35

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK ETANOL DAUN SIRIHMERAH (Piper crocotumRuiz&Pav.)DENGAN PEMANIS SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM

Proposal Penelitian untuk Skripsi

diajukan oleh :Akhmad Jazuli105010602

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS WAHID HASYIMSEMARANG2014FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK ETANOL DAUN SIRIH MERAH (Piper crocotumRuiz & Pav.)DENGAN PEMANIS SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM

diajukan oleh :Akhmad Jazuli105010602

Telah disetujui OlehPembimbing Utama,

Yulias Ninik W, M.Si., Apt.tanggal...........................

Pembimbing Pendamping,

Sugiyono, M.Sc., Apt.tanggal...........................

I. JUDULFormulasi Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah (Piper Crocotum Ruiz & Pav.) dengan Pemanis Sorbitol-Laktosa-Aspartam

II. INTISARISalah satu tanaman obat yang biasa digunakan oleh masyarakat adalah sirih merah (Piper CrocotumRuiz & Pav.), yang diketahui dapat mengobati penyakit di antaranya diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu, batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara dan kanker rahim (Sudewo, 2010).Penelitian Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%. Untuk memudahkan penggunaan maka dibuat dalam bentuk sediaan tablet hisap. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui sifat fisik dan respon rasa tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam.Metode ekstraksi yang dipilih adalah perkolasi dengan pelarut etanol 70%. Tablet hisap dibuat sebanyak5 formula yang mengandung pemanis aspartam dengan jumlah yang sama dan variasi pemanis laktosa-sorbitolyakni : FI (82%-0%), F II (61,5%-20,5%), F III (41%-41%), F IV (20,5%-61,5%), F V (0%-82%).Tablet hisap dibuat dengan metode granulasi basah. Granul diuji sifat fisiknya meliputi waktu alir, sudut diam dan pengetapan. Tablet hisap diuji sifat fisiknya meliputi keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu melarut dan uji tanggapan rasa. Data yang diperoleh dibandingkan dengan persyaratan dalam Farmakope Indonesia dan pustaka lainnya serta dianalisis secara statistikmenggunakan Anova satu jalan dengan taraf keperccayaan 95%, dilanjutkan uji Tuckey apabila terjadi perbedaan yang bermakna.

III. LATAR BELAKANGBatuk yang berlebihan dan mengganggu merupakan keluhan paling sering yang menyebabkan pasien pergi ke dokter untuk diperiksa. Alasannya antara lain meliputi ketidaknyamanan karena batuk itu sendiri, gangguan terhadap kehidupan normal, dan kekhawatiran akan adanya penyebab batuk, terutama ketakutan akan kanker atau AIDS (Ikawati, 2011).Saat ini masyarakat dunia dan juga Indonesia mulai mengutamakan penggunaan obat secara alami (Back to Nature). Salah satu jenis tanaman obat yang digunakan oleh masyarakat adalah sirih merah. Tanaman sirih merah mulai dikenal orang karena manfaat dan khasiatnya diantaranya sebagai obat batuk (Sudewo, 2010). Senyawa kimia berkhasiat yang terkandung dalam daun sirih merah adalah flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), polifenolat (Syahida, 2011).Daun sirih merah mempunyai aktivitas antibakteri terhadap bakteri Gram positif dan Gram negatif (Juliantina dkk., 2009). Penelitian lain oleh Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%.Agar masyarakat bisa memanfaatkan daun sirih merah dengan praktis dan mudah,diperlukan sebuah inovasi baru guna memberi kemudahan, kenyamanan, sekaligus mengoptimalkan khasiat dan kegunaan daun sirih merah itu sendiri.Daun sirih merah mempunyai rasa yang pahit dan getir, sehingga sediaan yang dibuat harus mampu menutupi rasa yang tidak menyenangkan dari sirih merah. Di antara bentuk sediaan farmasi yang ada, tablet hisap merupakan salah satu pilihan bentuk formulasi yang praktis. Upaya pembuatan tablet hisap ekstraketanol daun sirih merah sebagai salah satu inovasi baru untuk merintis jalan bagi pengembanganobat-obat fitofarmaka. Bentuk tablet hisap diharapkan akan lebih disukai, karenalebih mudah dalam penggunaannya. Bentuk sediaan ini jugadiharapkan akan dapat memberikan takaran dosis zat aktif yang lebih tepat. Tablethisap merupakan bentuk sediaan yang sesuai karena salah satu sifat dari ekstraketanol daun sirih merah yang diharapkan adalah memberikan efek lokal antibakteridan mukolitik pada rongga mulut dan tenggorokan. Sebagai obat batuk juga akan lebih nyaman jika dibuat dalam sediaan tablet hisap daripada bentuk tablet regular, karena kita tak perlu menelan tablet sekaligus, melainkan cukup dengan mengulum dan mengisapnya pelan-pelan sehingga tidak menyebabkan tersedak dan juga lebih praktis (Nugroho, 2008).Arumsari (2013), telah melakukan penelitian tentangpengaruhpenggunaan kombinasi pemanis aspartam-sorbitol terhadap sifat fisik dan tanggapan responden pada tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah. Hasil penelitian tersebut mengungkapkan bahwakombinasi pemanis tersebut masih belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah. Maka perlu dilakukan penelitian sejenis dengan meningkatkan jumlah pemanis aspartam dengan jumlah perbandingan yang sama tiap formulanya dan memvariasikan pemanis sorbitol-laktosayang ditujukan untuk mendapatkan kualitas sifat fisik tablet hisap yang baik dan mempunyai rasa yang dapat diterima oleh masyarakat.

