BENZODIAZEPINEBenzodiazepine merupakan suatu jenis obat yang memiliki lima efek farmakologis utama yakni: anxiolitik, sedasi, antikonvulsan, merelaksasi otot rangka melalui mediasi sumsum tulang belakang (spinal cord), dan dapat menyebabkan amnesia anterogade (menerima atau mengkode informasi baru). Potensi amenstik benzodiazepione lebih besar bila dibandingkan dengan efek sedatifnya sehingga pasien lebih sering mengalami durasi efek amnestik yang lebih lama jika dibandingkan dengan efek sedasi. Informasi yang telah tersimpan (amnesia retrogade) tidak terpengaruh oleh benzodiazepine. Benzodiazepine tidak dapat memberikan cukup efek relaksasi otot rangka dalam suatu prosedur pembedahan, selain itu obat ini juga tidak mempengaruhi dosis obat-obatan pemblokade neuromuskuler. Karena semua khasiat tersebut, terutama dalam mengatasi kecemasan dan insomnia, maka benzodiazepine telah digunakan secara meluasdi seluruh dunia. Sebagai contoh, diperkirakan sekitar 4% populasi telah menggunakan obat tidur selama satu tahun, dan 0,4% dari populasi menggunakan obat-obatan hipnotik selama lebih dari satu tahun. Meskipun benzodiazepine efektif dalam mengatasi insomnia akut, penggunaannya dalam mengatasi insomnia kronik justru tidak terlalu efektif. Jika dibandingkan dengan barbiturat, benzodiazepine memiliki kecenderungan menghasilkan toleransi, lebih sulit disalahgunakan, memiliki batasan keamanan yang lebih besar, dan tidak terlalu banyak menghasilkan interaksi obat-obatan yang efeknya serius. Tidak seperti barbiturat, benzodiazepine tidak menginduksi produksi enzim hati mikrosomal. Benzodiazepine memiliki efek adiksi yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan opioid, kokain, amfetamin, atau barbiturat.Benzodiazepine telah menggantikan barbiturat sebagai medikasi preoperatif dan penginduksi sedasi selama proses pemantauan perawatan anestesia. Dalam hal ini, midazolam telah menggantikan diazepam sebagai golongan benzodiazepine yang paling sering diberikan dalam periode perioperatif sebagai medikasi preoperatif dan sedasi interavena (IV). Selain itu, karena waktu paruh diazepam dan lorazepam terlalu panjang, sehingga hanya midazolam yang dapat diberikan pada prosedur operasi yang membutuhkan waktu lama dan harus segera dipulihkan dari keadaan anestesia. Namun karena waktu paruhnya yang sangat panjang, maka lorazepam merupakan pilihan yang cukup menarik dalam memfasilitasi sedasi pasien yang dirawat di unit perawatan kritis. Tidak seperti obat-obatan intravena lain yang diberikan guna menghasilkan efek sistem saraf pusat (SSP), benzodiazepine, sebagai suatu kelas/golongan obat, memiliki efek farmakologis antagonis yang spesifik terhadap flumazenil.HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIVITASSecara struktur, obat-obatan golongan benzodiazepine memiliki bentuk dan metabolit yang serupa. Istilahbenzodiazepineberasal dari struktur kima yang tersusun atas sebuah cincin benzene yang bersatu degan tujuh buah cincin diazepine. Karena semua benzodiazepine mengandung sebuah subtituen 5-aryl dan sebuah cincin 1,4-diazepine, maka istilah yang tepat untuk menjelaskan strukturnya adalah 5-aryl-1,4-benzodiazepine.MEKANISME AKSIBenzodiazepine dapat menimbulkan efek farmakologis dengan cara memfasilitasi aksi gamma-aminobutyric acid (GABA), suatu neurotransmiter inhibitor utama di SSP. Benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor GABAAnamun memperkuat afinitas reseptor untuk GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh