dr. carlos sforsini dr. pedro barbieri dr. julián capurro ... · a dosis superiores al umbral de...

202 Volumen 67 · Nº 3 · Julio · Septiembre 2009

ResumenLa toxicidad sistémica por sobredosis de anestésico local es una complicación rara pero potencialmente devastadora de la anestesia regional y central neuraxial. El colapso cardiovascu-lar que sigue a la toxicidad sistémica por sobredosis de anesté-sico local, especialmente la bupivacaína, es extremadamente difícil de tratar usando los fármacos estándares de resucita-ción, con el potencial resultado de paro cardíaco refractario a esta acción.

La terapia con emulsión lipídica puede restaurar rápidamen-te la circulación luego del colapso cardiovascular inducido por anestésicos locales. Modelos experimentales de toxicidad por anestésicos locales han mostrado un retorno acelerado de la función cardíaca espontánea posterior a una infusión lipídica, tanto en animales intactos como en corazones aislados. Varios reportes de caso se refieren a la extensión de estos hallazgos al área clínica, citando rápidas resucitaciones con lípidos de sujetos con paro cardíaco luego de una anestesia regional. El tratamiento precoz con emulsión lipídica de pacientes con sig-nos neurológicos puede prevenir la parada cardíaca o acelerar el retorno del latido cardíaco espontáneo. Cuando se presen-ta un individuo con signos de severa toxicidad por anestési-co local (inconsciencia, convulsiones tónico-clónicas, colapso cardiovascular), se debe suspender la inyección de anestésico local, pedir ayuda, mantener la vía aérea permeable, admi-nistrar oxígeno al 100%, mantener una adecuada ventilación pulmonar, lograr el control de las convulsiones (benzodiaze-pinas, tiopental o propofol en dosis incrementales), comenzar una reanimación, administrar bolo intravenoso de Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg en 1 minuto, continuar RCP, comenzar la infu-sión intravenosa de Intralipid® 20%, 0,25 ml/kg.min, continuar RCP y repetir el bolo dos veces con intervalos de 5 minutos si no se restauró una adecuada circulación. Pasados 5 minutos, aumentar la tasa de infusión a 0,5 ml/kg.min, continuar la in-fusión de emulsión lipídica hasta que se logre una adecuada circulación y continuar la RCP a lo largo del tratamiento con emulsión lipídica. El propofol no es un sustituto adecuado de la emulsión lipídica, la cual puede estar contraindicada en caso de paro cardíaco complicado con hipoxia significativa. En un estudio experimental en ratas, se comprobó que la epinefrina

Emulsión lipídica: ¿nuevo paradigma para el tratamiento de la toxicidad sistémica por anestésicos locales?

Todos los autores son profesores

adjuntos de la cátedra de

Anestesiología de USAL y

anestesiólogos universitarios

recertificados.

Institución: Hospital Británico de

Buenos Aires, Perdriel 74. CABA,

Argentina.

Dr. Carlos SforsiniDr. Pedro Barbieri Dr. Julián Capurro Dr. Rodolfo Sanz

ARTíCULo De ComUNICACIóN

Palabras ClaveRescate lipídico

Toxicidad por anestésicos localesAsistolia

ConvulsionesEmulsión lipídica

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a dosis superiores al umbral de 10 mcg/kg aumentó el lactato, empeoró la acidosis y resultó en peor recuperación a los 15 minutos, comparado con los controles lipídicos.

Lipidic emulsion: a new paradigm for the treatment of systemic toxicity due to local anesthetics?

SummarySystemic toxicity caused by overdose of local anesthetics is a rare complication but it is potentially devastating in regional and central neuraxial anesthesia. The cardiovascular collapse that follows systemic toxicity due to local anesthetics, particu-larly bupivacaine, is extremely hard to treat with standard re-suscitation drugs, with the potential result of treatment-resist-ant cardiac arrest. Treatment with lipidic emulsion can rapidly restore circulation after cardiovascular collapse induced by lo-cal anesthetics. Experimental models of toxicity due to local anesthetics have shown a fast return of spontaneous cardiac function following a lipidic infusion in intact animals as web as in isolated hearts. Several case reports refer to this findings ex-tended to the clinical area, citing fast resuscitation with lipids in patients with cardiac arrest following regional anesthesia. Early treatment with lipidic emulsion of patients with neuro-logical symptoms can prevent cardiac arrest or quicken the return of spontaneous heartbeat. When faced with a patient with signs of severe toxicity due to local anesthetics (uncon-sciousness, tonic-clonic convulsions, cardiovascular collapse, the following steps must be taken: suspend local anesthetic injection, request help, keep respiratory ducts permeable, sup-ply oxygen at 100%, maintain adequate pulmonary ventilation, control convulsions (benzodiazepine, tiopenthal or propofol in incremental doses), begin cardiopulmonary reanimation, intra-venous bolus of Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg in 1 minute, contin-ue CPR and repeat bolus twice at 5 minute intervals if adequate circulation has not been restores. After 5 minutes, increase the rate of infusion to 0,5 ml/kg.min, continue infusion of lipidic emulsion until adequate circulation has been achieved and continue CPR throughout the treatment with lipidic emulsion.Propofol is not an adequate substitute for lipidic emulsion, which may be contraindicated in case of cardiac arrest complicated with significant hypoxia. An experimental study in rats showed that epinephrine at doses exceeding the threshold of 10 mcg/kg increased lactate, worsened acidosis and resulted in poorer recovery after 15 minutes, as compared with lipidic controls.

