fisiopatologia da dor

Sociedade Brasileira de Anestesiologia Curso de Ensino Distncia 2002 1

Fisiopatologia da Dor Introduo At a dcada de 60, no sculo passado, a dor era considerada uma resposta sensorial inevitvel leso tecidual. As outras dimenses da experincia dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenas genticas, ansiedade e expectativa, eram pouco valorizadas. Nos ltimos anos, grandes avanos foram feitos na compreenso dos mecanismos que so subjacentes dor e no tratamento de pessoas que se queixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido. Em 1965, a teoria de controle do porto de Melzack e Wall enfatizava o mecanismo neurofisiolgico que controlava a percepo de um estmulo nociceptivo, integrando a aferncia, o processo de informao ascendente com a modulao descendente do encfalo. Estas teoria, porm, no abrange as mudanas a longo prazo que podem ocorrer no sistema nervoso central, em resposta ao estmulo nociceptivo. Estudos fisiolgicos e comportamentais mostraram que a plasticidade ou aprendizado desempenham papel fundamental no processo doloroso. Algumas situaes clnicas de pacientes com dor deixam claro que o encfalo pode gerar dor na ausncia de impulsos perifricos dos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo na dor de membro fantasma. A melhor definio de dor a proposta pela IASP (International Association for the Study of Pain), em que a dor uma experincia emocional, com sensao desagradvel, associada a leso tecidual presente, potencial ou descrita como tal. A existncia de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela identificao da nocicepo, da percepo dolorosa, do sofrimento e comportamento doloroso. Subjacente a estas situaes clnicas, pode-se identificar substrato anatmico, fisiolgico e psicolgico. A nocicepo a deteco de leso tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos perifricos do tipo A delta e C. Estes transdutores podem ser alterados por mudanas neurais ou inflamatrias no seu meio ambiente mais prximo, tendo seu sinal amplificado ou inibido. A percepo dolorosa freqentemente desencadeada por estmulo nocivo, seja uma leso ou uma doena em tecido somtico ou tecido nervoso, perifrico ou central. O sofrimento uma resposta negativa induzida por inmeros fatores, entre os quais esto a dor, o medo, estresse, perdas. A linguagem da dor pode ser usada para descrever sofrimento, independente da causa, levando tanto o mdico como o paciente a equvocos quanto ao motivo do mesmo. O sofrimento aparece quando a integridade fsica ou psicolgica do indivduo ameaada. Nem todo sofrimento causado por dor, mas freqentemente ele descrito nestes termos. O comportamento doloroso resulta de dor e sofrimento, como posturas ou atitudes que visam diminuir o desconforto. Eles so observveis por terceiros e podem ser quantificados (figura 1). Do ponto de vista temporal, a dor classificada como aguda ou crnica e, sob a ptica da fisiopatologia, descreve-se a dor como associada a nocicepo, neuropatia ou desaferentao e

a de influncia pelo sistema nervoso simptico. Por vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tempo de desenvolvimento, tem uma fisiopatologia que indica grande potencialidade para cronificao; os mecanismos fisiopatolgicos poucas vezes so estanques, havendo freqentemente uma mescla de mecanismos com eventual predomnio de um deles. Para que a compreenso seja simplificada e a didtica contemplada, os mecanismos sero descritos de maneira independente.