benzodiazepine, maka terjadi peningkatan jumlah gerbang saluran klorida yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan mengubah neuron postsynaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap eksitasi. Resistensi terhadap eksitasi dianggap sebagai mekanisme yang berperan pada benzodiazepine dalam menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia anterograde, potensiasi alkohol, antikonvulsan dan relaksan otot rangka.Kemungkinan besar efek sedatif benzodiazepine merefleksikan aktivasi reseptor GABAAsubunit -1, sedangkan aktivitas anxiolitik terjadi karena aktivasi reseptor -2. Reseptor GABAAyang mengandung -1 merupakan subtipe reseptor yang paling banyak ditemukan pada otak (terutama di korteks serebral, korteks serebelar, thalamus), jumlahnya mencapai sekitar 60% dari semua jenis reseptor GABAAyang ada di otak. Jumlah reseptor GABAAsubunit -2 tidak sebanyak subunit -1, dan reseptor ini lebih sering ditemukan pada hippocampus dan amygdala. Distribusi anatomis dari reseptor ini konsisten efek minimal obat tersebut di luar SSP (efek sirkulasinya sangat minimal). Di masa depan, kita mungkin bisa mendesain suatu jenis benzodiazepine yang selektif bekerja pada reseptor subunit -2 sehingga obat tersebut hanya dapat menghasilkan efek anxiolitik tanpa menimbulkan sedasi. Signifikansi fisiologis dari substansi endogen yang bekerja pada reseptor GABAAhingga saat ini masih belum diketahui secara pasti.Reseptor GABAAmerupakan suatu makromolekul besar yang secara fisik terdiri atas banyak lokasi pengikatan molekul (terutama pada subunit , , gamma) seperti GABA, benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol. Benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol dapat saling berinteraksi dan memberikan efek sinergistik yang dapat meningkatkan kemampuan inhibisi pada SSP yang dimediasi oleh reseptor GABAA. sifat ini dapat menjelaskan sinergi farmakologis dari masing-masing substansi tadi, serta resiko terjadinya overdosis jika masing-masing obat-obatan tadi digunakan secara kombinasi, dan hal ini dapat menyebabkan depresi SSP yang mengancam jiwa. Sinergi tersebut merupakan dasar farmakologi terjadinya toleransi silang/cross-tolerance antara berbagai golongan obat yang berbeda dan hal ini konsisten dengan dengan penggunaan klinis benzodazepine sebagai obat pilihan pertama untuk mengatasi detoksikasi alkohol. Sebaliknya, benzodiazepine memilikibuilt in ceiling effect(efek batas dosis tertinggi) yang dapat mencegah inhibisi GABA secara berlebihan ketika telah mencapai efek maksimum. Rendahnya toksisitas dari benzodiazepine dan keamanan klinisna disebabkan oleh adanya batasan efek terhadap neurotransmisi GABAergic/GABAergik.Perbedaan onset dan durasi aksi di antara semua jenis benzodiazepine merefleksikan perbedaan potensi (afinitas ikatan), kelarutan lemak, dan farmakokinetika (uptake, distribusi, metabolisme, dan eliminasi). Semua benzodiazepine sangat larut dalam lemak dan sangat kuat terikat pada protein plasma, terutama pada albumin. Hipoalbuminemia yang disebabkan oleh sirosis hepatis atau gagal ginjal kronik dapat meningkatkan jumlah fraksi benzodiazepine yang tidak berikatan (unbound fraction), sehingga dapat memperkuat efek klinis obat ini. Apabila dilakukan pemberian secara oral, maka benzodiazepine dapat diserap dengan baik oleh traktus gastrointestinal. Sedangkan pemberian secara injeksi intravena dapat membuat obat ini mudah memasuki SSP dan organ-organ lain yang perfusinya baik.