Inglés

Key WordsLipidic rescue

Toxicity due to local anestheticsAsystolia

ConvulsionsLipidic emulsion

emulsión lipídica: ¿nuevo paradigma para el tratamiento de la toxicidad sistémica por anestésicos locales?


Portugués

Palavras - chaveResgate lipídico

Toxicidade por anestésicos locaisAssistolia

ConvulsõesEmulsão lipídica

Emulsão lipídica: novo paradigma para o tratamento da toxicidade sistêmica por anestésicos locais?

ResumoA toxicidade sistêmica causada por superdose de anestésico local é uma complicação rara, mas potencialmente devastado-ra, da anestesia regional e central neuroaxial. O colapso car-diovascular que segue à toxicidade sistêmica por superdose de anestésico local, especialmente a bupivacaína, é extrema-mente difícil de tratar usando os fármacos padrões de ressus-citação; o resultado potencial é uma parada cardíaca refratária a esta ação.A emulsão lipídica pode restaurar rapidamente a circulação depois de um colapso cardiovascular induzido por anestési-cos locais. Modelos experimentais de toxicidade por anesté-sicos locais mostraram rápida recuperação da função cardíaca espontânea após infusão lipídica, tanto em animais intactos como em corações isolados. Diversos relatórios de caso re-feridos à extensão destes achados à área clínica citam o uso de lipídeos para a rápida ressuscitação de pacientes com pa-rada cardíaca causada por anestesia regional. O tratamento precoce com emulsão lipídica de pacientes com sinais neu-rológicas pode prevenir a parada cardíaca ou acelerar o retor-no do batimento cardíaco espontâneo. Quando um indivíduo apresenta sintomas de grave toxicidade por anestésico local (inconsciência, convulsões tônico-clônicas, colapso cardiovas-cular), é necessário suspender a injeção de anestésico local, pe-dir ajuda, manter a via aérea permeável, administrar oxigênio a 100%, manter uma adequada ventilação pulmonar, contro-lar as convulsões (benzodiazepinas, tiopental ou propofol em doses incrementais), começar a reanimação cardiopulmonar, administrar bolo intravenoso de Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg em 1 minuto, continuar RCP, iniciar infusão intravenosa de Intrali-pid® 20%, 0,25 ml/kg.min, continuar RCP e repetir duas vezes o bolo, em intervalos de 5 minutos, se não for restaurada uma adequada circulação. Passados 5 minutos, aumentar a taxa de infusão para 0,5 ml/kg.min, continuar a infusão de emulsão li-pídica até se atingir circulação apropriada e, simultaneamente, continuar com a RCP. O propofol não é um substituto adequa-do da emulsão lipídica, a qual pode estar contra-indicada em caso de parada cardíaca complicada com hipoxia significativa. Em um estudo experimental em ratos, foi comprovado que a epinefrina, a doses superiores ao limiar de 10 mcg/kg, aumen-tou o lactato, elevou a acidose e resultou em pior recuperação aos 15 minutos, comparado com os controles lipídicos.


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IntroducciónEl empleo de la anestesia locorregional ha ga-nado popularidad debido a su relativa segu-ridad, ya que no requiere el manejo forzoso de la vía aérea del paciente, brinda beneficios en lo que respecta al control del estrés y del dolor perioperatorios1, y genera una mejor irrigación de los tejidos involucrados en el bloqueo, con el consecuente mayor aporte de oxígeno y nutrientes, y mejor desempeño inmunitario y cicatrización tisular2. Asimismo, el uso del estimulador de nervios periféricos3 y la reciente incorporación del ultrasonido en la localización neural4 han optimizado la dosificación del anestésico local (AL) dismi-nuyendo las posibles complicaciones por so-bredosificación, administración intravascular accidental o absorción sistémica masiva. Si bien la ocurrencia de TSAL es un evento poco frecuente, su aparición puede resultar catas-trófica5-7, con una florida signo-sintomatología neurológica y cardiovascular, aun a dosis tan bajas como 1,1 mg/kg de bupivacaína8. Hasta hace relativamente poco tiempo, el manejo de esta complicación se circunscribía al soporte vital avanzado y al tratamiento farmacológico de las convulsiones (oxigenación y manteni-miento de la función cardiovascular normal, benzodiacepinas, tiopental sódico, propofol, fenobarbital), con maniobras de reanimación cardiopulmonar avanzada (ACLS) en caso de progresión al colapso cardiovascular y paro9. Sin embargo, sólo la derivación cardiopulmo-nar se mostró efectiva para el manejo de la parada cardíaca inducida por sobredosis de AL refractaria al tratamiento10.