IV. PERUMUSAN MASALAHPerumusan masalah dari penelitian ini adalah :1. Bagaimanakah sifat fisik tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merahdengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam?2. Bagaimanakah tanggapan rasa dari responden terhadap tablet hisapekstrak etanol daun sirih merah dengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam?

V. PENTINGNYA SKRIPSI DIAJUKANPentingnya skripsi ini diajukan yaitu untuk mempermudah masyarakat dalam menggunakan daun sirih merah sebagai obat tradisional alami (mukolitik) dengan membuat suatu formulasi tablet hisap. Selain itu, dapat digunakan sebagai referensi bagi penelitian sejenis yang dilakukan untuk peneliti lain.

VI. TUJUAN PENELITIANTujuan penelitian ini adalah untuk:1. Untuk membuatformulasi tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merahdengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam2. Untuk mengetahui tanggapan rasa dari responden terhadap tablet hisapekstrak etanol daun sirih merah

VII. KEASLIAN PENELITIANStudi pustaka yang telah dilakukan, ditemukan penelitian serupa yaitu Pengaruh penggunaan kombinasi aspartam-sorbitol terhadap sifat fisik dan tanggapan responden pada tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah (Piper crocotumRuiz&Pav.) (Arumsari, 2013.). Hasil penelitian tersebut mengungkapkan bahwakombinasi pemanis tersebut masih belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah.

VIII. TINJAUAN PUSTAKAA. Sirih Merah (Piper crocotum Ruiz & Pav.) Tanaman sirih merahmerupakan salah satu tanaman obat yang daunnya telah lama dikenal mempunyai khasiat obat untuk menyembuhkan berbagai penyakit. Selain itu, sirih merah termasuk salah satu elemen penting yang harus ada dalam setiap upacara adat di Jawa (Sudewo, 2010).Tanaman sirih merah tumbuh merambat seperti halnya sirih hijaudengan bentuk daun menyerupai hati dan bertangkai, yang tumbuhberselang-seling dari batangnya serta penampakan daun yang berwarna merah keperakan danmengkilat. Sirih merah tumbuh merambat di pagaratau pohon. Ciri khas tanaman ini adalah berbatang bulat berwarna hijaukeunguan dan tidak berbunga. Yang membedakan dengan sirih hijau adalahselain daunnya berwarna merah keperakan, bila daunnya disobek maka akan berlendir serta aromanya lebih wangi (Sudewo, 2010). Daun sirih merah dapat dilihat pada gambar 1 di bawah ini.

Gambar 1. Sirih merah

Kedudukan tanaman sirih merahdalam taksonomi tumbuhan adalah sebagai berikut:Kingdom: PlantaeDivisi: MagnoliphytaKelas: MagnoliopsidaOrdo: PiperalesFamili: PiperaceaeGenus: PiperSpesies: Piper crocotum Ruiz & Pav. (Backer, 1968 dan Steenis,1985)

Ekstrak daun sirih merahmemiliki khasiat diantaranya adalah untuk mengobati diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu, batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara, kanker rahim, dan lain-lain (Sudewo,2010). Ekstrak etanol daun sirih merah juga terbukti mempunyai aktivitas mukolitik (Syahida, 2011), dan antibakteri (Juliantina dkk., 2009).Senyawa fitokimia yang terkandung dalam sirih merah yakni flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), polifenolat (Syahida, 2011).B. Ekstraksisuatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkan suatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkan suatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkan suatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkan suatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkanEkstraksi atau penyarian merupakan istilah yang digunakan oleh ilmuwan yaitu pemisahan bagian-bagian zat aktif tanaman atau jaringan-jaringan hewan dari komponen-komponen tidak aktif atau inert menggunakan bahan pelarut selektif dengan prosedur-prosedur standar (Handa, 2008). Cara penyarian dapat dibedakan menjadi cara dingin seperti: maserasi, perkolasi, dan cara panas seperti : refluks, sokhlet, digesti, infus dan dekok (Depkes RI,2000).Perkolasi adalahekstraksi dengan pelarut yang selalu baru sampai sempurna (exhausative extraction) yang umumnya dilakukan pada temperatur ruangan. Proses terdiri dari tahapan pengembangan bahan, tahap maserasi antara, tahap perkolasi sebenarnya (penetesan/penampungan ekstrak), terus menerus sampai diperoleh ekstrak (perkolat) yang jumlahnya 1-5 kali bahan (Depkes RI, 2000). Alat yang digunakan untuk melakukan perkolasi disebut perkolator. Suatu perkolator menyerupaikapal sempit berbentuk kerucut yang dapat dibuka pada ujungnya, dapat dilihat pada Gambar 2 di bawah ini.

Gambar 2. PerkolatorEkstrak adalah sediaan kental yang diperoleh dengan mengekstraksi senyawa aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian semua atau hampir semua pelarut diuapkan dan massa atau serbuk yang tersisa diperlakukan sedemikian hingga memenuhi baku yang telah ditetapkan. Sebagian besar ekstrak dibuat dengan mengekstraksi bahan baku obat secara perkolasi. Seluruh perkolat biasanya dipekatkan secara destilasi dengan pengurangan tekanan, agar bahan sesedikit mungkin terkena panas(Depkes RI, 2000).suatu sediaan pekat yang diperoleh dengan cara mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani dengan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian sebagian atau semua pelarut diuapkan dan serbuk yang tersisa dibuat sedemikianrupa hingga sesuai dengan baku yang telah ditetapkan