Componentes da dor Figura 1


Dor por Nocicepo Na dor por nocicepo importante identificar os transdutores de sinal (nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como ele pode ser modulado, tanto por via neural como atravs de substncias endgenas e/ou exgenas. Mecanismo perifrico Transdutores de sinal - os nociceptores so transdutores encontrados nos tecidos superficiais, profundos e vsceras, que anatomicamente se apresentam como terminaes nervosas livres. Sua principal caracterstica eletrofisiolgica o alto limiar de excitabilidade. Quando um estmulo mecnico, trmico ou qumico intenso, potencialmente lesivo, aplicado ao organismo, os nociceptores so ativados e uma informao de agresso encaminhada ao sistema nervoso central (figura 1). Existem trs classes de nociceptores, os mecanonociceptores, que so sensveis a estmulos mecnicos; os termonociceptores, sensveis a estmulos trmicos, e os nociceptores polimodais, que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. Vias perifricas - a informao caminha por fibras com baixa velocidade de conduo do tipo A delta e C em direo medula espinhal, atingindo-a atravs do gnglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As fibras A delta conduzem a uma velocidade entre 2,5 a 20 m.seg-1 e as fibras C a uma velocidade menor que 2,5 m.seg-1. Uma pequena parte das fibras pode alcanar a medula espinhal pelo corno da raiz anterior. Mediadores algognicos e modulao perifrica - quando um estmulo intenso provoca leso tecidual, h desencadeamento de um processo inflamatrio seguido de reparao tecidual. As clulas lesadas liberam enzimas de seu interior, que no ambiente extracelular ciclizam cidos graxos de cadeia longa e atuam sobre os cininognios, dando origem formao de cininas, principalmente a bradicinina, uma substncia alggena e vasoativa. A partir da membrana celular pela ao da fosfolipase A libera-se cido araquidnico, que por ao da ciclooxigenase e lipoxigenase origina, respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos. A biossntese de prostaglandinas, principalmente PGE2, promove diminuio do limiar de excitabilidade dos nociceptores, fazendo com que estmulos menos intensos sejam capazes de estimul-los. Os macrfagos e leuccitos polimorfonucleares liberam fatores solveis de regulao da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6 e fator alfa de necrose tumoral), que vo estimular as clulas endoteliais a iniciar o processo de adeso. Este processo faz parte do mecanismo de migrao dos leuccitos para a rea lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotticos e xido ntrico. As clulas do tecido lesado, juntamente com os macrfagos e neutrfilos, liberam diversas substncias oxidantes e enzimas, que resultam na formao de espcies reativas de oxignio e nitrognio. Estas estimulam a produo de uma segunda gerao de produtos, que tanto exercem funo reparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina com atividade de reparo tecidual), como tambm mantm a inflamao com produo de citocinas e molculas de adeso. Alm dessa resposta inflamatria tecidual, h tambm uma resposta inflamatria neurognica, com produo de vasodilatao e extravasamento de protenas plasmticas e ao sobre as clulas inflamatrias com liberao de mediadores qumicos. A estimulao dos nociceptores produz um reflexo axnico local, que libera substncia P, neurocinina A e peptdeo geneticamente relacionado calcitonina. A vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular so conseqncias da ao da substncia P e resultam em produo de enzimas lisossmicas, prostaglandina, interleucina 1 e 6, alm de sntese de xido ntrico pelo endotlio vascular. Estes fatores contribuem tanto para a manuteno da inflamao como para a sensibilizao dos nociceptores. Os mediadores inflamatrios agem sinergicamente, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com conseqente reduo de seu limiar de excitabilidade (figura 2). Esta srie de eventos que se segue a uma leso tecidual conhecida como sensibilizao perifrica. A sensibilizao perifrica um mecanismo muito complexo e menos elucidado que a sensibilizao central; entretanto, alguns fenmenos ligados aos receptores parecem mediar a transduo neuroqumica da nocicepo, tanto perifrica como centralmente (figura 3).


Em geral, mediadores inflamatrios interagem com canais inicos de membrana, tipo voltagem-dependentes (canais de sdio, potssio e clcio), canais inicos operados por receptor (receptor colinrgico e nicotnico), com receptores associados a tirosino-cinase ou com receptores de membrana acoplados protenas regulatrias denominadas protenas G, como ocorre com os receptores de prostaglandinas e bradicinina. A inflamao parece ter ainda um outro papel sobre os nervos perifricos. H uma classe de aferentes primrios no-mielinizados que normalmente no so sensveis a estmulos trmicos e mecnicos intensos; entretanto, em presena de sensibilizao inflamatria ou qumica, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimentos normais. Estes receptores foram identificados em diversas espcies animais e so denominados nociceptores silentes (figura 4). Outros fenmenos ocorrem nos terminais perifricos em vigncia da reao inflamatria. Alm do fenmeno de sensibilizao, que tende a ampliar a informao nociceptiva, existe

Transmissores, mediadores e outros fatores envolvidos na gerao da nocicepo nas terminaes nervosas das fibras C Figura 2

