hpa axis new

7/23/2019 HPA Axis new

1/37

BAB I

PENDAHULUAN

LATAR BELAKANG

HPA adalah singkatan dari Hypothalamus-Pituitary-Adrenal. Ketiganya ada didalam

tubuh manusia dan memiliki kerja yang saling timbal balik satu sama lain. Hipotalamus dapat

mengaktifkan kerja kelenjar pituitari dan kemudian akan mempengaruhi korteks adrenal di ginjal

dan membentuk kortisol.

HPA axis adalah sistem neuroendokrin tubuh yang melibatkan hipotalamus, kelenjarhormon pituitari, dan kelenjar adrenal. Sistem komunikasi kompleks ini bertanggungjawab untuk

menangani reaksi stress dengan mengatur produksi kortisol. HPA axis dalam konsep

psikoneuroimmunologi menjelaskan mekanisme sebuah keyakinan dapat mempengaruhi kondisi

kesehatan tubuh seseorang. HPA axis merupakan sebuah jalur kompleks interaksi antara tiga

sistem yang terjadi dalam tubuh yang mengatur reaksi terhadap stress dan banyak proses dalam

tubuh, termasuk didalamnya proses pencernaan, sistem ketahanan tubuh, mood dan tingkat

emosi, gairah seksual, penyimpanan energi dan penggunaannya.

Keadaan stress secara psikologis akan merangsang penurunan produksi hormon beta

endorphin yang meningkatkan tingkat ambang rangsang. Stress juga memicu ketidakteraturan

produksi hormon kortisol sehingga hipotalamus meningkatkan produksi !H atau hormon

kortikotropin yang pada akhirnya menyebabkan kelemahan, dan penurunan daya tahan tubuh.

"ika terjadi stress pada penderita penyakit menahun akan menyebabkan ia jatuh pada kondisi

yang lebih buruk.

#erkaitan dengan stres, sebetulnya respon akti$itas HPA ini harus ditelusuri lebih tinggi

lagi, diatas hipotalamus yaitu system limbik oleh karena berhubungan dengan emosi dan tingkah

laku organisme ketika menghadapi stress. #agian system limbic yang terlibat dalam respon aksis

HPA ini adalah hipotalamus. #agian dari hipotalamus yaitu para$entrikuler %ucleus &P'%( ini

memproduksi corticotropin releasing factor &!)( yang dikeluarkan ke pembuluh darah dan

portahipotalamus pituitari. Selanjutnya !) mempengaruhi kelenjar pituitari anterior untuk

1


2/37

merangsang pelepasan hormone adrenocorticotropin &A*H( ke dalam peredaran darah. #ila

mencapai kelenjar kortek adrenal A*H akan merangsang pelepasan hormone korteks adrenal.

Selagi ada stress akan menjadi peningkatan kegiatan aksis HPA dalam bentuk peningkatan !),

dan A*H yang memicu produksi kortisol. Akan tetapi, bila stress berlaku maka akti$itas aksis

HPA akan menurun kembali seperti sebelum ada stress. Hal ini terjadi berkat adanya umpan balik

negatif lewat kortisol yang mencapai hipotalamus dan atau hipokampus dimana di dapatkan

respon spesifik untuk hormone korteks adrenal. Sebaliknya bila kadar kortisol darah sangat

rendah maka akan terjadi umpan balik yang positif sehingga sekresi !) meningkat dan

selanjutnya akti$itas HPA meningkat. "adi kegiatan aksis HPA dijaga pada tingkatan tertentu oleh

mekanisme umpan balik lewat hormone kortisol.

BAB II

2


3/37

TINJAUAN PUSTAKA

A. HIPOTALAMUS

Hipotalamus merupakan bagian kecil tapi sangat penting dari otak. Hipotalamus berisibeberapa nukleus yang kecil dengan berbagai fungsi. Hipotalamus memainkan peran penting

dalam sistem saraf serta sistem endokrin. Hipotalamus terhubung ke kelenjar kecil lain yaitu

hipofisis dan adrenal. Hipotalamus merupakan bagian dari sistem saraf pusat yang paling

kompleks karena kaya dengan hubungan dengan telensefalon, sistem limbik, dan batang otak.

Hipotalamus, mewakili kurang dari + , massa otak, namun bagian ini mengatur sebagian besar

fungsi $egetatif dan fungsi endokrin tubuh, juga aspek perilaku emosional

Hipotalamus terletak di bawah thalamus dan tepat di atas batang otak. -embentuk bagian

anterior diencephalon. Semua otak $ertebrata terdapat hipotalamus. Pada manusia, ukuran

hipotalamus adalah kirakira seukuran almond. #atas anterior adalah kiasma optika, batas

posterior adalah korpus mamilaris, batas lateral adalah sulcus lateral, dan batas $entrodorsal

adalah tuber cinereum &dasar hipotalamus yang membulat dan memanjang kearah kaudal hingga

tangkai hipofisis(. #entuk hipotalamus memang tidak beraturan, namun dapat dibedakan menjadi

beberapa bagian, yaitu/ &+( area hipotalamus dorsal0 &1( area hipotalamik anterior0 dan &2( area

preoptikus. Hipotalamus adalah kumpulan nukleusnukleus spesifik dan serat serat terkait yang

terletak dibawah thalamus

Hipotalamus memainkan peranan yang sangat penting seperti kontrol proses metabolisme

dan akti$itas dari sistem saraf otonom. Hipotalamus mensintesis dan mengeluarkan neuro

hormon yang berfungsi membantu mengontrol dan mengatur sekresi dengan menginduksi atau

menghambat hormon hipofisis.

)ungsi hipotalamus adalah sebagai berikut /

+. Pusat 3tonomHipotalamus merupakan pusat primer sistem otonom. Stimulasi hipotalamus anterior dan medial

menyebabkan aktifitas parasimpatik &trophotropic( meningkat dengan terjadinya berkeringat,

$asodilatasi, sali$asi, hipotoni, nadi turun, kontraksi $esika urinaria, dan peristaltik meningkat.

Stimulasi hipotalamus posterior dan lateral menyebabkan peningkatan akti$itas simpatik

3


4/37

&ergotropic( dengan terjadinya midriasis, hipertensi, takikardi, takipneu, peristaltik menurun dan

hiperglikemia

1. Pusat Pengaturan SuhuHipotalamus anterior sensitif terhadap suhu darah, dan mengatur pelepasan panas dengan jalan

berkeringat banyak,$asodilatasi lamus anterior ini rusak, dapat terjadi hipertermi. Hipotalamus

posterior peka terhadapembuluh darah kulit dan pada binatang dengan napas cepat dan dangkal.

Sehingga apabila hipotap penurunan suhu, dan mengatur mekanisme penyimpanan panas dengan

jalan menaikkan akti$itas $iseral, otot somatik dengan menggigil. Kerusakan hipotalamus

posterior menyebabkan terjadinya poikilotermi

2. Pusat -akan%ukleus $entromedialis merupakan pusat kenyang, kerusakan lokal nucleus $entromedialis

bilateral menyebabkan hiperfagi. %ukleus hipotalamus lateralis merupakan pusat makan &feeding

center(. Kedua nucleus ini disebut appestat.