Sistem Transporter NucleosideBenzodiazepine dapat menurunkan proses degradasi adenosine dengan cara menghambat transporter nucleoside. Transporter nucleoside merupakan molekul yang berperan dalam mekanisme penghancuran adenosine melalui reuptake ke dalam sel. adenosine merupakan regulator yang penting dalam fungsi jantung (menurunkan kebutuhan oksigen jantung dengan cara menurunkan denyut jantung dan meningkatka hantaran oksigen dengan cara vasodilatasi koroner) dan efek fisiologisnya bersifat kardiproteksi selama proses iskemia miokardial.Elektroensefalogram/ElectroencephalogramEfek benzodiazepine pada elektroensefalogram (EEG) menyerupai efek barbiturate, yakni menurunkan aktivitas serta meningkatkan aktivitas yang voltasenya rendah dan cepat. Pada benzodiazepine, pergeseran dari aktivitas ke lebih sering terjadi pada area frontal dan rolandic, sedangkan penyebaran di daerah posterior tidak terjadi, dan hal ini berbeda dengan barbiturate. Namun, secara umum efek benzodiazepine menyerupai barbiturate, karena tidak ada gambaran toleransi ketika dipantau dengan EEG. Berbeda dengan barbiturate dan propofol, midazolam tidak dapat menghasilkan isoelektrik EEG.EFEK SAMPINGKelelahan dan pusing merupakan efek samping yang sering ditemukan pada pasien yang mendapat benzodiazepine dalam waktu lama. Sedasi yang dapat mengganggu aktivitas biasanya dapat menghilang dalam waktu dua minggu. Pasien harus diinstruksikan agar menggunakan benzodiazepine sebelum makan dan tidak boleh digunakan bersama antasida karena makanan dan antasida dapat menurunkan absorpsi benzodiazepine dari traktus gastrointenstinal. Pemberian benzodiazepine secara kronik tidak mempengaruhi tekanan darah sistemik, denyut jantung, atau ritme jantung. Meskipun efek ventilasi bisa tidak ditemukan, namun sebaiknya penggunaan obat ini tidak dilakukan pada pasien yang mengalami penyakit paru-paru kronik dengan manifestasi gejala berupa hipoventilasi dan/atau penurunan oksigenasi arterial. Penurunan koordinasi motorik dan gangguan fungsi kognitif dapat terjadi, terutama ketika benzodiazepine digunakan bersama penggunaan obat depresan SSP lainnya. Pemberian benzodiazepine secara akut dapat menyebabkan amnesia anterograde, terutama bila digunakan bersama alkohol. Sebagai contoh, telah ada laporan yang menunjukkan terjadinya amnesia berat pada para pelancong yang mengonsumsi triazolam bersama alkohol agar bisa tidur ketika sedang melakukan perjalanan di atas pesawat yang melewati beberapa zona waktu yang berbeda.Interaksi ObatBenzodiazepine dapat memperkuat efek sinergistik sedatif ketika digunakan bersama depresan SSP lainnya seperti alkohol, anestetik inhalan atau injeksi, opioid, dan agonis -2. Dosis anestetik inhalan dan injeksi dapat diturunkan apabila kita menggunakan benzodiazepine. Meskipun benzodiazepine, terutama midazolam, dapat mem-potensiasi efek depresan ventilasi opioid, aksi analgesik opioid justru dapat diturunkan oleh benzodiazepine. Sehingga efek antagonisme benzodiazepine terhadap fulamzenil dapat meningkatkan efek analgesik opioid.Aksis Hipothalamus-Hipofisis-AdrenalBenzodiazepine dapat menginduksi supresi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang ditandai oleh penurunan kortisol dalam darah pasien yang mengonsumsinya. Pada hewan, alprazolam dapat menyebabkan inhibisi hormon adrenokortikotropik dan sekresi kortisol. Efek supresi ini lebih besar jika dibandingkan dengan jenis benzodiazepine lainnya, sehingga alprazolam memiliki khasiat yang unik dalam mengatasi depresi mayor.

KetergantunganMeskipun diberikan dalam dosis terapeutik, benzodiazepine dapat menyebabkan ketergantungan yang ditandai oleh timbulnya gejala fisik atau fisiologis begitu dosis diturunkan atau dihentikan. Gejala ketergantungan dapat terjadi setelah penggunaan benzodiazepine potensi rendah dalam jangka waktu >6 bulan. Gejala-gejala penarikan/putus obat/withdrawal (iritabilitas, insomnia, gemetar) dapat terjadi begitu obat dihentikan. Gejala penarikan dapat timbul sekitar 1-2 hari pada penggunaan benzodiazepine kerja cepat, sedangkan pada benzodiazepine kerja lambat, gejala itu timbul dalam 2 5 hari.UsiaPenuaan dan penyakit hati lebih mempengaruhi glucoronidation jika dibandingkan dengan jaras metabolik oksidatif. Sedangkan lorazepam, oxazepam, dan temazepam hanya dimetabolisme dengan cara glukoronidasi dan tidak memiliki metabolt aktif. Karena alasan ini, benzodiazepine jenis itu (lorazepam dll) lebih sering digunakan pada orang tua jika dibandingkan dengan benzodiazepine jenis lain seperti diazepam, yang apabila dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati, bisa menghasilkan metabolit aktif. Orang tua juga lebih sensitif terhadap benzodiazepine, hal ini merefleksikan bahwa peningkatan respon obat terhadap usia dipengaruhi oleh farmakodinamika dan farmakokinetika. Reaksi oksidasi benzodiazepine dapat dipengaruhi oleh pemberian obat lain selama periode perioperatif.