Transduo neuroqumica da nocicepo Cousins MJ & Sidall P 11th WC Anesthesiologists 73-81, 1996. Figura 3


um mecanismo de modulao inibitria mediado por receptores opiides perifricos. Estes receptores esto localizados nas terminaes nervosas sensoriais e quando ativados diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberao de substncias excitatrias, como a substncia P. Os ligantes endgenos dos receptores opiides perifricos so a endorfina, as encefalinas e dinorfinas, que se encontram em clulas relacionadas imunidade, como linfcitos T e B, moncitos e macrfagos. Estes peptdeos opiides localmente produzidos e liberados podem ocupar os receptores nas terminaes nervosas, produzindo analgesia (figura 5). Quando h persistncia de reao inflamatria, o nmero de receptores opiides aumenta, indicando que a inflamao estimula o transporte axonal de receptores para a periferia; esto a presentes receptores mu, delta e kappa. Estudos recentes mostraram que o acesso de opiides aos receptores perifricos facilitado pela inflamao por ruptura do perineuro, uma cobertura normalmente quase impermevel que recobre as fibras nervosas perifricas.

Mecanismo medular Vias no sistema nervoso central - na medula espinhal, os aferentes primrios fazem sinapse nas lminas I, II e V, assim designadas pela classificao de Rexed. A lmina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal o centro de recepo da informao que chega da periferia. Seus neurnios fazem sinapses com os neurnios da lmina II (substncia gelatinosa de Roland) que possuem uma funo inibitria e os sinais so retransmitidos atravs dos neurnios da lmina V em direo ao tlamo e crtex. Aps deixarem a lmina V, os neurnios cruzam a linha mdia da medula espinhal e dirigem-se para o tlamo atravs do fascculo ntero-lateral, que contm os feixes espinotalmico e espinorreticular. Antes de penetrar na substncia cinzenta, as fibras que entram atravs do corno dorsal ascendem e descendem alguns segmentos (cerca de trs) formando o trato de Lissauer, que parece desempenhar importante papel em algumas formas de dor, em que fibras autonmicas esto envolvidas. Uma vez integrado neste sistema medular, o impulso nociceptivo caminha por feixes ascendentes.

Sensibilizao perfifrica. Figura 4

Mecanismo perifrico opiide GRD: glnglio da raiz dorsal; T: linfcito T; linfcito B; MF: magrfagos; M: moncitos Figura 5


Em situaes patolgicas, quando h leso dos feixes ascendentes e o impulso impedido de transitar por estas vias, contribuem para a conduo do estmulo os feixes espinocervicotalmico e fibras ps-sinpticas da coluna dorsal. O feixe espinotalmico dirige-se ao tlamo para o complexo ventrobasal, ncleo posterior e ncleos intralaminares; as informaes processadas nestas reas so transmitidas ao crtex. O feixe espinorreticular vai formao reticular e a diversas reas possuem papel relevante, como o ncleo gigantocelular e formao reticular bulbar adjacente, formao reticular mesenceflica, substncia cinzenta periaquedutal e ncleo da rafe (figura 6).

Alm dos sistemas ascendentes, existe um sistema descendente, que se origina no crtex e na formao reticular, desce anatomicamente pelo funculo dorsolateral e faz sinapse com os neurnios da lmina II na medula espinhal. Este um sistema com funo inibitria (figura 7). Mediadores e modulao na medula espinhal - estudos farmacolgicos forneceram tambm importante subsdio na identificao de neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no processo doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que grande nmero de receptores est envolvido na transmisso dolorosa. Estes receptores esto localizados pr e ps-sinapticamente na terminao central do aferente primrio nociceptivo. So observados