4. Pusat 5kspresi 5mosi%ukleus $entromedialis dan lateralis berperan dalam respon takut dan marah. Pada binatang

percobaan marah dapat ditimbulkan dengan merusak kedua nukleus $entromedialis atau

merangsang nukleus lateralis. %amun efek ini tidak timbul bila sebelumnya kedua amigdala

dihilangkan

6. Pusat *idur dan *erjaga7esi bilateral hipotalamus anterior menyebabkan insomnia pada binatang percobaan sedangkan

lesi hipotalamus posterior menyebabkan arousablehipersomnolen.

8. Pusat Hadiah dan HukumanStimulasi nukleus $entromedialis menyebabkan rasa tidak enak &unpleasant feeling( sedang,

stimulasi nucleus preoptikus menyebabkan rasa menyenangkan &good feeling(.9. Pusat Keseimbangan Air

%ukleus supraoptikus berperan dalam mengatur keseimbangan cairan tubuh. Kerusakan nukleus

ini atau kerusakan pada hubungannya dengan hipofisis menyebabkan diabetes insipidus.

Kenaikan tekanan osmosis pada darah yang menuju nukleus supraoptikus menyebabkan

pelepasan hormon antidiuretik &$asopresin(. Pengaturan sekresi hormon endokrin oleh kelenjar

hipofisis anterior Perangsangan area tertentu hipotalamus juga menyebabkan kelenjar hipofisis

anterior menyekresikan hormonhormonnya. Kelenjar hipofisis anterior menerima suplai

darahnya terutama dari darah yang mulamula mengalir melalui hipotalamus bagian bawah dan

selanjutnya memasuki sinussinus $askuler hipofisis anterior. Sebelum aliran darah yang

melewati hipotalamus mencapai hipofisis anterior, berbagai nukleus hipotalamus menyekresikan

hormonhormon pelepas dan hormonhormon penghambat ke dalam darah. Selanjutnya

hormonhormon ini diangkut dalam darah menuju hipofisis anterior, tempat mereka

mempengaruhi selsel glandular untuk mengatur pelepasan hormonhormon hipofisis anterior.

#adan sel neuron yang menyekresi hormon pelepas dan hormon penghambat ini terutama

4


5/37

terdapat di dalam nukleus medial basal hipotalamus. Akson dari nukleus ini selanjutnya

berproyeksi pada eminensia mediana, yang merupakan pembesaran area tangkai hipofisis

&infundibulum( dan akson ini bermula dari tepi inferior hipotalamus. :i tempat inilah ujung

ujung saraf menyekresikan hormon pelepas dan hormon penghambatnya. Selanjutnya hormon

hormon ini diabsorbsi ke dalam kapiler darah di eminensia mediana dan diangkut ke dalam darah

ke bawah sepanjang infundibulum menuju sinussinus $askular hipofisis anterior. Hampir semua

sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormon atau sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus.

Sekresi dari kelenjar hipofisis posterior diatur oleh sinyalsinyal saraf yang berasal dari

hipotalamus dan berakhir pada hipofisis posterior. Sebaliknya sekresi kelenjar hipofisis anterior

diatur oleh hormonhormon yang disebut hormon &atau faktor( pelepas hipotalamus dan hormon

&faktor( penghambat yang disekresikan ke dalam hipotalamus sendiri dan selanjutnya dijalarkan

ke hipofisis anterior. :i dalam kelenjar hipofisis anterior, hormon pelepas dan hormon

penghambat ini bekerja terhadap sel kelenjar dan mengatur sekresi kelenjar tersebut. Hipotalamus

selanjutnya menerima sinyalsinyal dari hampir semua sumber yang mungkin dalam sistem saraf.

"adi hipotalamus dianggap sebagai pusat pengumpul informasi mengenai kesehatan dalam tubuh,

dan sebaliknya sebagian besar dari informasi ini digunakan untuk mengatur sekresi sebagian

besar hormon hipofisis yang sangat penting

Hipotalamus memiliki beberapa nukleus, beberapa area dapat diidentifikasi dengan mudah

sedangkan beberapa nucleus tidak sejelas lainnya, struktur ini ditemukan pada seluruh $etebrata.

Pada mamalia, akson dari sel neurosekretorik magnoseluler di nucleus para$entrikular dan

nukleus supraoptikus mengandung oksitosin dan $asopressin dan terproyeksi pada hipotalamus

posterior. 7ebih sedikit sel neurosekretorik par$oseluler, yang berada pada nukleus

para$entrikularis, mengeluarkan !H &Corticotropin Releasing Hormone( dan hormon lain pada

sistem hipofiseal, dimana hormonhormon ini berdifusi menuju hipofisis anterior.

Tabel 1. Nukleus pada Hip!ala"us da# $u#%si#&a

Re%i A'ea Nukleus $u#%si

A#!e'i' Preoptikus %ukleus Preoptikus

5


6/37

-edial %ukleus preoptikus

medial meregulasi pelepasan hormone

gonadotropin dari adenohipofisis

-engandung nucleus dimorfik yang

melepaskan ;n!H, yang

berhubungan dengan perkembangan

seksual tergantung pada kadarterstoteron pada rahim

%ukleus supraoptikus -elepaskan $asopressin

-elepaskan oksitosin

%ukleus

para$entrikular -elepaskan *!H &tirotropin releasing

hormone(

-elepaskan !H &kortikotropin

releasing hormone(

-elepaskan oksitosin

-elepaskan $asopressin

-elepaskan somatostatin%ukleus hipotalamus

anterior *ermoregulasi

#erkeringat

*erengah engah

Penghambatan tirotropin

%ukleus suprakiasma


7/37

%ukleus

tuberomamilari ;airah

Pembelajaran

-emori

*idur

Ga"ba' 1. A#a!"i Hip!ala"us da# Hip(isis

B. HIPO$ISIS

Kelenjar hipofisis &pituitari( ini terletak pada dasar tengkorak pada bagian tulang

sphenoid yang disebut sella tursika &Turkish Saddle(. #agian anterior yaitu tuberkulum sella

tursika, diapit oleh dua tonjolan posterior sayap tulang sphenoid yaitu prosesus klinoideus

anterior, dorsum sellae membentuk dinding posterior, pada sudut atasnya menonjol ke prosesus

7


8/37

klinoideus posterior. Kelenjar dilapisi oleh dura dan atapnya dibentuk oleh lipatan dura yang

melekat pada prosesus klinoideus, yaitu diafragma sellae. :alam keadaan normal, membran

arakhnoidea dan cairan serebrospinal tidak dapat masuk sella tursika dengan adanya diafragma

sellae. *angkai hipofisis dan pembuluh darahnya melewati lubang pada diafragma ini. :inding

lateral kelenjar secara tidak langsung berhadapan dengan sinus ka$ernosus dan dipisahkan oleh

duramater. Kiasma optikum terletak 6+= mm diatas diafragma sellae dan di depan tangkai

kelenjar

Hipofisis memiliki dua lobus yang secara anatomis dan fungsional berbeda, hipofisis

posterior dan hipofisis anterior. Hipofisis posterior terdiri dari jaringan saraf dan karenanya

dinamai neurohipofisis. Hipofisis anterior terdiri dari jaringan epitel kelenjar dan karenanya juga

dinamai adenohipofisis &adeno artinya >kelenjar?(. Hipofisis anterior dan posterior hanya

memiliki kesamaan lokasi. Hipofisis disebut master endocrine gland karena hormon yang

dihasilkan kelenjar ini banyak mempengaruhi kelenjar endokrin lainnya

#esarnya kelenjar hipofisis berbedabeda, dimana lobus anterior terdiri dari dua pertiga

