peneliti lalu menguji perbedaan dari perubahan baseline ke

nilai baseline terakhir pada minggu ke $ dari total skor *)5B1 antara agomelatine dan plasebo

setelah mengeluarkan data sampel yang memiliki respon plasebo 88?, D78?, D$8?, danseterusnya. Perubahan di skor *)5B1 untuk kelompok agomelatine dibandingkan kelompok

plasebo untuk masing-masing subkelompok ditampilkan dalam tabel %. )gomelatine secara

signifikan terletak lebih superior daripada plasebo dalam semua analisis.

1ebaliknya, peneliti tertarik dalam hasil apabila plasebo dapat mengalahkan agomelatine.

Tabel & menunjukkan perubahan skor *)5B1 untuk masing-masing subkelompok. Plasebo

tidak lebih superior dibanding agomelatine dalam semua analisis kecuali ketika data dari pusat

yang memiliki respon D8? dikeluarkan.


11/16

eamanan

Persentase pasien dalam hal keamanan yang dilaporkan minimal satu kejadian efek

samping emergensi yang diterapi lebih dari $ minggu ternyata jumlahnya lebih tinggi pada

kelompok )0-*1 daripada kelompok P:-*1 (&%,%? dibanding %6,"?# (rata-rata perbedaan

-$,%# (s.e = &,!#, 7&? >+ -$,6$ ke ",7, p= 8,#. 1istem organ yang paling sering terkena

efek pada kelompok )0-*1 adalah gangguan gastrointestinal (6,%? pasien#, gangguan

sistem saraf (&,"?#, gangguan psikiatri (",?# dan infeksi serta infestasi ($,"?#, lalu juga

hampir mirip yang dilaporkan untuk kelompok P:-*1 (!,7?, 6,$?, ",?, 7,$? secara

berurutan#.

1elama periode " bulan terapi, persentase pasien dengan minimal satu kejadian efeksamping emergensi menunjukkan tidak ada perbedaan relevan dari kelompok )0-*1 dan

P:-*1 (67,6? dengan 6%,!?#. @ejadian efek samping paling sering adalah sakit kepala,

nasofaringitis, depresi, dan somnolen (Tabel 6#. 'fek samping secara umum kurang sering

dilaporkan di kelompok )0-*1 daripada P:-*1, hanya nasofaringitis dan somnolen yang

lebih sering dilaporkan di )0-*1 daripada P:-*1 (secara berurutan 6,%? dengan %,8? K

&,$? dengan %,8?#.


12/16

#ejala Mania atau Hipomanik

Febih dari periode $ minggu, prosentase pasien yang mengalami gejala mania atau

hipomania tidak berbeda antara kelompok terapi, %,? (tujuh pasienC dua hipomania, dua mania,

dua peningkatan mood, dan episode campuran# di kelompok )0-*1 dan ,&? (enam pasienC

tiga hipomania, dua mania, satu mood labil# di kelompok P:-*1. 0ejala ini diketahui

berhubungan dengan terapi di semua pasien yang menerima )0-*1 dan empat dari enam

pasien yang menerima plasebo. Bata-rata total skor E*B1 adalah stabil selama periode a;al di

kedua kelompok terapi (perubahan dari baselineC -8,$ (s.d = ,6!# di kelompok )0-*1 dan

-8,& (s.d = ,!!# di kelompok P:-*1 #. 1elama periode tambahan, pasien (!,6?# di

kelompok )0-*1 dan ! (%,?# di kelompok P:-*1 mengalami gejala mania atau

hipomania. 1emua memperoleh terapi sesuai protocol, tetapi satu pasien yang memperoleh

)0-*1 mengalami hipomania, dan tiga dari tujuh pasien yang menerima P:-*1. 5iantara

gejala-gejala ini, hipomania emergensi lebih sering terjadi di kelompok agomelatine (!#

daripada di kelompok plasebo ("!#.