Penggunaan benzodiazepine dalam waktu yang lama dapat mengakselerasi proses penurunan fungsi kognitif pada orang tua. Gejala penarikan/putus obat benzodiazepine yang dapat timbul pada orang tua antara lain adalah kebingunan. Kebingungan pasca-operasi lebih sering ditemukan pada orang tua yang menggunakan benzodiazepine secara kronik (penggunaan harian selama > 1 tahun) jika dibandingkan dengan pasien yang menggunakan benzodiazepine jangka pendek atau tidak pernah menggunakannya sama sekali.Agregasi PlateletBenzodiazepine dapat menghambat faktor-faktor yang menginduksi agregasi platelet. Hambatan agregasi platelet yang terinduksi oleh midazolam, merefleksikan adanya perubahan konformasi pada membran platelet ketika berinteraksi dengan benzodiazepine.MIDAZOLAMMidazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air. Obat ini memiliki cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas obat dalam cairan akua serta menyebabkn metabolisme yang cepat. Benzodiazepine ini telah menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan sedasi. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi sekitar dua hingga tiga kali lebih besar. Midazolam memiliki afinitas ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih besar dari diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam memiliki efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya . sehingga pasien bisa saja siuman ketika diberikan midazolam, namun tetap amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama beberapa jam.

Sediaan KomersialNilai pK midazolam adalah sekitar 6.15, dengan nilai sebesar itu, midazolam memiliki sediaan dalam bentuk garam yang dapat larut dalam air. Larutan parenteral midazolam yang digunakan secara klinis harus berada dalam larutan buffer dengan pH bersifat asam, sekitar 3,5. Hal ini sangat penting karena midazolam memiliki ciri khas berupa fenomena pembukaan cincin yang sangat bergantung pada kadar pH. Pada pH 4, terutama ketika telah memasuki pH fisiologis tubuh, maka otomatis cincin midazolam dapat tertutup dan menjadi bersifat sangat larut pada lemak.Karena adanya sifat larut dalam air, sehingga kita harus memperhatikan jenis pelarut yang dapat digunakan untuk membuat sediaan midazolam. Sebaiknya kita tidak membuat sediaan yang dapat mengiritasi vena atau mengganggu absorpsi obat. Midazolam sangat cocok bila dicampurkan dengan larutan Ringer dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang bersifat asam, seperti opioid dan antikolinergik.FarmakokinetikaMidazolam dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal dengan sangat cepat serta mudah melewati sawar darah otak. Meskipun mudah memasuki otak, midazolam dianggap memiliki efek equilibration yang lambat (sekitar 0.9 sampai 5.6 menit) jika dibandingkan dengan obat-obatan lain seperti propofol dan thiopental. Dengan pertimbangan ini, maka dosis intravena midazolam yang akan diberikan, harus disesuaikan terlebih dahulu agar dapat mencapai efek klinis puncak, sebelum dilakukan pemberian dosis berikutnya. Hanya sekitar 50% konsentrasi midazolam yang dapat mencapai sirkulasi sistemik ketika diberikan secara oral, hal ini menunjukkan adanya efekfirst-pass hepatic. Seperti kebanyakan benzodiazepine, midazolam memiliki ikatan yang sangat kuat terhadap protein plasma; ikatan ini tidak bergantung pada konsentrasi midazolam dalam plasma. Durasi aksi yang singat dari midazlam meskipun diberikan dalam dosis tunggal dapat terjadi karena obat ini memiliki kelarutan yang sangat tinggi dalam lemak, sehingga sangat mudah diredistribusi dari otak ke jaringan yang inaktif sekaligus dihantarkan lagi ke hati untuk segera dibuang. Karena memiliki waktu paruh yang lebih pendek dari diazepam dan lorazepam, maka midazolam menjadi obat pilihan pertama dalam infus kontinyu (berkelanjutan).Waktu eliminasi midazolam adalah sekitar 1 hingga 4 jam, lebih pendek dari diazepam. Waktu paruh eliminasi ini dapat memanjang hingga dua kali lipat pada orang tua, hal ini terjadi karena adanya penurunan aliran darah hati dan aktivitas enzim. Volume distribusi (Vd) midazolam dan diazepam memiliki nilai yang sama, hal ini mungkin disebabkan oleh tingkat kelarutan dalam lemak dan kekuatan ikatan protein kedua obat tersebut hampir sama besarnya. Orang tua dan pasien obesitas memiliki Vd yang lebih besar karena adanya peningkatan distribusi obat ke jaringan lemak perifer. Proses pembersihan midazolam lebih cepat dari diazepam, hal ini sesuai dengan waktu paruhnya. Karena itu, midazolam memiliki efek SSP yang jauh lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam. Oleh karena itu, tes fungsi mental pasien dapat segera normal hanya dalam jangka waktu sekitar 4 jam setelah pemberian midazolam.Prosedurcardiopulmonary bypassdapat menurunkan konsentrasi plasma midazolam. Perubahan ini berhubungan dengan adanya redistribusi cairan ke dalam jaringan tubuh. Sehingga ketika telah memasuki jaringan tubuh yang mengandung banyak protein, maka midazolam jadi lebih sulit melepaskan diri. Oleh karena itu, waktu paruh midazolam menjadi jauh lebih panjang ketika dilakukan prosedurcardioplumonary bypass.