C. Cairan PelarutCairan pelarut dalam proses pembuatan ekstrak adalahpelarut yang baik (optimal) untuk senyawa kandungan yang berkhasiat atau yang aktif, dengan demikian senyawa tersebut dapat terpisahkan dari bahan dan dari senyawa kandungan lainnya serta ekstrak hanya mengandung sebagian besar senyawa kandungan yang diinginkan.Faktor utama untuk pertimbangan pada pemilihan cairan penyari adalah selektivitas, kemudahan bekerja dan proses dengan cairan tersebut, ekonomis, ramah lingkungan dan keamanan (Depkes RI, 2000).Cairan pelarut yang digunakan untuk proses ekstraksi harus memenuhi syarat kefarmasian atau dalam perdagangan dikenal dengan kelompok spesifikasi pharmaceutical grade. Sampai saat ini berlaku aturan bahwa pelarut yang diperbolehkan adalah air dan alkohol (etanol) serta campurannya. Jenis pelarut lain seperti metanol, heksana, toluen, kloroform, serta aseton, pada umumnya hanya digunakan sebagai pelarut untuk tahap separasi dan tahap pemurnian (fraksinasi). Khusus metanol, dihindari penggunaannya karena sifatnya yang toksik akut dan kronik, namun demikian jika dalam uji ada sisa pelarut dalam ekstrak menunjukkan negatif, maka metanol sebenarnya pelarut yang lebih baik dari etanol (Depkes RI, 2000).

D. Tablet HisapTablet merupakan bentuk sediaan obat padat takaran tunggal.Tablet hisap adalah tablet yang diberi penambah rasa untuk diisap (dikulum) dan didiamkan (ditahan) di dalam mulut atau faring (Siregar dan Wikarsa, 2010).Proses pembuatan tablet hisap dengan tablet konvensional secara umum sama.Perbedaan utama tablet hisap dengan tablet biasa terletak pada:1. Bahan Pengisi untuk Pembuatan Tablet HisapBahan pengisi ditambahkan jika jumlah zat aktif sedikit atau sulitdikempa. Pengisi juga dapat ditambahkan karena alasan untuk memperbaiki dayakohesi sehingga dapat dikempa langsung atau untuk memacu aliran.Hal yangperlu diperhatikan dalam pemilihan bahan pengisi adalah netral terhadap bahanyang berkhasiat, inert (stabil) secara farmakologi serta tidak boleh berbahaya atautidak tercampur dengan bahan berkhasiat. Syarat lain yang harus dipenuhi adalahmudah larut sehingga dapat membentuk larutan yang jernih. Bahan pengisi tabletyang umum adalah laktosa, pati, kalsium fosfat dibasedan selulosa mikrokristal.Tablet hisapsering mengandung sukrosa, manitol, atau sorbitol sebagai bahanpengisi.Jika kandungan zat aktif kecil, sifat tablet secara keseluruhan ditentukanoleh bahan pengisi yang besar jumlahnya (DepkesRI, 1995).2. Bahan Pengikat untuk Pembuatan Tablet HisapBahan pengikat memberikan daya adhesi pada massa serbuk sewaktugranulasi dan pada tablet kempa, serta menambah daya kohesi yang telah ada padabahan pengisi. Bahan pengikatdapat ditambahkan dalam bentuk kering, tetapilebih efektif jika ditambahkan dalam larutan. Bahan pengikat yang umumdigunakan meliputi gom akasia, gelatin, sukrosa, povidon, metilselulosa,karboksimetilselulosa dan pasta pati terhidrolisis (Depkes RI,1995). Bahan pengikat berfungsi sebagai perekat yang mengikat komponen dalambentuk serbuk menjadi granul sampai tablet pada proses pengempaan. Bahanpengikat juga berfungsi sebagai pengikat komponen-komponen tablet sehinggaproduk tidak pecah ketika dikempa.Pengikat yang paling efektif untuk tablet hisap dengan metode granulasi basah antara lain : akasia (gom arab), gelatin, tragakan dan metil selulosa (Siregar dan Wikarsa, 2010).3. Bahan Pelicin untuk Pembuatan Tablet HisapBahan pelincir digunakan antara lain untuk mempercepat aliran granuldalam corong ke dalam ruang cetakan, mencegah melekatnya granul pada stampeldan cetakan, selama pengeluaran tablet mengurangi gesekan antara tablet dandinding cetakan. Senyawa asam stearat dengan logam, asam stearat, minyaknabati terhidrogenasi dan talk digunakan sebagai lubrikan. Pada umumnyalubrikan bersifat hidrofobik, sehingga cenderung menurunkan kecepatandisintegrasi dan disolusi tablet. Oleh karena itu kadar lubrikan yang berlebih harusdihindari.Contoh bahan pelincir antara lain talk 5%, magnesium stearat,asamstearat dan tepung jagung(Lachman dkk.,1994).4. Bahan Pemanis untuk Pembuatan Tablet HisapPemberi rasa pada sediaan farmasi digunakan untuk bentuk-bentuk sediaancair. Seluruh pengecap rasa dimulut berlokasi pada lidah dan mengadakan respondengan cepat terhadap sediaan yang diminum. Penambahan zat pemberi rasakedalam sediaan obat dimaksudkanuntuk menyembunyikan rasa obat yang tidakdisukai. Pemanis yang diizinkan di Indonesia antara lain alitam, asesulfam-K,aspartam, isomalt, laktitol, maltitol, manitol, neotam, sakarin, siklamat, silitol,sorbitol, dan sukralosa(Rowe dkk., 2009).