13/16

1elama periode " bulan terapi, tidak ada perubahan klinis berarti atau perbedaan

diantara kedua kelompok selama terapi hingga ditemukannya kejadian efek samping emergensi

serius (non-fatal# atau non serius yang memicu dihentikannya terapi. leh karena itu, 7 pasien

dari kelompok )0-*1 dan $ pasien di kelompok P:-*1 (%,6?# berhenti karena efek

samping emergensi serius, padahal "$ pasien di kelompok )0 *1 (6,%?# dan "& pasien di

P: *1 (%,&?# berhenti karena kejadian efek samping non-serius.

1elama penelitian, tidak ada perbedaan antara kedua kelompok selama dideteksi

parameter biokimia atau hematologi, atau pemeriksaan fisik termasuk tanda vital. Tidak ada

abnormalitas '@0 yang ditemukan. 5ua pasien (n = di kelompok )0-*1, n = di kelompok

P:-*1# memiliki peningkatan en3im hepar lebih dari tiga kali lebih tinggi dari batas referensi.

@edua pasien akhirnya bisa disembuhkan.

Diskusi

1tudi randomisasi double-blind plasebo kontrol ini dilakukan pada pasien gangguan

bipolar + dengan gejala utama episode depresi yang gagal menunjukkan efek kebermanfaatan

dari )0-*1 dibandingkan dengan P:-*1 pada hasil primer selama menerapi dan

menganalisis sampel. Perubahan skor *)5B1 diobservasi selama periode $ minggu pertama

pada skala relatif besar (sekitar -&,8# di kedua kelompok terapi, dan dipertahankan selama 8

bulan periode. Bespon (sekitar 6?# dan angka remisi (sekitar &?# pada skala *)5B1 untuk

kedua kelompok terapi yang hamper sama selama periode a;al ini. Terdapat kemiripan

perbaikan dari kedua kelompok pada pengukuran efektifitas sekunder dari analisis lengkap.

1elama periode tambahan double blind, di kelompok )0-*1, secara numerik tidak signifikanlebih tinggi dalam presentase pasien yang memenuhi kriteria respon (6,7? dibanding &&,8?#

dan remisi (&!,!? dibanding &",6?# dibanding dengan kelompok P:-*1.

"kuran Perbaikan depresi

Tingkat penurunan gejala depresi diamati di kelompok )0-*1 pada penelitian ini

adalah konsisten dengan efek yang ditunjukkan pada penelitian terbuka sebelumnya "&/, tetapi

ternyata yang tak terduga, tingkat perbaikan yang mirip juga diamati di kelompok P:-*1.

Perbaikan & poin pada *)5B1 di kelompok P:-*1 adalah lebih besar dibandingkan dengan

studi sebelumnya di kelompok P:-*1. Pada skala empat besar, trial double blind, dilaporkan

perubahan skor *)5B1 atau B15 di kelompok P:-*1, penurunan di skor gejala depresi

adalah $,86 "/, ,8 &/, ",7 /, dan ,& 6/. & point perbaikan diamati di kelompok

P:-*1 yang lebih besar dari perkiraan jika dibandingkan dengan studi sebelumnya dan

diterjemahkan ke 6? pasien yang memenuhi kriteria untuk respon di kelompok P:-*1. +ni

juga mengartikan lebih tinggi daripada angka respon yang diamati di studi sebelumnya (%,7? di

Lemeroff et al"/, ,!? di van der Foos et al&/, "!,? di 1achs et al/ dan %"? di

Foebel et al 6/#. 5iberikan tantangan pengalaman dari perbaikan gejala depresi di pasien


14/16

dengan bipolar pada praktek dokter klinis di lapangan, seperti respon besar ke P:-*1 di

percobaan klinisi yang mengejutkan. Penemuan ini meningkatkan kemungkinan bah;a respon

lebih besar di kelompok P:-*1 pada penelitian saat ini yang juga akan menurunkan kekuatan

dari penelitian untuk mendeteksi efek antidepresan agomelatine.