MetabolismeMidazolam dimetabolisme secara cepat oleh enzim cytochrome P-450 (CYP3A4) hati dan usus halus menjadi metabolit aktif dan inaktif. Metabolit utama dari midazolam adalah 1-hydroxymidazolam. Konsentrasi metabolit ini mencapai sekitar separuh dari semua metabolit yang dihasilkan dari metabolisme midazolam. Metabolit aktif tersebut dikonjugasikan secara cepat menjadi 1-hydroxymidazolam glucoronide dan kemudian dibuang melalui ginjal. Metabolit glucoronide ini memiliki aktivitas farmakologis yang substansial apabila konsentrasinya tinggi, seperti yang ditemukan pada pasien-pasien gagal ginjal yang mendapat terapi midazolam intravena dalam waktu yang lama. Pada pasien-pasien seperti itu, metabolit glucoronide memiliki efek sedatif yang sinergistik dengan senyawa utama midazolam. Metabolit midazolam lainnya yang aktif secara farmakologis seperti 4-hydroxymidazolam, tidak terlalu banyak ditemukan pada pemberian midazolam secara intravena.Metabolisme midazolam dapat mengalami perlambatan bila diberikan bersama obat-obatan yang dapat menghambat enzim cytochrome P-450 (cimetidine, erythromycin, calcium channel blocker, obat-obatan anti-jamur) sehingga kita tidak bisa memperkirakan efek depresi SSP dari midazolam. Enzim cytochrome P-450 3A juga mempengaruhi metabolisme fentanyl. Dengan pertimbangan ini, proses pembersihan midazolam oleh hati dapat dihambat oleh fentanyl yang diberikan selama proses anestesia umum.Secara umum, laju bersihan hati dari midazolam adalah sekitar lima kali lebih besar jika dibandingkan dengan lorazepam dan sepuluh kali lebih besar jika dibandingkan dengan diazepam.

Bersihan GinjalWaktu paruh eliminasi, Vd, dan bersihan midazolam tidak dipengaruhi oleh gagal ginjal. Hal ini konsisten dengan metabolisme midazolam yang terjadi di hati.Efek pada Sistem OrganSistem saraf pusatSeperti benzodiazepine lainnya, midazolam dapat menurunkan kebutuhan oksigen metabolisme serebral (CMRO2) dan aliran darah serebral yang analog terhadap barbiturat dan propofol. Namun berbeda dengan semua obat-obatan tersebut, midazolam tidak dapat menghasilkan isoelektik pada EEG, sehingga memperkuat ceiling effect obat ini yang dapat menurunkan CMRO2apabila dosis midazolam ditingkatkan. Modazolam dapat menyebabkan perubahan dalam aliran darah serebral regional terutama pada area area yang berkaitan dengan fungsi kesadaran, perhatian, dan memori. Respon vasomotor serebral terhadap karbon dioksida bisa tetap dipertahankan selama pasien berada di bawah pengaruh anestesia midazolam. Midazolam juga tidak meningkatkan tekanan intrakranial apabila diberikan dalam dosis 0.15 hingga 0.27 mg/kg IV. Dengan demikian, midazolam bisa menjadi pilihan alternatif sebagai induksi anestesia pada pasien yang mengalami patologi intrakranial. Namun ada bukti yang menunjukkan bahwa pasien yang mengalami trauma kepala berat dengan ICP