Sistemas inibitrios centrais Figura 7

Vias ascendentes Da dor Figura 6


em posio pr-sinptica receptores opiides mu/delta, kappa, GABA b, alfa-2 adrenrgicos, neurocinina 1 e 5HT2. Na posio ps-sinptica encontram-se receptores GABAa,b, AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa-2 adrenrgicos, 5HT1b, adenosina. A riqueza de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse entre aferente primrio e neurnio do corno dorsal da medula espinhal faz prever a importncia e complexidade da rea (figura 8). A transmisso excitatria no sistema nervoso central feita principalmente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados genericamente de aminocidos excitatrios. Em muitas sinapses, a liberao de glutamato conjunta com a liberao de substncia P e neurocininas, que so designadas neuromoduladores. A freqncia e durao dos estmulos conduzidos at a medula espinhal determinam fenmenos de nocicepo com finalidade biolgica ou sua transformao em quadros patolgicos. Um dos principais fenmenos que ocorrem nesta regio a sensibilizao central. Sensibilizao central - a sensibilizao central induzida ou desencadeada por impulsos sensoriais veiculados pelas fibras amielnicas C. Estas fibras terminam nas camadas mais superficiais do corno dorsal da medula espinhal e so caracterizadas por sua capacidade de produzir potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos. As fibras A de baixo limiar de excitabilidade produzem potenciais excitatrios ps-sinpticos que duram alguns milissegundos, enquanto os aferentes de pequeno calibre produzem potenciais lentos que podem durar at 20 segundos. Os potenciais excitatrios ps-sinpticos rpidos so mediados pela ao excitatria do glutamato sobre receptores ionotrpicos, conhecidos como AMPA. Estes receptores uma vez estimulados possibilitam uma corrente inica para dentro da clula de curta durao. Os potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos, produzidos pelas fibras de fino calibre, so mais complexos, exibindo trs componentes. Inicialmente, podem tambm ser desencadeados pela ao do glutamato sobre os receptores AMPA, durando cerca de milissegundos; a seguir, aparece um segundo componente, que sensvel aos antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) e dura cerca de cinco segundos. O terceiro componente, que o mais prolongado, resistente aos antagonistas do receptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas, como substncia P ou neurocinina A. A substncia P e a neurocinina A esto presentes nos terminais centrais dos aferentes C e coexistem com glutamato nos mesmos neurnios. Quando uma fibra C estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos os grupos de neurotransmissores, os aminocidos excitatrios e os neuropeptdeos. H evidncias de que poderia haver um mecanismo de controle pr-sinptico, que permitiria a liberao de apenas um tipo de neurotransmissor. Uma vez liberado, o glutamato pode agir em trs tipos de receptores: AMPA, NMDA e metabotrpicos. As taquicininas podem agir nos receptores NK1 e NK2, sendo que a substncia P tem grande afinidade pelo NK1 e a neurocinina A pelo NK2 (figura 9). O receptor NMDA est associado a um canal inico e pode ser bloqueado por magnsio; assim, quando o glutamato liga-se a ele, a corrente inica resultante pequena. Se, entretanto, ocorrer estmulo prolongado e/ou repetitivo, o magnsio retirado do canal inico, permitindo, alm da entrada de sdio, a de clcio, produzindo no s despolarizao da clula ps-sinptica,

Neurotransmissores e neuromoduladores espinhais Figura 8


como tambm estimulao de segundo mensageiro intracelular. O glutamato ativa tambm receptores metabotrpicos, que podem aumentar indiretamente o influxo de clcio e ativar enzimas intracelulares atravs da fosfolipase C. Os receptores de neurocininas esto acoplados a protenas G, sendo tambm capazes de ativar a fosfolipase C. O aumento do clcio intracelular provoca uma ampla gama de efeitos, que incluem a ativao de cinases proticas, como a proteinocinase C e outras enzimas, como a xido ntrico sintetase. A ativao destes outros sistemas enzimticos pode resultar em alterao da excitabilidade da membrana por perodos prolongados. Existem evidncias diretas sobre o envolvimento do receptor NMDA na ativao e inicializao da sensibilizao central. A administrao de antagonistas do receptor NMDA evita o desenvolvimento de sensibilizao central em resposta a estmulos que normalmente o fariam. Os antagonistas das taquicininas tambm so efetivos em prevenir a sensibilizao central. A preveno da elevao do clcio intracelular eficaz em evitar a sensibilizao central, assim como a inibio da fosfolipase C, xido ntrico sintetase e proteinocinase C. Observou-se, recentemente, que o bloqueio dos receptores de cido gama-aminobutrico (GABA) e de glicina na medula espinhal produzia aumento da excitabilidade, qualitativamente idntico ao produzido pelos impulsos conduzidos pelas fibras C (figura 10). Estes fatos levantam a possibilidade de que diversos mecanismos podem manter um aumento da excitabilidade da membrana, desencadeada pela atividade do nociceptor. Eles incluem a somao temporal dos potenciais excitatrios lentos, reduo da inibio tnica e elevao do clcio intracelular ou ativao da fosfolipase C e proteinocinase C.