A partir de los resultados de estudios de laboratorio hechos sobre ratas11,12, perros13,14 y conejos15, se sugirió que la administración intravenosa de una emulsión lipídica (ELI) al 20%, previa a la infusión de una dosis tóxica de AL, aumenta el umbral para la aparición de TSAL. Por otro lado, en recientes comuni-caciones de casos de colapso cardiovascular (asistolia) TSAL se reportaron recuperación ad integrum de la hemodinamia del pacien-te16-21 y reversión de arritmias cardíacas o rei-nicio del ritmo cardíaco espontáneo luego de la infusión intravenosa de una emulsión lipídi-

ca 20% durante las maniobras de reanimación cardiopulmonar. Dado que la TSAL es una fuente continua de morbimortalidad perio-peratoria22, el empleo de nuevas alternativas para su tratamiento requiere de un cuidadoso análisis y políticas uniformes de incorpora-ción al arsenal terapéutico actual.

Toxicidad sistémica por anestésicos locales (TSAL)Los AL ejercen su acción bloqueando la per-meabilidad del canal de sodio durante su estado inactivo23, e ingresan a través de la membrana celular (fármaco no ionizado) pro-vocando cambios estructurales desde la cara citoplasmática del citado canal (luego de ioni-zarse)24. Esto bloquea la fase inicial del poten-cial de acción nervioso y produce la anestesia clínica. Sin embargo, ante la administración intravascular accidental, sobredosificación o absorción masiva del AL, se producirán efec-tos adversos sistémicos, inicialmente en el sistema nervioso central (SNC) y posterior-mente sobre el sistema cardiovascular, depen-diendo de los niveles plasmáticos del AL, de la rapidez con se alcanzaron y de la potencia del fármaco empleado. En general, los niveles plasmáticos de AL que producen colapso car-diovascular son mayores que los necesarios para producir manifestaciones neurológicas, aunque algunos mecanismos de toxicidad po-drían producirse a menores concentraciones.

La toxicidad sobre el sistema cardiovascu-lar es el resultado tanto del efecto directo del AL sobre el corazón y la vasculatura periférica, como de sus efectos sobre el SNC25 (TAbLA I).

La depresión de la conducción nerviosa miocárdica por el bloqueo de los canales de



sodio parece estar asociada con el ciclo car-díaco, produciéndose la unión del AL al canal durante la sístole, y la disociación durante la diástole. Si bien la bupivacaína, la ropivacaí-na y la lidocaína se asocian rápidamente al receptor (fast in), existen diferencias en la di-sociación del receptor del canal entre los tres fármacos, siendo la lidocaína la más rápida en disociarse (fast out), seguida por la ropi-vacaína (intermediate out) y finalmente la bu-pivacaína (slow out). Esto tiene un correlato clínico durante los episodios de toxicidad car-diovascular, ya que el desarrollo de taquicar-dia acortará la diástole y producirá una mayor acumulación de canales de sodio bloqueados, aumentando la cardiotoxicidad de la bupiva-caína23. Además, la acción bloqueadora de

la bupivacaína sobre los canales de potasio dependientes de voltaje podría prolongar la duración del potencial de acción cardíaco, co-laborando en la toxicidad cardíaca producida por el fármaco26,27. Estos canales de potasio, habitualmente no abiertos en condiciones fi-siológicas, son activados por situaciones de estrés metabólico (acidosis e hipoxia tisular) resultando en la hiperpolarización de la mem-brana celular y el acortamiento de la duración del potencial de acción, lo cual disminuye el influjo de calcio (Ca++)a través de los canales de Ca++ voltaje-dependiente. La inhibición de dichos canales de potasio (K+) dependientes de voltaje incrementaría la severidad de la toxici-dad cardíaca de la bupivacaína. Ésta, por otro lado, interfiere en los caminos de señalización

Tabla I

sIgnos dE ToxIcIdad sIsTémIca por anEsTésIcos localEs

SISTEMA AFECTADO Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3

SNC Inquietud, ansiedad, confusion, entumecimiento lingual y perioral,Gusto metálico,Trastornos visuales,Trastornos auditivosTemblores, fasciculaciones