bagian. @kuran hipofisis kira kira +6 += 8 mm dan beratnya 6==B== mg. pada kehamilan

ukurannya bisa dua kali lipat. Karena bentuk sella tursika menyesuaikan diri dengan bentuk dan

ukuran kelenjar, maka struktur tulang ini berbeda beda. "ika hipofisis membesar, akan cenderung

mendorong ke atas seringkali menekan daerah otak yang membawa sinyal dari mata dan

mungkin akan menyebabkan sakit kepala atau gangguan penglihatan

Kelenjar hipofisis anterior merupakan kelenjar yang mempunyai banyak sekali pembuluh

darah dengan sinus kapiler yang sangat luas di sepanjang selsel kelenjar. Hampir semua darah

yang memasuki sinus ini mulamula akan melewati ruang kapiler &capillary bed( pada bagian

bawah hipotalamus. :arah kemudian melewati pembuluh porta hipotalamushipofisis kecil ke

sinus hipofisis anterior. #agian paling bawah dari hipotalamus yang disebut eminensia mediana

yang di bagian inferior berhubungan dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil menembus ke dalam

substansi eminensia mediana dan kemudian pembuluhpembuluh darah tambahan yang lain

kembali ke permukaan eminensia, bersatu untuk membentuk pembuluhpembuluh darah porta

hipotalamushipofisis. Pembuluhpembuluh darah ini sebaliknya akan berjalan ke bawah

sepanjang tangkai hipofisis untuk mengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior.

+. Hipofisis Anterior &Adenohipofisis(

8


9/37

Kelenjar hipofisis anterior merupakan kelenjar yang mempunyai banyak sekali

pembuluh darah dengan sinus kapiler yang sangat luas di sepanjang selsel kelenjar.

Hampir semua darah yang memasuki sinus ini mulamula akan melewati ruang kapiler

&capillary bed( pada bagian bawah hipotalamus. :arah kemudian melewati pembuluh

porta hipotalamushipofisis kecil ke sinus hipofisis anterior. #agian paling bawah dari

hipotalamus yang disebut eminensia mediana yang di bagian inferior berhubungan

dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil menembus ke dalam substansi eminensia mediana

dan kemudian pembuluhpembuluh darah tambahan yang lain kembali ke permukaan

eminensia, bersatu untuk membentuk pembuluhpembuluh darah porta hipotalamus

hipofisis. Pembuluhpembuluh darah ini sebaliknya akan berjalan ke bawah sepanjang

tangkai hipofisis untuk mengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior.

%euronneuron khusus di dalam hipotalamus mensintesis dan mensekresi hormon

pelepas hipotalamus dan hormon penghambat yang mengatur sekresi hormon hipofisis

anterior. %euronneuron ini berasal dari berbagai bagian hipotalamus dan mengirimkan

seratserat sarafnya menuju ke eminensia mediana dan tuber sinereum, jaringan

hipotalamus yang menyebar menuju ke tangkai hipofisis. #agian ujung seratserat saraf

ini berbeda dengan ujung seratserat saraf umum yang ada di dalam sistem saraf pusat di

mana fungsi serat ini tidak menghantarkan sinyalsinyal yang berasal dari satu neuron ke

neuron yang lain namun hanya mensekresi hormon pelepas dan hormon penghambat

hipotalamus saja ke dalam cairan jaringan. Hormonhormon ini segera diabsorbsi ke

dalam kapiler sistem porta hipotalamushipofisis dan langsung diangkut ke sinus kelenjar

hipofisis anterior.

Hipofisis anterior terdiri dari pars anterior &pars distalis( dan pars intermedia

dipisahkan oleh suatu celah, sisa kantong embrional. "uluran dari pars anterior yaitu pars

tuberalis meluas keatas sepanjang permukaan anterioar dan lateral tangkai hipofisis. Pada

manusia pars


10/37

-eningkatkan pertumbuhan seluruh tubuh dengan cara mempengaruhi

pembentukan protein, pembelahan sel, dan deferensiasi sel.

b. Adrenokortikotropin &Kortikotropin(

-engatur sekresi beberapa hormon adrenokortikal, yang selanjutnya akan

mempengaruhi metabolism glukosa, protein dan lemak.

c. Hormon perangsang *iroid &*irotropin(

-engatur kecepatan sekresi tiroksin dan triiodotironin oleh kelenjar tiroid,

dan selanjutnya mengatur kecepatan sebagian besar reaksi kimia diseluruh

tubuh.

d. Prolaktin

-eningkatkan pertunbuhan kelenjar payudara dan produksi air susu.

e. Hormon Perangsang )olikel dan Hormon 7utein

-engatur pertumbuhan gonad sesuai dengan akti$itas reproduksinya.

Ga"ba' ). Hubu#%a# Hip!ala"us da# Kele#*a' Pi!ui!a'i A#!e'i'

10


11/37

1. Hipofisis Posterior &%eurohipofisis(

Hipofisis posterior di$askularisasi oleh Arteri carotis interna bercabang arteri

Hypophysialis superior dan inferior. 'ena bermuara kedalam sinus interca$ernosus.

Hipofisis posterior terdiri dari 1 macam struktur yaitu Pars ner$osa / infundibular

processus dan


12/37

-embantu menyalurkan air susu dari kelenjar payudara ke putting susu

selama pengisapan dan mungkin membantu melahirkan bayi pada saat akhir masa

kehamilan.

2. Pars


13/37

Korteks adrenal mensekresi kelompok hormon yang berbeda, yakni kortikosteroid.

Hormon ini seluruhnya disintesis dari kolesterol steroid, dan semuanya mempunyai rumus kimia

yang sama. Ada dua jenis hormone adrenokortikal yang utama, yakni mineralokortikoid dan

glukokortikoid, yang disekresikan oleh korteks adrenal. Selain hormon ini, korteks adrenal juga

mensekresi sedikit hormon kelamin, terutama hormon androgen, yang efeknya pada tubuh

hampir mirip dengan hormon kelamin pria testosteron. :isebut mineralokortikoid karena hormon

ini terutama mempengaruhi elektrolit &mineral( cairan ekstraseluler, terutama natrium dan

kalium. :isebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting dalam

meningkatkan konsentrasi glukosa darah. ;lukokortikoid ini juga mempunyai efek tambahan

pada metabolisme protein dan metabolisme lemak yang sama pentingnya untuk fungsi tubuh

dengan efek glukokortikosteroid pada metabolism karbohidrat.

:ari korteks adrenal dapat dikenali lebih dari 2= jenis steroid, namun hanya dua jenis

yang berguna untuk fungsi endokrin manusia/ aldosteron, yang merupakan mineralokortikoid

yang utama, dan kortisol, yang merupakan glukokortikoid yang utama. Korteks adrenal terdiri

atas 2 lapisan yang relatif berbeda. Aldosteron disekresi oleh Dona glomerulosa, yang merupakan

lapisan permukaan yang paling luar dan paling tipis. Kortisol dan beberapa glokokortikoid lain

disekresikan oleh Dona fasikulata, yakni lapisan tengah, dan Dona retikularis, yang merupakan

lapisan terdalam. Keadaankeadaan yang meningkatkan pengeluaran aldosteron juga

menyebabkan hipertrofi Dona glomerulosa namun tidak akan mempengaruhi kedua Dona yang

lain. Sebaliknya, faktorfaktor yang menyebabkan meningkatnya sekresi kortisol dan adrenal

androgen menyebabkan hipertrofi Dona fasikulata dan Dona retikularis namun sangat sedikit atau

sama sekali tidak mempengaruhi Dona glomerulosa0 keadaan ini dapat terjadi bila ada

perangsangan kelenjar oleh hormon adrenokortikotropik &A*H( dari kelenjar hipofisis anterior.