Sensibilizao Central Figura 10

Ao do glutamato nos diferentes receptores Figura 9


A reao inflamatria perifrica altera tambm as respostas dos neurnios da medula espinhal. Isto foi demonstrado de forma cabal em neurnios nociceptivos no-especficos (wide dynamic range - WDR) da medula espinhal. Estes neurnios recebem impulsos tanto de nociceptores como de mecanorreceptores de baixo limiar. Assim como ocorre com os aferentes nociceptivos, a inflamao perifrica diminui o limiar de excitabilidade destes neurnios medida que a intensidade e durao da reao inflamatria progridem. Outra alterao importante o aumento do campo receptor perifrico, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidade dos neurnios da medula espinhal a impulsos subliminares captados na periferia do campo receptor do nociceptor, esta alterao do campo receptor o substrato da hiperalgesia secundria, ou seja, uma rea que circunda a reao inflamatria nos tecidos afetados (rea de hiperalgesia primria). Uma vez desencadeada, a sensibilizao central persiste por perodo prolongado, mesmo com o desaparecimento da causa inicial. Alguns frmacos podem prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, como a morfina. In vivo, a morfina capaz de prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, em doses abaixo daquelas necessrias para inibir a nocicepo; entretanto, doses muito maiores so necessrias para reduzir a excitabilidade central, uma vez que ela esteja estabelecida. A morfina tem ao pr e ps-sinptica. Pr-sinapticamente, a morfina bloqueia a liberao de neurotransmissor por inibio dos canais de clcio atravs da proteinocinase A. Na membrana ps-sinptica, ela ativa canais de potssio, prevenindo a despolarizao progressiva necessria para remover o bloqueio exercido pelo magnsio nos canais ligados ao receptor NMDA. Os antagonistas do receptor NMDA so efetivos tanto na preveno do desenvolvimento de sensibilizao central como na reduo da excitabilidade quando a sensibilizao central j est estabelecida. A principal implicao clnica decorrente deste complexo mecanismo fisiopatolgico que parece ser mais vantajoso prevenir o desenvolvimento de sensibilizao central do que tratar a dor aps seu estabelecimento. Este o racional das diversas tticas empregadas na analgesia preemptiva. Neuroplasticidade - os neurnios tm a capacidade de transmitir, inibir e avaliar informaes, mas tambm de armazen-las por longos perodos (figura 11). A compreenso deste fenmeno, que nada mais do que o mecanismo subjacente da memria, e a possibilidade de correlacion-lo com outras funes do sistema nervoso, possibilitou o entendimento de diversas modificaes desencadeadas pela nocicepo. O fenmeno fundamental o aumento da fora sinptica induzida por uso. A plasticidade sinptica no hipocampo um modelo celular largamente estudado de aprendizado e memria e estudos recentes sugerem que mecanismo similar aplicvel nas vias nociceptivas, podendo ser responsvel por algumas formas de hiperalgesia, alodinia e analgesia. A descoberta da plasticidade sinptica no sistema nociceptivo forneceu um conceito relativamente simples para explicar diversos fenmenos clnicos relevantes. A capacidade do encfalo em transformar experincias transitrias em memria foi atribuda modificao atividade-dependente na fora sinptica - LTP (long term potentiation). Embora o mecanismo de induo e manuteno de LTP possa variar entre diferentes tipos de sinapses, ele apresenta pontos em comum na maioria das sinapses glutamatrgicas no sistema nervoso central. A estimulao eltrica de fibras nervosas pr-sinpticas em freqncias relativamente altas (20-200Hz) por alguns segundos induz LTP, envolvendo neste mecanismo vias de transduo do sinal dependentes do clcio. Um aumento transitrio, porm significativo de Ca++ ps-sinptico necessrio e suficiente para induo de LTP. Na maioria das sinapses glutamatrgicas, este fenmeno pode ser conseguido por influxo de clcio atravs dos canais do receptor N-metil aspartato (NMDA); entretanto, canais de clcio voltagem-dependente, canais de clcio do receptor AMPA ou liberao de clcio dos estoques intracelulares (por exemplo, pela ativao dos receptores metabotrpicos do tipo I) podem tambm estar envolvidos. Foram identificadas sinapses no sistema nervoso central que possuem receptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os do tipo AMPA. Como o Mg++ bloqueia de forma voltagem-dependente o canal inico do receptor NMDA, se glutamato for liberado nesta sinapse no h aparecimento de correntes ps-sinpticas. Somente quando o estmulo for de grande intensidade e durao mais prolongada que posterior estimulao pr-sinptica resultar em atividade ps-sinptica. Esta transformao de sinapses silentes em sinapses ativas ocorre por insero de receptores AMPA, funcionalmente ativos. Este fenmeno observado em