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas

Disminución del nivel de conciencia, Depresión respiratoria,Paro respiratorio

SCV Taquicardia Hipertensión

Disminución del GC,Hipotensión arterial moderadaBradicardia sinusal, BAV moderado, Alteración de la conducción intraventricular

Hipotensión arterial,Vasodilatación,BAV importanteAlteraciones de la con-ducción intraventricular, Bradicardia sinusal,Paro sinusal

Signos de toxicidad sistémica por anestésicos locales (SNC: sistema nervioso central; SCV: sistema cardiovascular; GC: gasto cardíaco; BAV: bloqueo auriculo-ventricular (modificado de 25)


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de los sustratos carbonados (carbohidratos-ácidos grasos), podrían ser los artífices del colapso cardiovascular a dosis relativamente bajas, menores que las necesarias para pro-ducir toxicidad neurológica (convulsiones)33. Además, la acumulación de carnitina dentro del citoplasma del miocito se asocia con arrit-mias cardíacas34.

Si agregamos un estado de hipoxia y aci-dosis durante el episodio de toxicidad causa-da por la bupivacaína, se prolongan los efec-tos de la misma, por disminución del oxígeno necesario para la fosforilación oxidativa, ya afectada por la reducción de los sustratos ne-cesarios35-37.

Tratamiento con emulsión lipídicaComo en muchos casos, el azar está presen-te en los grandes descubrimientos, junto con el conocimiento y a una aguda capacidad de observación. Durante un experimento de labo-ratorio para el estudio de las dosis tóxicas de AL en ratas pretratadas con emulsión lipíca,

de la transducción β-adrenérgica y colapsa el potencial mitocondrial de transmembrana, con inhibición del transporte de electrones necesario para la fosforilación oxidativa y la producción de adenosin trifosfato (ATP)28-30.

Otro camino metabólico afectado por la bupivacaína es la inhibición de la vía depen-diente de la carnitina, que es necesaria para el transporte de ácidos grasos dentro de la matriz mitocondrial, donde se produce el 70% de la energía miocárdica31 (FIguRA 1). Este ca-mino consta de tres etapas: la acilación de la carnitina a Aci-CoA en la membrana mito-condrial externa; la translocación de la acil-carnitina a través de la membrana interna y la regeneración del Acil-CoA en la matriz mito-condrial. La translocasa involucrada permite el pasaje reversible de acil carnitina a través de la membrana mitocondrial interna, en un intercambio molar 1 a 132. La inhibición de la translocasa dada por la bupivacaína, junto con la dependencia energética del miocardio ligada al metabolismo respiratorio a partir

Figura 1. Mecanismo del pasaje de ácidos grasos (AG) a través de la membrana mitocondrial. La carnitina (Cn) es necesaria para el transporte de ácidos grasos unidos a la coenzima A (AGCoA) hacia la matriz mitocondrial, donde ingresan al ciclo del ácido cítrico para generar NADH y FADH2. De estas coenzimas reducidas se transfieren electrones al oxígeno a través de los complejos transportadores de electrones, y a la vez se transportan iones H+ desde la matriz hacia el espacio intermembrana, para generar la fuerza protón motriz. (CPT: carnitina palmitoil transferasa; TL: translocasa)(modificado de 32).



do la alta solubilidad de los AL en ese tipo de emulsiones38. Sin embargo, la velocidad de la reversión de la TSAL observada durante el tratamiento con la emulsión lipídica parecie-ra necesitar de otros mecanismos, que el solo hecho de lograr la extracción tisular del volu-men del fármaco implicado en un episodio de TSAL. La ELI podría actuar por acción de masa para incrementar el flujo de acil carnitina en la matriz mitocondrial y generar mayor ener-gía mitocondrial miocárdica, lo cual, unido al mayor lavado (wash out) del fármaco desde el tejido miocárdico12, aceleraría la aparición del latido espontáneo y la recuperación comple-ta de la función cardíaca14,15. Todo esto tendría efectos positivos sobre el inotropismo y el cro-notropismo, ya sea que la emulsión lipídica se administre inmediatamente luego de la infu-sión de bupivacaína, o más tarde12.

uso clínicoQuizás el empleo de ELI necesitaría bases cien-tíficas más sólidas, con estudios prospectivos, randomizados, controlados-placebo y doble ciego realizados en humanos. Pero obviamen-te, cuestiones de tipo ético impiden realizar di-chos estudios. Afortunadamente han comenza-do a aparecer reportes de caso de tratamiento de la TSAL con ELI con resultados alentadores. Desde el primer informe de Rosenblatt y col16 del uso exitoso de ELI para TSLA en 2006, va-rios autores han comunicado su empleo en ca-sos similares17-20. Sin embargo, Intralipid® fue empleado en circunstancias diferentes, ya que en el primer caso se lo usó luego del fracaso de

Weinberg y col. determinaron que necesita-ban aumentar un 50% las dosis de AL para lo-grar producir la asistolia (dosis letal 50%)11 (FI-

guRA 2). Con el mismo tratamiento se logró la recuperación hemodinámica del 100% de los perros que recibieron 10 mg/kg de bupivacaí-na, una dosis que provocó la muerte del grupo control que fue tratado con solución fisiológica y masaje cardíaco13. Asimismo, el empleo de la emulsión lipídica sobre corazones aislados de ratas aceleró la remoción de la bupivacaína del tejido miocárdico12.