5. Bahan Perisa untuk Pembuatan Tablet HisapBahan pemberi rasa sangat penting dalam pembuatan tablet hisap. Apayang dirasa mulut saat menghisap tablet sangat terkait dengan penerimaankonsumen nantinya dan berarti juga sangat berpengaruh terhadap kualitas produk.Dalam formula tablet hisap, bahan perisa yang digunakan biasanya jugamerupakan bahan pengisi tablet hisap tersebut, sepertimanitol(Peters, 1989).E. Metode Pembuatan Tablet HisapTablethisap dapat dibuat menggunakan dua metode yaitu : 1. Metode PeleburanTablethisap yang diproduksi dengan cara peleburan disebut denganpastiles (Depkes RI, 1995). Pembuatan tablet hisap hampir samadengan tablet biasa. Namun dalam pembuatannya dibutuhkan tekanan tinggi dan bahanpengikat yang lebih banyak. Tablet hisap jenis ini dibentuk dengan jalanpeleburan ataumolded. Bahan-bahan tablet yang akan dibentuk dipanaskandanmencair seperti sirup gula yang padat. Cairan bahan penyusun tablet dibiarkansampai mengeras kemudian dipotong dengan ukuran dan ketebalan yang pas.Tablet hisap diharapkan dapatlarut perlahan dalam mulut sehingga kekerasantablet ini haruslebih besar dari tablet biasa.(Ansel, 1989)

2. Metode Pengempaan atau Granulasi Tablet hisap yang diproduksi dengan cara pengempaan atau kompresi disebut dengan troches (Lachmandkk., 1994).Metodepengempaan atau kompres dibagimenjadi tiga yaitu :a. Metodegranulasi basahMetodegranulasibasahmerupakanmetode yangpaling sering digunakandalammemproduksitabletkempa.Langkah-langkahyangdiperlukandalampembuatantabletdenganmetodeinidapatdibagisebagaiberikut:(1) menimbangdanmencampurbahan-bahan,(2)pembuatangranulasibasah, (3) pengayakanadonanlembabmenjadipeletataugranul,(4)pengeringan,(5)pengayakankering,(6)pencampuranbahanpelincir,(7)pembuatantabletdengankompresi(Ansel, 1989).b. Metodegranulasi keringProses pembuatan tablet menggunakan metodegranulasikering,granulakan dibentukolehpelembabanataupenambahanbahanpengikatkedalamcampuranserbukobattetapidengancaramemadatkanmassayangjumlahnyabesardaricampuranserbukdansetelahitumemecahkannyadanmenjadikanpecahan-pecahankedalamgranulyanglebihkecil.Metodeinikhususnyauntukbahan-bahanyangtidakdapatdiolahdenganmetodegranulasibasah,karenakepekaannyaterhadapuapairataukarenauntukmengeringkannyadiperlukantemperaturyangdinaikkan (Ansel, 1989).c. Metodekempa langsungMetode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalirsebagaimana sifat kohesinya yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering (Ansel, 1989).F. Uji Sifat Fisik GranulPengujian sifat fisik granul antara lain :1. Kecepatan AlirMetodepenentuanuntuk mendeteksi sifat aliran adalah kecepatan alir. Jika suatu zat yang berbentuk serbuk megalir bebas dari sebuah corong ke atas suatu dasar membentuk suatu kerucut, yang sudut kemiringannya diukur. Semakin datar kerucut, artinya sudut kemiringan semakin kecil, maka sifat aliran serbuk semakin baik. Sudut tuang dapat dihitung dengan persamaan:tan = h.....................................................................................(1)rKeterangan:h = tinggi dari kerucut serbukr = jari-jari permukaan dasar kerucutGesekan antarpartikel dari timbunan, yang menentukan bentuk kerucut aliran dan memberikan petunjuk tentang hubungannya dengan kohesi, dapat dikurangi melalui bahan pengatur luncuran atau bahan pengatur aliran seperti Aerosil, Talk(Voigt, 1994).

2. Sudut DiamSudut diam adalah sudut tetap yang terjadi antara timbunan partikel bentuk kerucut dengan bidang horizontal. Bila sudut diam lebih kecil dari 30 biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40 biasanya mengalirnya kurang baik. Cara menghitung sudut diam adalah Tan = h/r, dengan h adalah tinggi kerucut dan r adalah jari-jari bidang dasar kerucut (Voigt, 1994). Besar kecilnya sudut diam dipengaruhi oleh bentuk, ukuran dan kelembaban granul. Granul akan mudah mengalir jika mempunyai sudut diam kurang dari 40 (Banker dan Anderson, 1986).Hubungan antara sudut diam dengan aliran serbuk menurut Aulton 1988 terlihat pada tabel I.TabelI. Hubungan antara Sudut Diam dengan Aliran Serbuk(Aulton, 1988)

Sudut diam (derajat)Tipe aliran

40Sangat buruk

3. KompresibilitasIndeks kompresibilitas adalah ukuran suatu serbuk atau granul untuk dimampatkan. Indeks kompresibilitas mempunyai hubungan dengan interaksi antar partikel. Hal ini mempengaruhi sifat alir suatu serbuk atau granul. Serbuk atau granul yang mengalir bebas, umumnya kurang terjadi interaksi antar partikel, begitu juga sebaliknya (USP, 2007). Hubungan antara Indeks Carr dengan aliran serbuk menurut Aulton 1988 terlihat pada tabel II.TabelII. Hubungan antara Indeks Carr dengan Aliran Serbuk (Aulton, 1988)

Indeks Carr (%)Tipe aliran

5-15Sangat baik

12-16Baik

18-21Cukup baik

23-35Buruk

33-38Sangat buruk

>40Amat sangat buruk

G. Uji Sifat Fisik TabletTablet diuji sifat fisiknya sebelum dipasarkan, uji sifat fisik tablet tersebut meliputi :1. Keseragaman BobotKeseragaman bobot tablet ditentukan berdasarkan pada besar dan kecilnya penyimpangan bobot tablet yang dihasilkan dibandingkan terhadap bobot rata-rata tablet yang masih diperbolehkan untuk syarat yang telah ditentukan oleh Farmakope Indonesia (Depkes RI, 1979).Penyimpangan bobot tablet menurut Farmakope Indonesia dapat dilihat pada tabel III.Tabel III. Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes RI, 1979)