PLASTICIDADE DO SNC

MODIFICAOFUNCIONAL

REGENERO ANATMICA

ARMAZENAMENTO DA MODIFICAO

Neuroplasticidade Figura 11


modelos de estimulao que induzem LTP. Assim, a LTP pode ser atribuda a um nmero aumentado e/ou funo aumentada de receptores ps-sinpticos AMPA e NMDA. Outros fenmenos importantes, como a ativao intensa de um conjunto de sinapses, pode facilitar a induo de LTP em conjunto independente de sinapses adjacentes. Isto observado por ativao intensa e simultnea de sinapses convergentes, sendo considerado uma analogia celular de aprendizagem associativa e condicionamento clssico. Esta plasticidade heterossinptica pode decorrer da difuso de Ca++ das sinapses ativas para as sinapses vizinhas inativas, ou atravs de ondas de Ca++ liberadas de estoques intracelulares ou ainda por propagao retrgrada do potencial de ao na rvore dendrtica. Inversamente, a transmisso sinptica pode tambm ser deprimida por longos perodos de tempo (LTD - long term depression), assim como uma LTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulao sustentada condicionante de baixa freqncia (1-2 Hz por 15 minutos). Esses fenmenos de LTD e despotencializao requerem uma elevao moderada do Ca++, menor que a necessria para induo de LTP. O conceito de plasticidade uso-dependente dos neurnios uma ferramenta rica e verstil para modificar a funo de redes neuronais, de maneira rpida e reversvel. A hiperalgesia e alodinia aps trauma, inflamao ou leso nervosa aguda, so ao menos em parte causadas por aumento da sensibilidade dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal estimulao sensorial - sensibilizao central, que pode em muitos aspectos ser explicada pela LTP na via nociceptiva. No corno dorsal da medula espinhal, a ativao simultnea de mltiplos receptores (NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu) necessria para induo de LTP, tanto por estimulao eltrica tetnica (modelo experimental) como por estmulo nocivo natural. Esta estimulao provoca um aumento significativo e transitrio do Ca++ em neurnios do corno dorsal. O bloqueio dos receptores NMDA, de neurocinina ou mGlu, evita a induo de LTP espinhal, mas no sua manuteno (quando j instalada) ou a transmisso normal. Correspondentemente, o bloqueio destes receptores evita a sensibilizao central e hiperalgesia induzidas por aferncia ps-trauma, inflamao ou leso nervosa aguda, mas no bloqueia sua manuteno ou dor aguda. Dor Neuroptica e Central