Semua hormon adrenokortikal merupakan senyawa steroid. Hormon ini terutama

dibentuk dari kolestrol yang diabsorbsi secara langsung dari sirkulasi darah yakni dengan proses

endositosis melewati membran sel. -embran ini mempunyai reseptor spesifik untuk lipoprotein

densitas rendah yang mengandung kolesterol dengan konsentrasi sangat tinggi, dan proses

pelekatan lipoprotein ini dengan membran akan meningkatkan proses endositosis. Sejumlah kecil

kolesterol juga disintesis di dalam selsel korteks dari asetil koenDim A. Asetil koenDim A juga

13


14/37

dipergunakan untuk membentuk hormonhormon adrenokortikal. Pada dasarnya semua tahap

pembentukan ini terjadi dalam kedua organel sel berikut, mitokondria dan retikulum endoplasma,

beberapa langkah tadi terjadi dalam salah satu organel dan beberapa tahap lain terjadi dalam

organel lain. Setiap tahap dikatalisis oleh enDim spesifik. Perubahan satu enDim dalam skema ini

dapat menyebabkan terbentuknya jenis dan jumlah hormon yang sangat berbeda. Kortisol

merupakan glukokortikoid utama yang berperan penting dalam metabolisme karbohidrat,

protein, dan lemak, membantu akti$itas hormon lain serta membantu mengatasi stres. #eberapa

fungsi kortisol diantaranya/

+. 5fek metabolik

5fek keseluruhan dari pengaruh metabolik kortisol adalah meningkatkan

konsentrasi glukosa darah dengan mengorbankan simpanan protein dan lemak. Secara

spesifik, kortisol melaksananan fungsifungsi berikut/ -erangsang glukoneogenesis hati,

yang mengacu pada perubahan sumbersumber non karbohidrat &yaitu asam amino(

menjadi karbohidrat di hati. ;lukoneogenesis adalah faktor penting untuk mengganti

simpanan glikogen hati dan mempertahankan kadar glukosa darah yang normal di antara

waktu makan. Penggantian ini penting karena otak hanya dapat menggunakan glukosa

sebagai bahan bakar metaboliknya, namun jaringan saraf sama sekali tidak bisa

menyimpan glikogen. -enghambat penyerapan dan penggunaan glukosa oleh banyak

jaringan, kecuali otak, sehingga glukosa dapat digunakan oleh otak yang mutlak

memerlukannya sebagai bahan bakar metabolik. -erangsang penguraian protein di

banyak jaringan terutama otot. :engan menguraikan sebagian protein otot menjadi asam

asam amino konstituennya, kortisol meningkatkan konsentrasi asam amino darah. Asam

asam amino yang dimobilisasi ini siap digunakan untuk glukoneogenesis atau dipakai di

tempat lain yang memerlukannya. -eningkatkan lipolisis, penguraian simpanan lemak di

jaringan adipose, sehingga terjadi pembebasan asamasam lemak ke dalam darah. Asam

asam lemak yang dimobilisasi ini dapat digunakan sebagai bahan bakar metabolik

alternati$e bagi jaringan yang dapat memanfaatkan sumber energi ini sebagai pengganti

glukosa, sehingga glukosa dapat dihemat untuk otak.

1. 5fek Permisif

14


15/37

Kortisol sangat penting karena sifat permisifnya. Sebagai contoh kortisol harus

ada dalam jumlah yang adekuat agar katekolamin dapat memicu $asokonstriksi.

Seseorang yang tidak memiliki kortisol, jika tidak diobati, dapat mengalami syok

sirkulasi pada situasisituasi stres yang memerlukan $asokonstriksi luas yang segera.

2. Peran Adaptasi *erhadap Stres

Kortisol berperan penting dalam adaptasi terhadap stres. Stres mengacu pada

respon umum nonspesifik tubuh terhadap setiap faktor yang mengalahkan, atau akan

mengalahkan, kemampuan kompensatorik tubuh dalam mempertahankan homeostasis.

"enisjenis rangsangan pengganggu berikut ini menggambarkan beragamnya faktor yang

dapat menimbulkan respon stres/ fisik &trauma, pembedahan, panas atau dingin hebat(,

kimia &penurunan pasokan 31, ketidakseimbangan asambasa(, fisiologis &olahraga berat,

syok perdarahan, nyeri(, psikologis atau emosi &rasa cemas, ketakutan, kesedihan(, dan

sosial &konflik pribadi, perubahan gaya hidup. Semua jenis stres adalah perangsang kuat

untuk sekresi kortisol. Ealaupun peran pasti kortisol dalam adaptasi terhadap stres belum

diketahui, penjelasan berikut ini mungkin memadai walaupun bersifat spekulatif.

-anusia primitif atau hewan yang terluka atau mengahadapi situasi yang mengancam

nyawa akan menunda makan. 5fek kortisol yang menyebabkan perubahan dari simpanan

protein dan lemak menjadi penambahan simpanan karbohidrat dan peningkatan

ketersediaan glukosa darah akan membantu melindungi otak dari malnutrisi selama

periode puasa terpaksa ini. :i samping itu, asamasam amino yang dibebaskan oleh

penguraian protein akan dapat digunakan untuk memperbaiki jaringan yang rusak apabila

terjadi cedera fisik. :engan demikian, terjadi peningkatan ketersediaan glukosa, asam

amino, dan asam lemak untuk digunakan apabila diperlukan.

15


16/37

Ga"ba' ,. Hip!ala"us Pi!ui!a'i Ad'e#al A-is

HPA AIS

Ketika hipotalamus dipicu oleh stressor, Corticotropin releasing Hormone &!H atau

!), Corticotropin Releasing Factor( dan arginine vasopressin &A'P( disekresikan, memicu

produksi Adrenocorticotropin Hormone&A*H( dari kelenjar pituitari posterior dan akti$asi dari

neuron nonadrenergik dari sistemocus CarelousF %orepinefrin &7F%5( pada otak.

System 7F%5 mempunyai peran utama untuk respon !fight or flight"yang dipengaruhi

epinefrin dan norepinefrin yang dihasilkan oleh medula adrenal, sedangkan A*H memacu

produksi cortisol dari korteks adrenal. Pada kondisi normal, produksi dari !H dan A*H

fluktuatif menurut irama sirkadian yang terprediksi dan dihambat oleh kadar kortisol darah yang

tinggi melaluifeedback negative&;uilliams dan 5dward, 1=+=(

Kortisol merupakan hormone glucocorticoid, yang menjadi efektor utama pada HPA axis

dan berperan dalam regulasi system imun, migrasi, maturasi dan diferensiasi sel imun. -odulasi

system imun oleh glukokortikoid terjadi pada reseptor sitoplasma, yaitu glucocorticoid reseptor

&;!( &-arGues:eak et al, 1==6(.

16


17/37

Kortisol yang diekskresikan oleh korteks adrenal selain sebagaifeedback negative juga

akan dibawa ke sel target. :i sel target, kortisol akan berikatan dengan reseptor kortisol atau

akan diubah oleh ++HS: 1 menjadi kortisol tidak aktif &kortison(. !eseptor kortisol akan

berinteraksi dengan :%A melalui seGuence spesifik nukleotida palindromik yang disebut ;!5

&;lucocorticoid !esponse 5lements( &!uegg et al, 1==4(.