FIgura 2

ValorEs dosIs lETal 50%

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Bupivacaine Bolus Dose (mg/kg)

Mortality Fraction

0 5 10 15 20 25

Saline TreatedLipid Treated

Mortalidad luego de una dosis bolo intravenosa de bupivacaína, comparando la resucitación con solución salina o emulsión lipídica. Cada punto representa la fracción de mortalidad en un grupo de seis animales luego de la correspondiente dosis bolo de bupivacaína (dada en 10 segundos). Los valores de dosis letal 50% son de 12,5 mg/kg para resucitación salina, y de 18,5 mg/kg para la resucitación lipídica. (Tomado de 11)

Mecanismo de acción de la emulsión lipídica durante la TSALSi bien el mecanismo de reversión lipídica aún no se ha esclarecido totalmente, existen algu-nas hipótesis al respecto. Entre las variadas teorías que explican el éxito del tratamiento con la ELI ante la TSAL, la más aceptada es la “inmersión lipídica” (lipid sink), que implica la formación de una nueva fase de lípidos en el plasma, que separa a la bupivacaína del tejido. Esta hipótesis goza de la simpleza de su enun-ciado, y algunos experimentos han demostra-


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Dosis recomendadasLa recomendación actual de la Asociación de Anestesiólogos de Gran Bretaña e Irlanda39 y de Weinberg y col40,42,43, establece un bolo in-travenoso inicial de 1,5 ml/kg de ELI al 20%, administrado en 1 minuto. Si este bolo no es efectivo para lograr la recuperación adecuada del latido espontáneo o la corrección de arrit-mias cardíacas, se puede repetir dos veces con intervalos de 5 minutos. A continuación recomiendan la infusión de emulsión lipídica 20% a una dosis de 0,25-0,5 mg/kg.min duran-te 20 minutos39, 30-60 minutos40 o hasta que se establezca un ritmo estable41, sin sobrepasar una dosis total de 8 ml/kg42,43. En general se requiere una dosis inicial de 105 ml para una persona de 70 kg y una infusión de entre 350 y 700 ml para los 20 minutos siguientes, razón por la cual Marwick y col.44 sugieren disponer de una dosis total de 1000 ml al momento de su empleo, ante la posibilidad de recurrencia de la inestabilidad cardiovascular luego de haber logrado revertir el cuadro inicial.

Riesgos de la terapia con emulsión lipídicaA pesar de la ausencia de trabajos científicos randomizados, controlados, doble ciego en humanos que soporten la efectividad de la emulsión lipídica, en reportes de caso se afir-ma la recuperación exitosa de varios eventos de TSAL sin la aparición de efectos adversos de gravedad asociados con la infusión.

El uso de la emulsión lipídica intravenosa para reversión de la TSAL implica una infu-sión de corta duración, por lo cual los ries-gos implícitos son menores que los posibles durante la terapia nutricional prolongada (aumento del riesgo de infección45,46, trombo-flebitis47, deterioro de la función del sistema retículo–endotelial y alteración de la respues-

las maniobras de resucitación cardiopulmonar y en preparación para iniciar el by-pass cardio-pulmonar16, mientras que en el caso de Litz17 se lo empleó inmediatamente luego de la apari-ción de mareos, náuseas y agitación, extrasis-tolia supraventricular, bigeminia y pérdida de la conciencia. En el primer caso16, los fármacos de reanimación sólo comenzaron a actuar lue-go de un bolo de 100 ml de Intralipid® 20%, seguido por una infusión de 0,5 ml/kg.min, lo que logró la recuperación completa. En el se-gundo caso, el paciente se recuperó en pocos minutos, e incluso se realizó el procedimiento quirúrgico ante la presencia de bloqueo anes-tésico satisfactorio17. Es probable que estos informes, el de Spence18 y el de McCutchen20 nos lleven a pensar en la verdadera importan-cia de revertir con ELI 20% la aparición de sig-nos de toxicidad del sistema nervioso central, ya que esto podría inhibir en forma precoz la progresión hacia la toxicidad cardiovascular. En el reporte de Warren19 se pone el énfasis en el empleo de las maniobras de reanimación avanzadas (ACLS) junto con la infusión de Li-posyn III® 20% (Hospira, Inc, Lake Forest, Illi-nois, EE.UU.) para explicar su éxito en la rever-sión de un episodio de TSAL. En el estudio de Warren no se administró un bolo inicial, sino una infusión de 250 ml en un lapso de 30 mi-nutos, después de 10 minutos de RCP. Quizás el retraso en la recuperación de este paciente se debió a la infusión intravenosa de emulsión lipídica sin el bolo inicial.