Normal Degenerao proximal Sensibilizao

neuronal Brotamento reforo de

sinapse

Ampliao do campo

receptivo A leso aguda de um nervo perifrico raramente produz dor imediatamente; assim, cortar ou comprimir um tronco nervoso produz uma descarga intensa dos axnios afetados, sentida eventualmente como um forte choque. Alguns dias depois, dor em queimao e sensibilizao a estmulos mecnicos no-nociceptivos podem aparecer no local da leso, com irradiao para a rea correspondente do nervo afetado (figura 12). Leso perifrica Estudos experimentais demonstraram que a ponta de um neurnio em regenerao, num nervo perifrico, contm numerosos brotos de pequeno dimetro, que se originam de todas as classes de neurnios. Estes axnios em regenerao apresentam descargas espontneas, possivelmente causadas pela permeabilidade inica aumentada nos brotos. Se esse padro de regenerao interrompido por qualquer motivo, forma-se um neuroma. Os brotamentos dentro de um neuroma so sensveis a estmulos mecnicos e a excitao pode ocorrer e ser mantida por estimulao cruzada entre axnios prximos. As clulas do gnglio da raiz dorsal podem tambm tornar-se espontaneamente ativas, representando outra fonte potencial de descarga anormal proximal leso tecidual. Embora os neurnios normais exibam pouca sensibilidade a estmulos qumicos, aps leso nervosa experimental em ratos observou-se que o axnio em regenerao na rea de seus brotos tornava-se sensvel s catecolaminas exgenas ou endgenas. Este efeito parece ser mediado por receptores alfa-adrenrgicos existentes na fibra em regenerao. Dois tipos diferentes de canais de sdio foram encontrados em neurnios sensoriais. O primeiro tipo sensvel tetrodotoxina (toxina extrada de um peixe), e o segundo tipo insensvel a ela. Os canais de sdio sensveis tetrodotoxina so responsveis pelo incio do potencial de ao e existem em todos os neurnios sensoriais. Em contraste, os canais de sdio insensveis tetrodotoxina so encontrados somente nos neurnios sensoriais nociceptivos. Eles tm uma cintica de ativao e desativao mais lenta do que os sensveis e esto envolvidos em estados patolgicos. Aps leso de um nervo, ambos os tipos de canal de sdio comeam a se acumular no neuroma e ao longo do axnio, resultando em focos de hiperexcitabilidade e potenciais de ao ectpicos. Este mecanismo fisiopatolgico explica o quadro clnico de dor espontnea, independente de estmulo e o racional do tratamento com bloqueadores de canal de sdio (por exemplo, anticonvulsivantes e anestsicos locais).