Bobot rata-rataPenyimpangan bobot rata-rata (%)

AB

25 mg atau kurang1530

26 mg sampai dengan 150 mg1020

151 mg sampai dengan 300 mg7,515

Lebih dari 300 mg510

2. KekerasanTabletharuscukupkerasuntuktahanpecahwaktupenangananataupembuatan,pengemasandantransportasi.Tetapitabletjugaharuscukuplunakuntukmelarutsehinggadapathancurdengansempurnasaatdigunakanataudapatdipatahkandiantarajari-jaribilamemangtabletiniperludibagipadasaatpemakaiannya(Ansel, 1989). Kekerasan tablet hisap yang baik adalah 10 kg sampai 20 kg (Parrott, 1971).3. KerapuhanAwalnya dua puluh tablet dibersihkan dari debu dan ditimbang lalu masukkan dua puluh tablet tersebut ke dalam alat dan jalankan alat dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit (100 kali putaran). Kemudian keluarkan tablet, bersihkan dari debu dan timbang kembali. Hitung selisih berat sebelum dan sesudah perlakuan.F = a-b x 100%..........................................................................(2) a

keterangan :a: bobot total tablet sebelum diujib: bobot total tablet setelah diujitablet tersebut dinyatakan memenuhi persyaratan jika kehilangan berat tidak lebih dari 1% (Lachman, Lieberman & Kanig, 1994).4. Waktu MelarutWaktu melarut adalah waktu yang dibutuhkan tablet hisap untuk melarut atau terkikis secara perlahan di dalam rongga mulut, karena sediaan tablet hisap ini diharapkan mampu memberikan efek lokal pada mulut dan kerongkongan, meskipun dapat juga dimaksudkan untuk diabsorbsi secara sistemik setelah ditelan. Waktu melarut yang ideal bagi tablet hisap adalah sekitar 5-10 menit (Banker dan Anderson, 1986).

IX. LANDASAN TEORIDaun sirih merah merupakan salah satu obat tradisional. Kandungan senyawa kimia daun sirih merah seperti flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), dan polifenolat (Syahida, 2011)dapat digunakan untuk mengobati diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu, batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara dan kanker rahim (Sudewo, 2010). Hasil penelitian Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%.Untuk mempermudah pemakaian, ekstrak etanol daun sirih merah diformulasikan dalam bentuk sediaan tablet hisap.Tablet hisap merupakan suatu sediaan padat yang diberi penambah rasa untuk dihisap dan ditahan di dalam mulut. Dalam pembuatan tablet hisap dibutuhkan bahan pemanis. Pemanis yang dapat digunakan diantaranya alitam, asesulfam-K,aspartam, isomalt, laktitol, maltitol, manitol, neotam, sakarin, siklamat, silitol, sorbitol, dan sukralosa(Rowe dkk., 2009).Pemanis yang digunakan dalam penelitian ini adalah kombinasi sorbitol-laktosa-aspartam. Penelitian yang pernah dilakukan oleh Arumsari (2013), menggunakan kombinasi pemanis aspartam-sorbitol tetapi hasilnya belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah.Sorbitol merupakan pemanis alami yang biasa digunakan untuk formulasi tablet secara granulasi basah dan kempa langsung. Sorbitol juga digunakan dalam sediaan tablet kunyah karena rasanya manis, menyenangkan dan mempunyai sensasi dingin dimulut (Owen, 2005). Laktosa merupakan gula susu yang berfungsi sebagai bahan pengisi sekaligus pemanis.Dipilih laktosa karena laktosamerupakan bahan pengisi yang paling banyak dipakai sebab inert dengan hampirsemua bahan obat dan harganya relatif murah. Umumnya formulasi memakai laktosamenunjukkan laju pengelepasan obat yang baik, granulnya cepat kering dan waktuhancurnya tidak terlalu peka terhadap perubahan kekerasan tablet (Banker andAnderson, 1986).Pemanis aspartam merupakan pemanis sintetik yang asupan perharinya diatur, namun intensitas pemanis 180-200 kali sukrosa (Wang, 2005), diharapkan kombinasi ketiganya mampu menutupi rasa tidak menyenangkan dari sirih merah.Dari kombinasi pemanis tersebut diharapkan dapat diperoleh tablet hisap yang sesuai persyaratan dan memiliki rasa yang dapat diterima oleh responden.

X. HIPOTESISEkstrak etanol daun sirih merah dapat diformulasikan menjadi tablet hisap dan memiliki rasa yang dapat diterima oleh responden.

XI. METODOLOGI PENELITIANA. Bahan Bahan yang digunakan dalam penelitian ini yaitu daun sirih merah, penyari etanol 70%. Sedangkan bahan untuk pembuatan tablet antara lain: sorbitol, aspartam, magnesium stearat, talk, perisa mint. Kecuali dinyatakan lain bahan yang digunakan memiliki kualitas farmasetis.B. Alat Peralatan yang digunakan untuk membuat ekstrak etanol daun sirih merah: timbangan elektrik,blender,oven,moisture content balance, perangkat perkolasi, rotary evaporator.Peralatan uji kualitas ekstrak:viskometer rion, alat uji daya lekat.Peralatan untuk membuat tablet hisap: mixer,oven, ayakan mesh 16 dan 18, mesin tablet single punch. Peralatan uji sifat fisik granul dan tablet: alat uji sifat alir dan sudut diam, alat uji pengetapan, timbangan elektrik, stop watch,hardness tester, friability tester.Peralatan pendukung lainnya : Erlenmeyer, pipet tetes, beker glass, gelas ukur, batang pengaduk, corong.