#erdasarkan sifat dari ;!5, ikatan ;! dengan :%A dapat menimbulkan efek akti$asi

atau represi gen yang terdapat ;!binding site. Ada dua macam ;!5 yaitu ;!5 positif dan

negati$e. Ketika ikatan komplek kortisol dan reseptornya berinteraksi dengan ;!5 positif maka

akan terjadi pengak tifan gen yang merangsang gluconeogenesis sehingga kadar gula darah

meningkat. Sedangkan jika berikatan dengan ;!5 negati$e maka akan memicu transkripsi gen

yang menghilangkan kemampuan sel untuk mengurangi glukosa dalam darah sehingga ikatan

komplek pada sel beta pancreas akan menurunkan produksi insulin &Pelaia et al, 1==2(.

Seperti respon stress pada umumnya, kortisol dibutuhkan untuk menjauhkan proses

seluler dari proses metabolic jangka lama dan fungsi utamanya untuk keseimbangan homeostatis.

)eedback negati$e dari sekresi kortisol dirancang untuk membatasi paparan jangka panjang

terhadap jaringan terhadap katabolic jangka pendek dan imunosupresif. Stressor yang kronik dan

berulang dapat menyebabkan satu atau lebih bentuk disregulasi HPA axis, mengubah sekresi

kortisol dan mempengaruhi fungsi organ. &;uilliams dan 5dward, 1=+=(.

Pada akti$asi HPA axis yang lama berhubungan dengan peningkatan glukokortikoid,

terjadi pada stress kronis, menyebabkan efek menghambat fungsi imun dan dapat menjadi

predisposisi dari infeksi. Sedangkan pada stress akut, peningkatan glukokortikoid dapat memicu

respon imun tertentu misalnya hipersensiti$itas. Pada keadaan glukokortikoid rendah dapat

menyebabkan respon autoimun dan penyakit inflamasi. ;lukokortikoid juga mengubah

keseimbangan *helper + &*h+(F *helper 1 &*h1(, meningkatkan produksi dari sitokin *h1

&imunitas humoral( dan menghambat produksi sitokin *h+ &imun seluler(. Proses ini merupakan

perubahan dari sitokin pro inflamasi dengan peningkatan


18/37

hanya untuk mencegah inflamasi sistemik, tetapi juga untuk melindungi system neurologi,

terutama hipokampus dari efek perusak kortisol, juga dapat terjadi dengan prekusor neurosteroid

pregnolone. Paparan terhadap stress yang kronis dapat menyebabkan penurunan kadar :H5AS

dan :H5A di sirkulasi darah dan kerusakan yang berlanjut menjadi proses metabolic &;uilliams

dan 5dward, 1=+=(.

+. Hubungan HPA Aksis dan Stres

HPA aksis adalah bagian utama dari sistem neuroendokrin yang mengontrol reaksi

terhadap stres. HPA aksis juga terlibat dalam gangguan kecemasan, gangguan bipolar,

pascatraumaticstressdisorder, depresi klinis, kelelahan dan sindrom iritasi usus besar.

;ambar 4. -ekanisme Kerja Stres

Peningkatan kegiatan HPA aksis akibat stress dihantarkan lewat pelepasan !)

dari sel P'* hipotalamus. Selain meningkatkan HPA aksis, !) juga meningkatkan

akti$itas saraf simpatis lewat locus coeruleus &7(, respon imun lewat limfosit dan

perubahan beha$ior lewat hipokampus. Sekresi !) dari sel neuron P'% dikendalikan

oleh beberapa jenis saraf yang terdapat disitu, antara lain ;A#Aergik, kolinergik,

serotoninergik dan adrenergik.

HPA axis, simpatik sistemik dan sistem adrenomedullary &simpatik( adalah

komponen perifer sistem stres, yang fungsi utamanya adalah mempertahankan

homeostasis basal dan berhubungan dengan stres. Komponen utama dari sistem ini

terletak di hipotalamus dan batang otak &;ambar +(. Sistem stres aktif ketika tubuh

sedang beristirahat, menanggapi berbagai sirkadian berbeda, neurosensorik, berhubungan

dengan darah dan sinyal limbik. Sinyalsinyal ini termasuk sitokin yang diproduksi oleh

reaksi inflamasi yang dimediasi imun, seperti tumor necrosis factor I,


19/37

seksual, dan meningkatkan toleransi terhadap rasa sakit. Sistem yang telah diaktifkan

juga menimbulkan perubahan fungsi kardio$askuler, perantara metabolisme dan

menghambat inflamasi yang dimediasi imun.

%euronCorticotropin-releasing hormone&!H( dan noradrenergic sistem strespusat menginer$asi dan merangsang satu sama lain. :engan demikian, !H merangsang

sekresi norepinefrin melalui reseptor spesifik, dan norepinephrine merangsang sekresi

!H terutama melalui reseptor I+noradrenergik. 3leh sarana autoregulasi, lengkung

ultrashort negative-feedback, serat kolateral !H dan serat norepinefrin menghambat

masingmasing reseptor !H presinaptik dan I1noradrenergik. %euron !H,arginin

$asopressin &A'P(, dan noradrenergic dirangsang oleh sistem serotonergik dan kolinergik

serta dihambat oleh #-aminobutyric acid$ben%odia%epinedan sistem opioidpeptide otak.

Substansi P disekresikan secara sentral menghambat neuron !H hipotalamus tetapi

tidak pada neuron A'P dan merangsang sistem noradrenergik pusat.

Setiap nukleus para$entrikular memiliki tiga di$isi par$icellular / kelompok

medial yang sebagian besar menghasilkan !H dan mengeluarkan ke dalam sistem

portal hypophysial0 kelompok intermediat yang mengeluarkan A'P ke sistem portal

hypophysial, dan kelompok lateral yang terutama menghasilkan !H dan menginer$asi

noradrenergik dan neuron sistem stres lainnya di otak batang &;ambar 1(. #eberapa

neuron par$icellular mengandung dan mengeluarkan baik !H maupun A'P. %euron

!H para$entrikular lain diproyeksikan ke dan menginer$asi proopiomelanocortin

mengandung neuron dari sistem stres pusat dalam nukleus arkuata hipotalamus, serta

neuron areapain-controlotak belakang dan medulla spinalis &;ambar + dan 1(. Akti$asi

sistem stress menyebabkan !H yang diinduksi sekresi proopiomelanocortin-derived

dan peptida opioid lainnya, yang meningkatkan analgesia. Peptida ini secara simultan

menghambat sistem stress melalui penekanan sekresi !H dan norepinefrin.

!H juga merangsang sekresi kortikotropin melalui corticotroph hipofisis

anterior. Ketika !H tidak ada, hanya sedikit kortikotropin yang disekresikan. A'P

sendiri memiliki sedikit efek untuk sekresi corticotrophin tetapi bertindak secara sinergis

dengan !H. Setiap jam, neuron par$icellular mengeluarkan dua atau tiga sebagian besar

irama sinkron !H dan A'P menuju sistem portal hypophysial.