Tingkat respon plasebo dan strategi untuk meningkatkan sensiti!itas

Bespon yang tinggi ke plasebo telah menjadi masalah signifikan di pengobatan depresi

bipolar seperti juga pada pengobatan unipolar, padahal efek tersebut tidak diketahui sebelumnya

!/. Pada pengobatan monoterapi, respon ke plasebo meningkat di pengobatan lamotrigine $/

dan secara tetap meningkat sejak itu hingga &&,$? di studi terbaru '*:F5'L + 7/.

*emasukkan skor keparahan dan peningkatan telah disitasi sebagai alasan untuk meningkatkan

respon plasebo. 5alam urusan meningkatkan skor, skor cut-off B15 digunakan untuk

memasukkan dan meningkatkan depresi yang diakses sebagai perubaan skor pada *)5B1

untuk menentukan efektifitas. 1trategi ini tidak ditemukan untuk mengurangi respon plasebo di

penelitian tersebut ataupun di penelitian sebelumnya %8,%/. 1tudi sebelumnya menunjukkanbah;a skor "8 pada skala ! item di B15 di studi ini adalah "& tetapi rata-rata skor *)5B1

hanya 8, yang menunjukkan bah;a potensi peningkatan skor B15 menunjukkan bah;a

beberapa pasien yang kurang sakit telah direkrut dalam studi ini.

5alam meta analisis menunjukkan bah;a respon plasebo di gangguan depresi mayor,

+ovieno dan Papakostas %/ diamati bah;a penambahan plasebo menghasilkan respon D%8?

yang sangat berbeda dilaporkan dengan obat. 1tudi sebelumnya telah menunjukkan variasi di

perbedaan obat-plasebo pada 6! studi 6/. 1atu jalan untuk menunjukkan sensitifitas

subkelompok dari analisis guna mengeluarkan dari analisis sekunder dengan ketidakmungkinan

respon tinggi. *erlo-Pich et al telah menunjukkan strategi ini untuk pembuktian konsep danmenunjukkan bah;a terjadi penurunan kemungkinan dari kesalahan pengobatan sekitar &8?

hingga 8? &/.

Tujuan penelitian terapi ini seharusnya perlu melakukan test pengobatan baru yang

diperlukan dalam representatif populasi klinis, dimana dalam populasi terdapat hasil bah;a

respon plasebo adalah tidak lebih tinggi maupun lebih rendah. Bekruitment dari populasi tersebut

telah mengakibatkan peningkatan masalah dalam pengobatan di praktek dokter umum, dan oleh

karena itu penting untuk menggunakan analisis sekunder untuk mengetahui fenomena dari

respon tingginya plasebo. Pada studi ini, terdapat sejumlah penelitian dengan pasien 88?

menunjukkan respon kepada P:-*1. leh karena itu untuk memahami efek dari responplasebo yang tinggi dari hasil penelitian ini, kami melakukan analisis post hoc untuk menguji

sampel tertentu yang telah dirandomisasi, minimal satu pasien dari setiap kondisi dan

mengeluarkan secara berurutan semua pasien dari kelompok yang memiliki angka respon 88?,

D78?, D$8?, dst. Pengeluaran pasien (baik P:-*1 dan )0-*1# dari penelitian yang

memiliki respon plasebo 88? menghasilan signifikansi perbaikan lebih besar untuk pasien yang

diberikan )0-*1 (p=8.8"#.


15/16

daripada P:-*1 ketika semua pasien dikeluarkan dari studi yang mimiliki respon plasebo

D78?, $8?, hingga 8? (Tabel %#. 1ebaliknya ketika data dari penelitian yang memiliki

perbedaan angka respon agomelatin yang dikeluarkan, plasebo tidak lebih tinggi hingga ketika

respon D8? pada agomelatin dikeluarkan baru memiliki nilai. Pada M8? data dari 8 hingga

6! sampel dijaga dengan total hanya % pasien. @arena itu, analisis ini tidak sepenuhnya

bermakna.