La presencia de hipoxia y acidosis incre-mentan la toxicidad cardíaca de los AL, por lo que parece razonable comenzar las maniobras de soporte vital con oxígeno y resucitación cardiopulmonar avanzada (ACLS), a la vez que se establece el tratamiento con Intralipid® 20%39-41, ya que la evidencia actual no excluye ninguno de los dos tratamientos.



ta inflamatoria48,49, anafilaxia50,51, embolia gra-sa52,53, resistencia a la warfarina54 y aumento de la presión intracraneana en injuria cerebral severa55). De todas estas complicaciones, sólo las reacciones alérgicas podrían representar un problema luego de una infusión intraveno-sa de corta duración.

Marwick y col.44 informaron un aumento en la concentración plasmática de amilasa (608 UI/l) luego de la administración de un bolo de 150 ml seguido de una infusión de 350 ml de Intralipid® 20% (dosis total: 500 ml) para el tra-tamiento de una TSAL. Sin embargo, a pesar de que existe asociación entre hiperlipidemia seve-ra y pancreatitis aguda, el paciente no presentó otras complicaciones al alta. Así, es importante tener en cuenta que durante el tratamiento de un paciente hemodinámicamente inestable, o aun en paro cardíaco por TSAL, los riesgos de-ben contrastarse con los beneficios potenciales de la reversión lipídica, y el seguimiento debería incluir el monitoreo de la función pancreática luego de la terapia lipídica; esto especialmente después de una reanimación prolongada, cuan-do podrían ser necesarios grandes volúmenes de lípidos, o si se establece la terapia precoz-mente, ante signos neurológicos.

Paro cardiorrespiratorio (PCR) hipóxicoMás conflictiva resulta la información referi-da al uso de una emulsión lipídica en casos de paro cardíaco no asociado con anestésicos locales u otros fármacos lipofílicos. Van de Velde y col56 refieren una mejor recuperación del atontamiento miocárdico isquémico luego de la infusión de Intralipid® 20% en corazones de perros, y un aumento de la función con-tráctil en corazones aislados de conejos luego del atontamiento miocárdico cuando el Intra-lipid® 20% se administró durante la reperfu-sión57. Asimismo, Intralipid® 20% proporcio-nó mejores contractilidad miocárdica, presión aórtica media y gasto cardíaco en perros en casos de derivación cardiopulmonar luego de 30 minutos de paro cardíaco isquémico, sólo cuando dicha infusión se asoció a una perfu-sión coronaria cercana a la normal, y fue ad-ministrada durante la reperfusión58.

Sin embargo, Harvey y col59 encontraron una significativa reducción de la presión de perfusión coronaria y menor recuperación de la circulación espontánea en un modelo de conejos de actividad eléctrica sin pulso por asfixia prolongada tratados con soporte cardiovascular avanzado (ACLS) más Intrali-pid® 20%, en comparación con los que sólo recibieron soporte cardiovascular avanzado. El aumento del metabolismo de los ácidos grasos con la administración del bolo lipídico durante un período de perfusión coronaria in-adecuada resultó en una capacidad energéti-ca miocárdica ineficiente (oxidación de ácidos grasos, mayor costo energético comparado con la glucosa, desacople de la fosforilación oxidativa y mayor consumo energético sin un aumento concomitante de la producción de ATP), y contribuyó a un peor resultado en el grupo lipídico en estudio.

Formas de presentación de emulsión lipídica (ELI)Las ELI se componen de tres fases:

acuosa, para mantener la isotonicidad de •

la mezcla, conteniendo glicerol al 20-25%emulsificante o estabilizadora, que consis-•

te en fosfolípidos de yema de huevolipídica, que contiene triglicéridos (TG) de •

origen vegetal.

Estos tres componentes aseguran la solubi-lidad de las partículas lipídicas (quilomicrones artificiales), con características fisicoquímicas semejantes a los quilomicrones naturales60,61. El tipo de TG varía según la característica del aceite vegetal utilizado para la fabricación de la ELI. Las características de las ELI disponibles en el mercado se pueden ver en la TAbLA II y la FIguRA 3.