19


20/37

Pagipagi sekali, ketika irama ini berada pada puncaknya, mereka meningkatkan

besaran denyutFirama kortikotropin dan kortisol. Amplitudo denyut ini juga meningkat

selama stres akut, tetapi di bawah kondisi ini, sistem stres merekrut tambahan hasil

sekresi !H, A'P, atau orticotropin, seperti A'P magnicellular dan angiotensin


21/37

Hipothalamic corticotropin-releasing hormon &!H( dan neuron noradrenergik sistem saraf pusat

menginer$asi dan mengaktifkan satu sama lain, selain itu melepaskan autoinhibition presinaptik melalui

serat kolateral. Arginin $asopressin &A'P( dari nukleus para$entrikular bertindak secara sinergis dengan

!H dalam merangsang sekresi kortikotropin. Kedua komponen sistem stres pusat distimulasi oleh

neurotransmitter kolinergik dan serotonergik serta dihambat oleh aminobutyric acid &;A#A(

benDodiaDepin dan arkuata nukleus proopiomelanocortin &P3-( peptida. Peptida ini langsungdiaktifkan oleh sistem stres dan sangat penting sebagai komponen tambahan analgesia yang terjadi selama

stres. Kortikotropin &panah padat( merangsang korteks adrenal untuk menghasilkan kortisol. Kortisol

&panah putusputus( menghambat produksi !H, A'P, dan kortikotropin.

Ga"ba' 0. %ucleusPara$entrikularisHipotalamus

%euron par$icellular mensekresi corticotropin-releasing hormone&!H( dan arginine $asopresin &A'P(

diproyeksikan menuju dan disekresikan ke dalam sistem portal hypophysial. %euron par$icellular !H

juga diproyeksikan ke batang otak untuk menginer$asi neuron lokus caeruleus &sistem noradrenergik(.

-agnicellular A'P yang mensekresi neuron berhenti dalam hipofisis posterior dan mensekresikan ke

dalam sirkulasi sistemik, mereka juga memiliki kolateral terminal dalam sistem portal. !H

memungkinkan dan menstimulasi sekresi kortikotropin hipofisis, dan A'P memiliki peran sinergis dengan

!H dalam sekresi kortikotropin. Para arkuata nukleus proopiomelanocortin &P3-( ditampilkan,

bersama dengan persarafan mutual antara !H dan neuron P3- yang mensekresi peptida.

). Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#

Sistem imun terusmenerus dan diamdiam mengalami kerusakan, dilusi, atau

kerusakan dinding dari agen dan kerusakan jaringan. Secara lokal, pembuluh darah kecil

dilatasi dan menjadi lebih permeabel, sehingga meningkatkan aliran darah, eksudasi

21


22/37

plasma dan memungkinkan leukosit menumpuk pada fokus inflamasi &;br. 2(. Selsel

pada reaksi inflamasi datang dari darah &misalnya / monosit, neutrofil, basofil dan

eosinofil, dan limfosit( atau berasal dari lokal &misalnya / sel endotel, mast sel, jaringan

fibroblas, dan makrofag(. Secara lokal, imun dan sel aksesori imun diaktifkan, dan

sitokin, mediator lipid inflamasi, dan neuropeptida yang dihasilkan.

Ga"ba'. Komponen dan Proses tissue corticotropin-releasing

factor&'

22


23/37

#iasanya, peristiwa ini secara klinis berlangsung diamdiam, tetapi inflamasi

kadangkadang menyebabkan akti$asi sistem stres dan gejala dan tanda sistemik.

Serat aferen sensorik dan neuron simpatik postganglionic dari sistem saraf perifer

mempengaruhi inflamasi &;br. 2(. Serat sensorik itu tidak hanya member sinyal sistemsaraf pusat tetapi juga mengeluarkan proinflamasi atau neuropeptida antiinflamasi, seperti

substansia P atau somatostatin menuju ke tempat inflamasi. %euron simpatik

postganglionik, yang merupakan ekstensi perifer sistem stres pusat, juga mengeluarkan

substansi proinflamasi dan antiinflamasi secara lokal.

,. Pe#%a'u2 HPA Aksis Pada Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#

a. H'"# Ad'e#k'!ikal

5fek antiinflamasi dan imunosupresif yang dimiliki oleh glukokortikoid

membuatnya menjadi agen terapi yang sangat berharga pada beberapa penyakit.

!eseptor glukokortikoid adalah protein sitoplasma 999asam amino dengan tiga

domain fungsional utama dan beberapa subdomain. !egio carboxyterminal mengikat

glukokortikoid, dan midregio mengikat sekuens spesifik pada :%A yang berperan

dalam regulasi regio gen responsif glukokortikoid &elemen glukokortikoid responsif(.

;lukokortikoid mempengaruhi lalu lintas peredaran leukosit dan menghambat

banyak fungsi leukosit dan sel kekebalan tubuh aksesori. -ereka menekan akti$asi

selsel imun, menghambat produksi sitokin dan mediator peradangan lainnya, dan

menyebabkan resistensi terhadap sitokin. ;lukokortikoid secara istimewa

mempengaruhi subgrup tertentu limfosit *, mereka menekan fungsi dari limfosit *

tipe + helper dan merangsang apoptosis eosinofil dan kelompok tertentu sel *. -ereka

juga menghambat ekspresi molekul adhesi dan reseptor yang sesuai dan

mempotensiasi reaksi fase akut. Semua efek ini tergantung pada perubahan dari

tingkat transkripsi gen responsif glucocorticoid atau perubahan dalam stabilitas

beberapa protein inflamasi messenger !%A &m!%A(. -isalnya, glukokortikoidmenekan produksi interleukin8 dan interleukin+ dengan mengurangi tingkat

transkripsi gen untuk interleukin dan stabilitas m!%A. Penekanan gen fosfolipase A1,

siklooksigenase 1, dan nitric o(ide synthase 1 oleh glukokortikoid menurunkan

produksiprostanoids,platelet-activating factor, dan nitric o(ide tiga molekul kunci

dalam respon inflamasi. !eseptor glukokortikoid teraktifasi juga menghambat

23


24/37

akti$itas proinflamasi banyak faktor pertumbuhan dan sitokin dengan menghambat

faktor transkripsi yang diperlukan untuk ekspresi atau aksi selular dari substansi

tersebut. :alam cara yang timbal balik, konsentrasi intraseluler tinggi dari faktor

faktor ini mencegah reseptor glukokortikoid aktif dari mempengaruhi genom.

#eberapa fungsi imun sirkadian menyebabkan penyakit terkait perubahan diurnal

yang sesuai dengan $ariasi diurnal dalam konsentrasi glukokortikoid plasma. Sebagai

contoh, reaksi hipersensiti$itas tipe lambat, yang sangat responsif terhadap

glukokortikoid, yang paling menonjol di malam hari, ketika sekresi glukokortikoid

rendah, dan berakhir di pagi hari, ketika sekresi tinggi.

Androgen adrenal dengan konfigurasi L ring A mungkin memodulasi fungsi

kekebalan tubuh. Sebuah reseptor dari superfamili steroid tiroidreseptor spesifik

untuk androgen adrenal telah terdeteksi dalam limfosit *, tetapi mungkin ini

memungkinkan androgen untuk meningkatkan imunitas seluler. Sekresi adrenal

androgen, yang mengikuti pola sirkadian dari sekresi kortikotropin, memiliki pola

perkembangan yang berbeda, dengan tingkat tertinggi dalam rahim , selama masa

pubertas dan dewasa muda.

b. H'"# 2ip(isis

Hormonhormon hipofisis dari sumbu HPA, kortikotropin dan endorphin,memiliki kemampuan immunopotensi dan proinflamasi 0 endorphin yang

diproduksi di situs inflamasi adalah analgesik lokal kuat. Kontribusi relatif dari yang

beredar dan lokal menghasilkan kortikotropin dan endorphin untuk inflamasi, serta

sumbersumber lokal dari neuropeptida, belum diketahui.