C. Prosedur Penelitian 1. Determinasi TanamanDeterminasi tanaman dilakukan di Laboratorium Ekologi dan BiosistematikJurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang.2. Pengumpulan BahanDaun sirih merah diperoleh dari Daerah Salatiga. Pengumpulan daun sirih merah berdasarkan pada kriteria sebagai berikut: daun dipanen pada pagi hari, daunnya bertangkai membentuk jantung dengan bagian atas meruncing, bertepi rata, dan permukaannya mengilap. Warna daun bagian atas hijau bercorak warna putih keabuabuan, sedangkan bagian bawah daun berwarna merah hati cerah.3. Pembuatan Serbuk SimplisiaDaun sirih merah terlebih dahulu dicuci dengan air mengalir, ditiriskan, kemudian simplisia dikeringkan menggunakan oven dengan suhu 45oC sampai diperoleh susut pengeringan 10%. Susut pengeringan simplisia di uji dengan cara menimbang 2 gram serbuk dimasukkan ke dalam moisture content balance pada suhu pemanasan 105oC selama 15 menit.Kemudian diamati susut pengeringannya. Simplisia yang sudah kering kemudian diblender dan diayak dengan pengayak mesh 30/32.4. Pembuatan Ekstrak Secara PerkolasiSerbuk terlebih dahulu dibasahi dengan etanol 70% dan didiamkan selama 4 jam di dalam wadah yang tertutup baik, kemudian massadimasukkan ke dalam perkolator dan bagian atas perkolator ditutup. Pelarut ditambahkan untuk membentuk suatu lapisan dangkal di atas massa dan campuran itu dibiarkan dalam waktu 24 jam. Saluran dari perkolator lalu dibuka dan cairan akan menetes pelan-pelan.Solventambahan ditambahkan sesuai yang diperlukan, sampai ukuran perkolat tiga perempat dari volume yang diperlukan untuk menyelesaikan produk akhir.Pemekatan ekstrak cair yang diperoleh diuapkan dengan menggunakan rotary evaporator.Setelah itu ekstrak ditimbang menggunakan timbangan elektrik dan dihitung rendemen ekstraknya:Rendemen (%) = bobot ekstrak kental x 100%bobot bahan (simplisia)

5. Uji Sifat Fisik Ekstraka. Uji organoleptikPemeriksaan organoleptik bertujuan untuk mendeskripsikanbentuk, warna, bau dan rasa ekstrak (Depkes RI, 2000).b. Uji viskositasPengujian viskositas ekstrak dilakukan menggunakan alat viskometer rion. Ekstrak yang berada di dalam wadah diletakkan dibawah alat viskometer, kemudian dipasang spindle dan rotor dijalankan. Hasil viskositas dicatat setelah jarum viskometer menunjukan angka yang stabil setelah lima kali putaran.6. Rancangan FormulaSecaraempiris penggunaan daun sirih merah oleh masyarakat sebagai obat batuk adalah 10 lembar. Hasil rata-rata dari5 kali penimbangan 10 lembar daun sirih merah segar adalah 24,5 gram. Daun sirih merah 10 lembar (24,5 gram), dibuat sirup dengan gula putih 100 gram dan direbus menggunakan air 4 gelas (800 ml), disisakan 1 gelas (200 ml). Frekuensi penggunaan adalah 3 kali sehari satu sendok makan (15 ml)(Sudewo, 2010).Dosis sehari sirup daun sirih merah :3 x 15 ml = 45 ml.Durasi penggunaan sirup daun sirih merah 200 ml adalah :200 ml : 45 ml = 4 hariMaka ekstrak kental yang digunakan untuk frekuensi pemakaian 3 kali sehari selama 4 hari adalah :24,5 gram daun sirih merah basah kira-kira menghasilkan 4,03 gram serbuk daun sirih merah. Kemudian dari 4,03gram serbuk kira-kira menghasilkan 1,205 gram (1205 mg) ekstrak kental. Oleh karena itu ekstrak kental yang digunakan setiap kali pemakaian adalah: 1205mg = 100,4 mg 12Jika dibuat tiga tablet = 100,4 = 33,47 mg ~ 30 mg 3Formulasi tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dapat dilihat pada tabel IV.Tabel IV. Formula Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merahmenggunakan Pemanis Sorbitol-laktosa-aspartam

Bahan (mg)F IF IIF IIIF IVF V

Ekstrak kental3030303030

Laktosa820615410205-

Sorbitol-205410615820

Amilum Mucilagoq.sq.sq.sq.sq.s

Menthol2020202020

Mg Stearat3030303030

Aquadestq.sq.sq.sq.sq.s

Aspartam100100100100100

Total10001000100010001000

Keterangan:F I: Tanpa sorbitolF II: Kadar laktosa- sorbitol 82% (61,5 % : 20,5 %)F III: Kadar laktosa- sorbitol 82% (41 % : 41 %)F IV: Kadar laktosa- sorbitol 82% (20,5 % : 61,5 %)F V: Tanpa laktosa