RAA 211

la infusión de ELI. La epinefrina es sin dudas un fármaco de primera línea para el tratamiento del paro cardíaco debido a que su actividad alfa-agonista aumenta la presión diastólica y la pre-sión de perfusión coronaria62, presenta efectos cronotrópico e inotrópico positivos, y recupera la presión sanguínea por vasoconstricción pe-riférica, incluso en modelos animales de toxici-dad cardíaca inducida por bupivacaína63,64.

Sin embargo, Weinberg y col.65 han comu-nicado que la reanimación con ELI resultó en una mejor recuperación comparada con la resucitación basada en epinefrina en un mo-delo de sobredosis de bupivacaína en ratas. Además, la epinefrina causó edema pulmonar en cuatro de los cinco animales, lo cual contri-buyó al peor resultado en este grupo. Si bien inicialmente la reanimación con epinefrina presentó mejores valores de presión arterial,

¿Es el propofol una alternativa a las ELI para el tratamiento de una TSAL?La formación de la matriz lipídica plasmáti-ca requiere la infusión de una ELI al 20%; por lo cual, dado que el propofol consta de una matriz lipídica del 10% y 1% de propofol, no alcanza la proporción lipídica necesaria, ade-más de entregar una cantidad de fármaco cuyas propiedades cardiodepresoras no son ideales para indicarlo en una situación de co-lapso cardiovascular, pudiendo incluso impe-dir la reanimación42.

El uso de epinefrina, ¿mejora el resultado del tratamiento con ELI?Igualmente controversial, los protocolos de tra-tamiento actuales preconizan el empleo de la reanimación cardiovascular avanzada junto con

Tabla II

caracTErIsTIcas dE las ElI

Por 100 ml Intralipid Liposyn Medialipid Structolipid Lipovenos

Triglicéridos 200 g 200 g 200 g 200 g 200 g

TCL 200 g 200 g 100 g

C16 (palmítico) 11% 7% 4,5% 7%

C18 (esteárico) 4% 2,5% 1,5% 3%

C18:1ω9 (oleico) 24% 13% 13% 14%

C18:2ω6 (linolénico) 53% 77% 27% 35%

C18:3ω3 (α -linolénico) 8% 0,5% 4% 5%

TCM 100 g

C8 (caprílico) 30% 26%

C10 (cáprico) 20% 10%

Lecitina 12 g 12 g 12 g 12 g 12 g

glicerol 22 g 25 g 25 g 22 g 25 g

Kcal/ml (aprox) 2 2 2 1,96 2

Composición de algunas emulsiones lipídicas existentes en el mercado, con los componentes de ácidos grasos esenciales (TCL: triglicéridos de cadena larga, TCM: triglicéridos de cadena mediana, α: alfa, ω: omega). (modificado de 60)



RA 4). Si bien dosis de epinefrina de entre 1 y 2,5 mcg/kg aceleran la recuperación del latido cardíaco en los animales, dosis incrementales deterioran los perfiles de recuperación meta-bólica y hemodinámica. Por eso, aunque es difícil extrapolar los resultados de experimen-tos en animales a los seres humanos, el uso de epinefrina debería ser juicioso, tratando de evitar dosis altas (mayores de 10 mcg/kg) que producen gran vasoconstricción y aumen-to del ácido láctico, lo cual podría explicar la aparición del colapso cardiovascular tardío.

guías de manejo de toxicidad severa por anestésicos locales 39 Toxicidad severa:

Inconsciencia con o sin convulsiones tónico-•

clónicas

los valores hemodinámicos disminuyeron luego de 10 minutos. Además, el aumento ini-cial de la presión arterial, seguido por severa hipotensión, podría estar relacionado con la generación de edema pulmonar en este estu-dio experimental, y quizás también en los ca-sos clínicos informados por Sirianni y col66 y por Reinikainen y col67, en los que se requirió ventilación mecánica prolongada. Asimismo, el uso de epinefrina se asoció con extrasísto-les ventriculares frecuentes63,65 en modelos de asistolia inducida por bupivacaína en ratas, y con fibrilación ventricular refractaria al trata-miento en otro modelo de sobredosis de bu-pivacaína en perros68.