3. H'"# 2ip!ala"us

!egulator hipotalamus utama dari sumbu HPA, !H dan mungkin A'P, memiliki

efek proinflamasi baik secara in $itro dan in $i$o. Situs peradangan mengandung

banyak immunoreactif !H, sebagian besar dalam sel imun aksesori dan eksudat

inflamasi. !H, serta produkproduknya yang teroksidasi dan produk proteolitik,

telah ditemukan dalam cairan sino$ial pasien dengan rheumatoid arthritis dan dalam

kelenjar tiroid pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto. !H dan m!%A nya, atau

24


25/37

keduanya juga hadir dalam sirkulasi sel darah putih dan dalam selsel timus dan

limpa. -enetralkan antibodi terhadap !H mengurangi peradangan seefektif

immunoneutralisasi *%)I, sebuah sitokin proinflamasi yang jelas. Konsentrasi !H

di situs inflamasi sama tingginya seperti pada sistem portal hypophysial, tetapi dalam

sampel plasma diperoleh bersamaan hormon ini tidak terdeteksi. Katabolisme yang

cepat, uptake, atau mengikat dapat mencegah masuknya peptida ke dalam sirkulasi

sistemik.

d. Pe#%a'u2 Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u# !e'2adap HPA a-is

#eberapa mediator yang beredar memiliki peran utama dalam mengaktifkan

sumbu HPA selama stres inflamasi. Awalnya ditunjuk M corticotropinreleasing factor

jaringan,M dimana mediator ini benarbenar berbeda dari imun !H, yang biasanya

tidak menyebar ke dalam sirkulasi umum. Sebaliknya, mereka adalah campuran dari

sitokin dan partisipan utama lainnya dalam reaksi imun dan inflamasi. *iga sitokin

*%)I, interleukin+, dan interleukin8 tampak untuk hampir seluruh akti$itas HPA

axisstimulating dalam plasma. *%)I biasanya muncul pertama, kemudian diikuti

oleh sekresi


26/37

Ga"ba' 4.


27/37

prostanoidsintesis inhibitor. Ketiga sitokin inflamasi juga memediasi stimulasi HPA axis

melalui lipopolisakarida bakteri. Antibodi terhadap interleukin8 hampir sepenuhnya

menghambat efek ini.

Pada manusia, interleukin8 meningkatkan konsentrasi kortikotropin plasma dankortisol jauh di atas konsentrasi yang dapat dicapai dengan dosis maksimal untuk

merangsang !H. :engan demikian, interleukin8 juga dapat merangsang A'P

par$icellular dan sekretagog kortikotropin lainnya. Konsentrasi kortikotropin plasma

sudah maksimal dengan dosis interleukin8 yang tidak meningkatkan konsentrasi plasma

A'P perifer. Pada dosis yang lebih tinggi, interleukin8 menyebabkan peningkatan

plasma A'P, yang menunjukkan bahwa sitokin ini juga dapat mengaktifkan magnicellular

A'P yang mensekresi neuron. 5fek ini menunjukkan bahwa interleukin8 berperan dalam

sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat yang dapat terjadi pada pasien dengan

penyakit infeksi atau inflamasi atau trauma.

#agaimana sitokin inflamasi mencapai !H hipotalamus dan A'P neuron masih

tidak jelas, mengingat bahwa sawar darah otak melindungi sel tubuh dari kedua jenis

neuron &;ambar 1(. Sitokin dapat menyebabkan sel endotel dan glial mengeluarkan

interleukin8 dan mediator peradangan lainnya, yang mencapai neuron !H dan A'P

secara kaskade. Atau, mungkin ada sistem transportasi khusus untuk sitokin inflamasi,

atau mereka dapat langsung mengaktifkan terminal dari neuron !H dan A'P di

eminensia median, yang berada di luar sawar darahotak.


28/37

jaringan. #iasanya, kelenjar hipofisis dan adrenal anterior memproduksi interleukin+ dan

interleukin8, yang dapat mempengaruhi produksi hormon lokal. %amun, sitokin

mungkin tidak selalu merangsang kelenjar hipofisis atau korteks adrenal.


29/37

Akti$asi kronis HPA axis atau inflamasi kronis menghasilkan adaptasi pelindung

timbal balik. -isalnya, supresi imun pada pasien sindrom ushing endogen adalah

ringan, menunjukkan pengembangan toleransi terhadap glukokortikoid. -emang,

meskipun neutrophilia dan eosinopenia tetap, fenotipe dan fungsi limfosit pasien tersebut

setara dengan usia dan jenis kelamin subyek yang normal. Hewan dengan penyakit

inflamasi kronis, di sisi lain, lebih ringan daripada hypercortisolism berat, yang

berhubungan dengan !H yang cukup rendah dan ekspresi A'P messenger!%A yang

tinggi dan sekresi peptida dalam hipotalamus.

Peningkatan substansi P hipotalamik, inhibitor sekresi !H, mungkin merupakan

mekanisme yang mendasari supresi neuron !H pada inflamasi. Selain itu, peningkatan

kadar sitokin inflamasi dan interferon mungkin menahan HPA axis dengan menghalangi

efek stimulasi !H dan kortikotropin pada korteks hipofisis dan adrenal. Proses ini

terjadi pada beberapa pasien dengan syok septik atau aGuired immunodeficiency

syndrome &A


30/37

5. Ga#%%ua# dala" I#!e'aksi a#!a'a HPA Aksis da# I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#

a. De(ek HPA a-is

;ambar 6 menunjukkan gangguan interaksi antara HPA axis dan inflamasi yangdimediasi imun. !espon HPA yang berlebihan terhadap inflamasi dapat menyerupai

keadaan stres atau hiperkortisolemia dan dengan demikian meningkatkan kerentanan

terhadap agen infeksi dan tumor tetapi meningkatkan ketahanan terhadap autoimun atau

radang penyakit. Sebaliknya, respon HPA axis yang merusak dapat meniru keadaan

defisiensi glukokortikoid dan dengan demikian menyebabkan resistensi terhadap infeksi

dan neoplasma tetapi meningkatkan kerentanan terhadap penyakit autoimun atau

inflamasi. -emang, sifat seperti yang diidentifikasi pada tikus )ischer dan 7ewis, dua

strain sangat inbrida dipilih untuk resistensinya &tikus )ischer( atau kerentanan &tikus

7ewis( terhadap penyakit inflamasi. Sikap tanggap HPA axis terhadap rangsangan

inflamasi menurun pada tikus 7ewis tetapi meningkat pada tikus )ischer.

*ikus 7ewis rentan terhadap sejumlah eksperimen yang diinduksi penyakit

inflamasi, sedangkan )ischer tikus tahan terhadap penyakit ini. Pada tikus 7ewis neuron

hipotalamus !H meberikan respon yang buruk terhadap stimulasi semua

neurotransmiter, dan respon HPA axis keseluruhan terhadap stres menurun. Hewan ini

memiliki ele$asi kronis $asopresin dan perilaku depresi atipikal yang mengingatkan pada

manusia, keadaan yang ditandai dengan rendahnya tingkat sekresi !H hipotalamus.