eamanan dan Toleransi

Penemuan peneliti menyediakan tambahan data yang dikonfirmasi profil toleransi dan

keamanan dari agomelatine "&-&8 mg terlihat di pasien dengan gangguan major depresi dan

gangguan ansietas generalisata 7,""/. Tidak ada kejadian sampingan yang diprediksi

dilaporkan. Profil efek samping hepatic )0-*1 adalah mirip dengan P:-*1. )ngka

kejadian efek samping selama terapi juga sama. @ejadian mania pada pasien dengan gangguan

bipolar menggunakan terapi antidepresan, bahkan jika mereka diobati dengan mood stabili3er,

secara relative menggunakan observasi klinis biasa %%/, maupun perhatian khusus %&/. Tercatat)0-*1 tidak berhubungan dengan tingginya gejala mania atau hipomania selama periode

studi.

eterbatasan

1tudi ini dilakukan pada 6! pusat di & negara, yangmana dapat berkontribusi kepada

respon placebo yang tinggi diamati dalam penelitian ini. Tingginya respon placebo tidak

konsisten dengan praktek klinis di pasien bipolar episode depresi dan peningkatan pertanyaan ini

terkait tentang kualitas tempat penelitian dan tipe pasien yang berada di studi. 'ksklusi dari

pasien dalam pusat dengan tingginya angka respon placebo belum menghasilkan dukunganefektifitas agomelatine. :agaimanapun, ini merupakan hasil dari analisis post hocdan bahkan ini

tidak dapat diambil sebagai bukti keefektifan agomelatine. Febih jauh lagi, pada analisis post

hocini, kami mengeluarkan data dari pusat penelitian yang telah merandomisasi minimal satu

pasien placebo dan satu pasien agomelatine. 1atu hal yang dapat didebatkan apakah jumlah

minimal ini seharusnya dilakukan dan penggabungan analisis sensitive data dari berbagai studi

yang harus menyediakan ja;aban untuk pertanyaan ini. Nalaupun studi ini menggunakan design

tambahan, per;ujudan dari terapi mood stabili3er tidak dikonfirmasi ke depan. :ah;a diterima

agomelatine bisa lebih efektif untuk pasien dengan bipolar depresi yang mendapatkan mood

stabili3er monoterapi.

Dampak

)turan antidepressant pada terapi a;al bipolar depresi berlanjut ke hal kontroversial.

Pada studi ini, agomelatine tidak lebih tinggi daripada placebo dalam memperbaiki gejala depresi

berdasarkan perubahan pada ukuran efektifitas primer pada bipolar akut depresi. Pada umumnya,

terdapat data lama tentang pengobatan kedua obat tersebut baik rentang pendek maupun panjang

menggunakan antidepresan di pasien dengan gangguan bipolar, sehingga terdapat kebutuhan


16/16

nyata untuk memaksimalkan pemahaman data yang eksis. )nalisispost hocmengeluarkan pasien

dari pusat dengan respon placebo tinggi, menunjukkan efektifitas untuk agomelatine. Peneliti

percaya prosedur ini menjadi informasi berharga, dibandingkan dengan publikasi respon rata-

rata. @egagalan dari kasus ini untuk menunjukkan kebermanfaatan dari analisis lengkap

khususnya tantangan untuk memperbaiki kualitas pasien dalam meminimalkan respon placebo.

@egagalan tersebut, satu hal untuk meningkatkan sensitifitas harus diatur kriteria prioritas untuk

mengeluarkan pusat dari angka tertentu sesuai respon placebo. )nalisis sensitifitas

menggabungkan data dari sejumlah studi bipolar depresi menyediakan ja;aban lebih baik

apakah cut-off perlu ada. 5iberikan bah;a rata-rata angka respon placebo tidak pernah lebih

tinggi daripada 6"? di studi bipolar depresi sebelumnya, cut off !8? lebih kuat atau lebih tinggi

bisa menjadi sesuai jika didukung oleh sensitifitas lengkap. 5iberikan terapi lama, hal ini bisa

juga menjadi penting untuk perkembangan klinis dari terapi untuk bipolar depresi.

chandra agomelatine

Documents