7. PembuatanGranul dengan Metode Granulasi BasahEkstrak etanol daun sirih merah, laktosa, sorbitol, mucilago amilum dihomogenkan sampai terbentuk massa granul yang baik. Massa granul dilewatkan pada ayakan mesh 16, dikeringkan pada suhu 40oC sampai kering. Granul yang sudah kering selanjutnya diayak dengan ayakan no 18 (Anief, 2003). 8. Uji Sifat Fisik Granula. Kecepatan alirSejumlah granul (m)ditempatkan dicorongalirdandibiarkan mengalirbebas melaluilubangcorong. Waktu yang dibutuhkangranul untukmengalirkeluar dicatat (t).Kecepatan alirandihitung denganrumus: Kecepatanaliran= m (g) ......................(3)t (s) (Voigt, 1984).b. Sudut diamPengujian sudut diam menggunakan metode corong tegak dan kerucut yang berdiri bebas. Corong dijaga agar ujungnya berada pada suatu ketinggian (H) yang dikehendaki, di atas kertas grafik yang terletak pada bidang horizontal. Selanjutnya granul dituang perlahan-lahan sampai ke ujung corong, sehingga akan membentuk sebuah kerucut. Kemudian ukur jari-jari (R) kerucut yang terbentuk. Sudut diam () dapat dihitung melalui rumus :Tan =H......................(4)R(Banker dan Anderson, 1986)c. KompresibilitasSejumlah granul (M) dituang hati-hati ke dalam suatu gelas ukur, volume granul dicatat sebagai Vo, kemudian diketuk. Volume setelah ketukan dicatat sebagai Vf. Indeks kompresibilitas (I) dapat dihitung menggunakan rumus :I% = Vo Vf x 100..................................................................................(5)Vo(Aulton, 1988)9. Pembuatan Tablet Hisap Ekstrak Sirih MerahGranul kering yang telah diuji sifat fisiknya, kemudian ditambahkan aspartam dan talk-magnesium stearat ke dalam granul secara eksternal. Selanjutnya granul dibuat tablet menggunakan mesin tablet single punch dengan bobot tablet yaitu 750 mg, dilanjutkan dengan pengujian sifat fisik tablet meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut.10. Uji Sifat Fisik Tablet Hisapa. Keseragaman bobot Dua puluh tablet diambil secara acak kemudian satu persatu ditimbang menggunakan timbangan elektrik. Berat rata-rata dan simpangan bakunya dihitung.Hasil yang diperoleh dibandingkan dengan persyaratan yang ada dalam Farmakope Indonesia (Depkes RI,1979). Tidak boleh lebih dari 2tablet yang bobot rata-ratanya lebih besar dari 5%, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih dari 10%.

b. KekerasanPemeriksaan kekerasan tablet menggunakan alat digital hardness tester. Sebuah tablet diletakkan pada alat dengan posisi horisontal, alat dikalibrasi hingga posisi 0,00. Putar alatnya hingga tablet patah. Baca skala yang tertera pada alat. Percobaan dilakukan 5 kali dan dihitung harga puratanya (Voigt, 1984).Kekerasan tersebut dinyatakan dalam kilogram. Tablet hisap mempunyai kekerasan antara 10 kg sampai 20 kg (Parrott, 1971).c. Kerapuhan tabletSejumlah tablet yang telah dibebasdebukan ditimbang dan dimasukkan kedalamfriabilator. Mesin dijalankan dengan kecepatan25 putaran/menit. Tabletdikeluarkan dan dibebasdebukan, lalu ditimbang. Percobaan dilakukan dengan menggunakan 20 tablet bebas debu. Persentase kehilangan bobot menunjukkan kerapuhannya (Voigt, 1984).d. Waktu melarutTablet hisap biasanya melarut 5-10 menit di dalam mulut (Banker dan Anderson, 1986). Pengujian dilakukan dengan menghitung waktu melarut tablet dimulai dari ketika responden mulai menghisap atau mengulum tablet tanpa mengunyahnya dan membiarkan tablet melarut dengan sendirinya hingga habis di dalam mulut. Waktu yang diperlukan untuk melarut sampai habis dicatat (Nugroho, 2008).

11. Uji tanggapan rasaUji tanggapan rasa dilakukan dengan teknik sampling acak (random sampling) dengan populasi heterogen sejumlah 20 responden dengan cara sebagai berikut : responden ditemui dan diminta untuk memberikan tanggapan tentang rasa tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dengan mengisi angket yang disediakan. Setiap responden mendapatkan kesempatan yang sama untuk merasakan sampel dari formula tablet hisap ekstrak daun sirih merah. Tanggapan rasa dikelompokkan dari tingkat sangat manis,manis, kurang manis, pahit. Kemudian data disajikan dalam bentuk tabel menurut persentase responden dengan tanggapan yang diberikan (Nugroho,2008).Blanko angket tanggapan rasa dapat dilihat pada tabel V.Tabel V. Blangko Angket Tanggapan Rasa

Tingkatan rasaNilaiF IF IIF IIIF IVF V

Paling manis4

Manis3

Kurang manis2

Pahit1

Keterangan:F I: Tanpa sorbitolF II: Kadar laktosa- sorbitol 82% (61,5 % : 20,5 %)F III: Kadar laktosa- sorbitol 82% (41 % : 41 %)F IV: Kadar laktosa- sorbitol 82% (20,5 % : 61,5 %)F V: Tanpa laktosa

D. Analisis Data1. Pendekatan TeoritisData uji kecepatan alir, sudut diam, kompresibilitas, keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut yang diperoleh, dibandingkan dengan persyaratan dalam kepustakaan.2. Pendekatan statistikData kecepatan alir, sudut diam, kompresibilitas, keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut yang diperoleh, dianalisa secara statistik menggunakan ANAVA satu jalan yang dilanjutkan uji Tuckey dengan taraf kepercayaan 95 %. Data respon rasa dianalisis secara deskriptif.