Hiller y col69 describieron un efecto umbral para la epinefrina de 10 mcg/kg en un modelo en ratas, por encima del cual este fármaco de-teriora la resucitación basada en lípidos (FIgu-

FIgura 4

pErFIl dE rEcupEracIón hEmodInámIca (rpp)

80000

70000

60000

50000

40000

30000

20000

10000

0.0-2.5 -2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 17.515.0

Lipid onlysee legend

L+epi 1

L+epi 2.5

L+epi 10

L+epi 25

mmHg min-1

minutes

Perfil de recuperación hemodinámica (RPP) luego de resucitación con emulsión lipídica versus diferentes dosis de epinefrina. Se comparan los productos de la frecuencia cardíaca con la presión, contra el tiempo para todos los seis grupos experimentales. La significancia de la diferencia versus el control lipídico se muestra en cada grupo. A los 5 minutos, epinefrina 1 mcg/kg (P < 0,05); epinefrina 2,5 mcg/kg (P<0, 01); epinefrina 10 mcg/kg y epinefrina 25 mcg/kg (P<0,001). Los asteriscos representan la significancia de las diferencias del grupo control lipídico para grupos dentro de las elipses a los 7,5-10 y 15 minutos. Notablemente, no hay diferencias a los 7,5 minutos para los grupos de 10 y 25 mcg/kg. Este es el punto de cruce para los grupos de altas dosis de epinefrina, luego de lo cual se comparan desfavorablemente con el control lipídico. ** P< 0,01; *** P < 0,001; n= 5 por cada grupo. (Tomado de 69)

Figura 3. presentación de Intralipid ® 20% 100 ml (gentileza Sra. Yanina Cortez. Fresenius Kabi)


RAA 213

RECORDAR:continuar con RCP a todo lo largo del trata-•

miento con la emulsión lipídicala recuperación del PCR inducido por AL •

puede llevar más de 1 horael propofol no es un buen sustituto para el •

Intralipid® 20%reemplazar la bolsa de Intralipid® 20% lue-•

go de cada uso.

ConclusionesEl uso de una emulsión lipídica para el manejo de la TSAL representa una nueva alternativa de tratamiento que, junto con las maniobras de re-animación cardiopulmonar avanzada, brindan las mejores posibilidades de supervivencia, aparentemente sin mayores riesgos agrega-dos. Idealmente, debería disponerse de ELI en todo lugar donde se utilicen anestésicos locales, en cantidad suficiente para tratar episodios de TSAL y de fácil acceso para el anestesiólogo involucrado en la práctica. Las pautas actuales preconizan disponer de por lo menos 1000 ml de ELI en un lugar claramente identificable, fresco y preservado de la luz. Se debe verificar periódi-camente la fecha de vencimiento del producto, el cual puede ser intercambiado con el servicio de nutrición hospitalario para su uso rutinario. El empleo de epinefrina a bajas dosis durante un episodio de TSAL con asistolia acelera la recupe-ración del latido espontáneo, mientras que dosis mayores que 10 mcg/kg empeoran el resultado. La parada cardíaca no asociada a la administra-ción de fármacos lipofílicos (AL, antidepresivos) no se beneficia del tratamiento con emulsión lipídica. Sin embargo, es necesario realizar nue-vos estudios sobre el uso de la emulsión lipídica en humanos que establezcan su mecanismo de acción, las dosis máximas seguras, los tiempos de infusión necesarios, la formulación del pro-ducto y el mejor método para evaluar la reani-mación luego de un episodio de TSAL.

Colapso cardiovascular (bradicardia sinusal, •

bloqueos de conducción, asistolia, taquia-rritmias ventriculares)Ocurrencia en cualquier momento luego de •

la inyección inicial (no necesariamente in-mediata).

Manejo inmediato:Suspender la inyección del AL•

Pedir ayuda•

Mantener la vía aérea permeable (IOT)•

Oxígeno 100%. Adecuada ventilación pul-•

monarConfirmar o establecer un acceso intravenoso•

Tratar las convulsiones: benzodiazepinas, •

tiopental o propofol en pequeñas dosis in-crementalesEvaluar el estado cardiovascular durante •

todo el episodio.

Manejo del paro cardiorrespiratorio aso-ciado con la inyección de AL:

Comenzar protocolos estándar de RCP•

Manejar las arritmias (pueden ser refracta-•

rias al tratamiento)Puede ser necesaria una resucitación pro-•

longada: considerar otras opciones: Considerar derivación cardiopulmonar, si •

está disponibleConsiderar tratamiento con emulsión lipídica.•

Tratamiento del PCR con emulsión lipídicaBolo IV de Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg en 1 •

minuto (100 ml para paciente de 70 kg)Continuar RCP•

Infusión IV de Intralipid® 20% a razón de 0,25 •

ml/kg.min (400 ml en 20 minutos para 70 kg)Repetir dos veces bolo IV con intervalo de •

5 minutos si no recomenzó la actividad car-díaca espontánea (2 bolos de 100 ml con intervalo de 5 minutos)Continuar la infusión IV hasta que se recu-•

pere una adecuada circulación.



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aceptado: 29/09/2009 dirección postal: Dr. Carlos SforsiniServicio de AnestesiologíaPerdriel 74. CABAE-mail: [email protected]


dr. carlos sforsini dr. pedro barbieri dr. julián capurro ... · a dosis superiores al umbral de...

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