Apakah kelainan pada tikus 7ewis memiliki kesamaan pada manusiaN Sebuah

subkelompok pasien dengan rematoid arthritis aktif memiliki konsentrasi plasma

sirkadian kortikotropin dan kortisol yang rendah atau normal, meskipun terjadi

peningkatan konsentrasi interleukin+ dan interleukin8 plasma, Pasien tersebut

memiliki respon yang buruk terhadap stres yang terkait dengan operasi besar, seperti

penggantian sendi besar, meskipun terjadi peningkatan interleukin+ dan interleukin8

plasma yang dramatis pasca operasi. Seperti tikus 7ewis, pasien ini juga mengalami

peningkatan konsentrasi A'P plasma yang konsisten. Sendi pasien yang mengalami

inflamasi rheumatoid arthritis aktif, seperti sendi tikus 7ewis dengan arthritis yang

diinduksi oleh peptidoglikan dinding sel streptokokus, memiliki peningkatan konsentrasi

30


31/37

immunoreaktif !H yang nyata. *idak ada kelainan HPA axis yang terjadi pada pasien

dengan osteomielitis &Penyakit inflamasi( atau osteoarthritis degeneratif. .& 3Jonnor

*-, 3JHalloran :", Shanahan ).1===(

Ga"ba' 6.


32/37

jaringan target terhadap glukokortikoid. ;lukokortikoid langsung menghambat imun jaringan

target, sedangkan !H, A'P, kortikotropin, dan endorphin memiliki peran utama

immunopotensiasi atau peran pro inflamasi. %europeptida diproduksi secara lokal oleh serat

aferen sensorik, saraf simpatik postganglionik, dan selsel imun atau sel aksesori imun dan

bertindak sebagai autacoids. Sistem otonom mempengaruhi reaksi inflamasi yang diperantarai

imun melalui neuron simpatik postganglionik spesifik, oleh sekresi lokal proinflamasi dan

substansi anti inflamasi, dan secara humoral, melalui katekolamin yang beredar, yang menekan

akti$itas sel %atural Killer dan merangsang sekresi interleukin8. !espon sistem stres inflamasi

berlebihan yang berhubungan dengan resistensi terhadap penyakit autoimun dan inflamasi.

!espon sistem stress inflamasi yang tidak adekuat berhubungan dengan peningkatan kerentanan

terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. ;arisgaris yang solid menunjukkan stimulasi, dan

garis putusputus inhibisi.

Apakah hyporesponsif HPA axis pada pasien dengan rheumatoid arthritis disebabkan

oleh kelainan genetik, suatu jenis inflamasi kronis, atau keduanyaN :ata menunjukkan gangguan

genetik, tapi studi prospekjtif keluarga rentan atau studi kembar identik, di mana salah satunya

dipengaruhi, belum dilakukan.

*abel 1 berisi daftar contoh lain yang mungkin dari defek HPA axis yang meningkatkan

kerentanan terhadap penyakit autoimun atau menyebabkan peningkatan reaktifitas imun.

-engingat banyak efek perilaku !H, tidak mengherankan jika kelelahan, dysthymia,

irritabilitas, dan bahkan depresi yang nyata sering terjadi pada keadaan !H yang rendah.

32


33/37

b. De(ek Ta'%e! Ja'i#%a# Glukk'!ikid


34/37

osteoarthritis degeneratif. Kondrosit osteoartritis mengandung sekitar setengah jumlah

reseptor glukokortikoid dalam kondrosit yang normal dan menahan supresi sintesis

metalloprotease yang diinduksi deksametason. -etalloprotease berpartisipasi dalam

inflamasi terbatas destruksi tulang rawan pada sendi pasien dengan osteoarthritis.

/. Psik#eu'i"u#l%i

-artin &+B2O( mengemukakan ide dasar konsep psikoneuroimunologi yaitu &+(. status

emosi menentukan fungsi sistem kekebalan, dan &1(. stres dapat meningkatkan kerentanan tubuh

terhadap infeksi dan karsinoma. :ikatakan lebih lanjut bahwa karakter, perilaku, pola coping dan

status emosi berperan pada modulasi sistem imun.

Holden &+BO=( dan Ader &+BO+( mengenalkan istilah psikoneuroimunologi0 yaitu kajian

yang melibatkan berbagai segi keilmuan, neurologi, psikiatri, patobiologi dan imunologi.

Selanjutnya konsep ini banyak digunakan pada penelitian dan banyak temuan memperkuat

keterkaitan stres terhadap berbagai patogenesis penyakit termasuk infeksi dan neoplasma.

0. Aksis li"bi372&p!2ala"7pi!u!a'&7ad'e#al 8LHPA9

Stres dan Sistem


35/37

Pada kondisi stres, aksis 7HPA meningkat dan glukokortikoid disekresikan walaupun

kemudian kadarnya kembali normal melalui mekanisme umpan balik negatif. Peningkatan

glukokortikoid umumnya disertai penurunan kadar androgen dan estrogen. Karena

glukokortikoid dan steroidgonadal melawan efek fungsi imun, stres pertama akan menyebabkan

baik imunodepresi &melalui peningkatan kadar glukokortikoid( maupun imunostimulasi &dengan

menurunkan kadar steoid gonadal(.

Karena rasio estrogen androgen berubah maka stres menyebabkan efek yang berbeda

pada wanita dibanding pria. Pada penelitian binatang percobaan, stres menstimulasi respon imun

pada betina tetapi justru menghambat respon tersebut pada jantan.

Stres kronik dengan tingginya kadar glukokortikoid biasanya akan menurunkan berat

badan tikus, tetapi kebalikannya, stres kronik pada manusia dapat meningkatkan nafsu makan

dan berat badan. 3rang depresi yang banyak makan mengalami penurunan kadar !)

serebrospinal, konsentrasi katekolamin dan akti$itas sistem hipotalamopituitariadrenal. 5fek

glukokortikoid &;s( sebagai hasil sekresi adrenokortikotropin sangatlah kompleks0 secara akut

&dalam beberapa jam(, glukokortikoid langsung akan menghambat aktifitas aksis hipothalamo

pituitariadrenal, tetapi pada yang kronik &setelah beberapa hari( steroid di otak secara langsung

akan terpacu.

Salah satu faktor yang tampaknya penting adalah kemampuan indi$idu untuk dapat

mengendalikan stres. Persepsi pengendalian memperantarai pengaruh stres pada sistem imun

manusia. :alam satu penelitian tentang efek perceraian, pasangan yang memiliki kendali lebih

besar terhadap masalah ini memiliki kesehatan yang lebih baik dan menunjukkan fungsi sistem

imun yang lebih baik. :emikian pula, penelitian terhadap wanita dengan kanker payudara

menemukan bahwa pasien yang pesimistik memiliki kemungkinan lebih besar mengalami tumor

baru dalam periode lima tahun, bahkan setelah keparahan fisik penyakit mereka diperhitungkan.

35


36/37

DA$TAR PUSTAKA

+. hrousos ;P. *he HypothalamicCPituitaryCAdrenal Axis And


37/37

++. !uegg ", Holsboer ), *urck , !ein *.ofilin + is re$ealed as an inhibitor of

;lucocorticoid receptor by analysis of hormoneresistant cells.-ol ell #iol. 1==4

%o$014&1+(/B29+O1.

+1. !ohleder, %icolas. *he HypothalamicPituitaryAdrenal &HPA( Axis

hpa axis new

Documents