E. Daun sirih merahSkema Jalannya Penelitian

Determinasi TanamanSortasi BasahPengeringan

Simplisia kering

Sortasi keringDiserbuk

Pemeriksaan mutu serbuk:Pemeriksaan kadar air serbuk

Di perkolasi dengan etanol 70%Di evaporasiSerbuk Simplisia

Uji Sifat fisik ekstrak :pemeriksaan organoleptisuji daya lekatuji kekentalan

Ekstrak Kental

Formula V :Tanpa LaktosaFormula IV :Laktosa 20,5%Sorbitol 61,5%Formula III :Laktosa 41 %Sorbitol 41%Formula II :Laktosa 61,5%Sorbitol 20,5%Formula I :Tanpa Sorbitol

Diayak mesh 16

Granul basah

Di oven suhu 40O C

Pemeriksaan sifat fisik granul :- kecepatan alir- sudut diam- pengetapanGranul Kering

+ Aspartam, Menthol dan Mg Stearat

Pemeriksaan sifat fisik tablet hisap :keseragaman bobotkekerasankerapuhanwaktu rapuhuji tanggapan rasaTablet hisap

Analisa data

Gambar 3. Skema jalannya penelitianXII. FASILITAS YANG DIPERLUKAN1. Laboratorium Ekologi dan Biosistematik Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang.2. Laboratorium Biologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang.3. Laboratorium Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Islam Indonesia Yogyakarta.

XIII. JADWAL PENELITIANTahapWaktu Pelaksanaan

Pembuatan ProposalFebruari - Mei 2014

Persiapan PenelitianAgustus September 2013

Pelaksaan PenelitianSeptember Januari 2013

Pengolahan DataMei 2014

Penyususunan LaporanMei-Juni 2014

DAFTAR PUSTAKAAgoes, A., 2010, Tanaman Obat Indonesia, Salemba Medika, Jakarta, 85-88.

Anief, 2003, Ilmu Meracik Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

Ansel, H.C, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Farida Ibrahim, Asmanizar, Iis Aisyah, Edisi IV, 255-271, 607-608, UI Press,Jakarta.

Arumsari, R. Y., 2013, PengaruhPenggunaan Kombinasi Pemanis Aspartam-Sorbitol terhadap Sifat Fisik dan Tanggapan Responden pada Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah (Piper crocotum Ruiz & Pav.), Skripsi, Universitas Wahid Hasyim, Semarang.

Aulton, M.E.,1988, Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, Educational Low-Priced Books Scheme, British, 247-248.

Backerand Van Den Brink, 1968, Flora of Java, Vol.I-III, Wolters-Noordhoff NV-Groningen, The Netherlands.

Banker, G.S., dan Anderson, N.R., 1986, Tablet, dalam Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L., Teori dan Praktek Farmasi Industri, diterjemahkan oleh Siti Suyatmi, Edisi III, Jilid II, UI Press, Jakarta, 684 - 713.

Depkes RI, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 7, 65, 279.

Depkes RI, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 4, 423, 515, 529, 771.

Depkes RI, 2000, Parameter Standar Umum Ekstrak Tumbuhan Obat, Cetakan Pertama, Departemen Kesehatan Indonesia, Jakarta, 9-12.

Handa, S.S., 2008, An Overview of Extraction Techniques for Medicinal and Aromatic Plants, in Handa, S.S., Khanuja, S.P.S., Longo, G., and Rakesh, D.D., Extraction Technologies for Medicinal and Aromatic Plants, United Nations Industrial Development Organization and the International Centre for Science and High Technology, Italy, 22-23.

Ikawati, Z., 2011, Penyakit Sistem Pernafasan dan Tatalaksana Terapinya, Bursa Ilmu, Yogyakarta.

Juliantina, F., Citra, D.A., Nirwani, B., Nurmasitoh, T., dan Bowo, E.T., 2009, Manfaat Sirih Merah (Piper crocotum) sebagai Agen Anti Bakterial terhadap Bakteri Gram Positif dan Negatif, Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Indonesia, http://journal uii.ac.id/ index php/ JKKI/ article/543/467, diakses Mei 2014.

Lachman, L., Lieberman, H.A., dan Kanig, J.L., 1994, Teori dan Praktek Farmasi Industri, Diterjemahkan oleh Siti Suyatmi, Iis Arsyah, Ed. III, UI Press, Jakarta.

Nugroho, A.F., 2008, Formulasi Tablet Hisap Ekstrak Kemangi (Ocimun sanctumL.) secara Granulasi Basah dengan Menggunakan Pulvis Gummi Arabici (PGA) sebagai Bahan Pengikat, Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta.

Owen, S.C.,2005, Sorbitol, in Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Owen, S.C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press, London, 718.

Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, 3rdEd, Burgers Publishing Company, Minneapols, 83.

Peters, D., 1989, Medical Lozenges in Lachman,L., Lieberman,H.A., Kanig J.L (Eds). Pharmaceutical Dosage Form : Tablets, Vol 1, 419, 543 565, Marcal Dekker Inc, New York.

Rowe, C.R., Sheskey, J.P., and Quinn, E.M., 2009, Handbook of Pharmaceutical excipient, 6th edition, The Pharmaceutical Press, London.

Siregar, C.J.P., dan Wikarsa, S., 2010, Teknologi Farmasi Sediaan Tablet, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 196, 505-518.

Sudewo, B., 2010, Basmi Penyakit dengan Sirih Merah, Revisi, Agro Media, Jakarta, 38-39, 47-62, 80-81.

Syahida, I.A., 2011, Aktivitas Mukolitik Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah (Piper crocotumRuiz and Pav.) pada Mukosa Usus Sapi dan Kandungan Kimianya, Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Wahid Hasyim, Semarang.

United States Pharmacopeial Convention, 2007, The United States Pharmacopeia 30, United States Pharmacopeial Convention Inc, Twinbrook Parkway Rockville MD, hal 616.

Van Steenis, CGGJ, 1985, Flora untuk sekolah di Indonesia, terjemahan Moesa Suryowinoto, dkk., PT. Pradnya Pramita, Jakarta Pusat.

Voigt, R., 1994, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, diterjemahkan oleh Soendani Noerono Soewandhi, GajahMada University Press, Yogyakarta,159, 202-204, 221-223.

Wang, H.,2005, Aspartame, in Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Owen, S.C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press, London, 53-54.