Repercusses centrais das neuropastias perifricas Figura 12


A leso perfrica resulta em alteraes no somente no local da leso, mas tambm no corno dorsal da medula espinhal. A induo de degenerao transganglionar no corno dorsal da medula espinhal est associada ao desaparecimento dos neuropeptdeos contidos no aferente primrio ou em modificao da sinapse o aferente primrio e o neurnio do corno dorsal da medula espinhal. Com a modificao ocorre aumento da proteinocinase C no terminal pr-sinptico e conseqente diminuio de calcineurina (fosfatase reguladora da protena clcio-calmodulina), resultando em aumento do fluxo atravs dos canais de clcio tipo N, voltagem-sensveis. H tambm aumento de imunofilinas, que tambm diminuem a calcineurina e aumento da efetividade da sinapsina, fosfoprotena da vescula sinptica. Todas estas alteraes tm como efeito final comum o aumento do influxo de clcio pelos canais voltagem-sensveis e conseqente aumento da liberao de neurotransmissor excitatrio, com diminuio da efetividade dos mecanismos inibitrios opiides endgenos. Leses centrais Leses entre o gnglio da raiz dorsal e a medula espinhal causam modificaes significativas no corno dorsal da medula e em vias nociceptivas mais centrais. Aps uma rizotomia, os neurnios do corno dorsal correspondente desenvolvem uma atividade espontnea, irregular e os campos sensoriais receptivos se reorganizam de maneira anmala. Aps alguns meses, atividade anormal pode ser detectada at no tlamo, evidncia que a atividade anormal retransmitida para o sistema nervoso central. Quando a via nociceptiva est funcionando normalmente, os neurnios do corno dorsal da medula espinhal recebem impulsos do aferente primrio. A despolarizao dos neurnios de projeo do corno dorsal da medula espinhal determinada no s pelo impulso excitatrio que eles recebem mas tambm pelos impulsos inibitrios, que podem ser segmentares ou descendentes. Estes neurnios processam e transmitem a informao dos estmulos perifricos para o encfalo. Assim, a inibio aumentada vai reduzir a atividade no corno dorsal e funcionar como um porto medular. A leso do nervo perifrico, ao reduzir a aferncia, pode diminuir a quantidade de controle inibitrio. Quando ocorre o fenmeno de desinibio no corno dorsal da medula espinhal, pode-se observar reduo dos receptores GABA e opiides, aumento da atividade de colecistocinina, um inibidor endgeno dos receptores opiides, aumento da atividade dos canais de clcio voltagem-sensveis. Observam-se tambm alteraes histolgicas, como morte neuronal de neurnios inibitrios da lmina II de Rexed. Os impulsos contnuos para o corno dorsal da medula espinhal, como resultado da despolarizao espontnea das fibras C, causam sensibilizao dos neurnios do corno dorsal, que aumentam sua excitabilidade da mesma maneira como respondem a impulsos nociceptivos intensos e contnuos. Wind up Este fenmeno uma forma de plasticidade de curta durao que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser observado durante estimulao eltrica de fibras C (0,3-3Hz), em resposta aos primeiros 10-20 estmulos, o potencial de ao de alguns neurnios de largo espectro (wide dynamic range - WDR) aumenta progressivamente. O wind up estudado em ausncia de sensibilizao central, sendo uma caracterstica normal das propriedades codificadas de alguns neurnios WDR e no uma expresso de sensibilizao central. O wind up no nem necessrio nem suficiente para induo de sensibilizao central ou hiperalgesia. Entretanto, o wind up pode facilitar a induo de LTP (long term potentiation) em sinapses de fibras C, por uma despolarizao ps-sinptica progressiva, aumentando o influxo de clcio tanto atravs dos receptores NMDA como dos receptores dos canais de clcio voltagem-sensveis. A durao prolongada dos potenciais evocados pela estimulao das fibras C permite que ao ocorrer estmulo repetitivo haja somao temporal dos potenciais lentos. Essa somao de potenciais lentos responsvel pelo fenmeno de wind up, ou seja, um aumento progressivo no nmero de potenciais de ao produzido nos neurnios da medula espinhal por impulso repetido nas fibras C. Durante esse fenmeno, h influxo de clcio para dentro da clula atravs de canais inicos voltagem-dependentes. Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem wind up, LTP, recrutamento (expanso do campo receptor dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal), expresso imediata de genes precoces (por exemplo, c-fos), toxicidade excitatria (atividade excessiva dos neurnios resultando em leso de interneurnios inibitrios) com conseqente desinibio. Estes processos possuem como efetores neuroqumicos os aminocidos excitatrios, glutamato e aspartato, estimulando o funcionamento dos receptores NMDA e aumento intracelular de clcio. O clcio elevado ativa a proteinocinase C, que fosforila canais inicos com suplementar aumento da condutncia ao clcio criando um crculo vicioso de difcil interrupo. Dor de manuteno simptica Em alguns pacientes, a dor espontnea, independente de estmulo, mantida pelo sistema nervoso simptico. Aps leso nervosa parcial, axnios lesados e ntegros comeam a apresentar brotamento de receptores alfa-adrenrgicos, que os tornam sensveis a catecolaminas circulantes e a norepinefrina liberada dos terminais simpticos ps-ganglionares. A leso nervosa tambm induz brotamento de axnios simpticos no gnglio da raiz dorsal, onde eles formas "cestas" em torno de corpos celulares de neurnios sensoriais e podem constituir o mecanismo pelo qual a atividade simptica estimula fibras sensoriais. Os principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na nocicepo, dor neuroptica, central e de manuteno simptica foram descritos neste captulo. Eles derivam de modelos experimentais e observao clnica, sendo a principal ferramenta necessria para o tratamento racional das sndromes dolorosas. Leitura Recomendada


1. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999. 353:1610-1615. 2. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain. Lancet 1999;353:1959-1964. 3. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999;353:2051-2058. 4. McCormack K, Twycross R. COX2 - selective inhibitors and analgesia. Pain Clinical Updates 2002;X:1-4. 5. Gozzani JL. Fisiopatologia e Neurofarmacologia da Dor, em Yamashita A, Takaoka F, Auler Jr JOC, Iwata NM. Anestesiologia.

Atheneu, So Paulo, 5 ed., 2000;1151-1155. 6. Carvalho WA, Lemonica L. Mecanismos celulares e moleculares da dor inflamatria. Modulao perifrica e avanos

teraputicos. Rev Bras Anestesiol 1998;48:137-158. 7. Carvalho WA, Lemonica L. Mecanismos centrais de transmisso e modulao da dor. Rev Bras Anestesiol 1998;48:221-240.

fisiopatologia da dor

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