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8/17/2019 Metabolism o Delhi Err o

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El hierro es uno de los metales detransición más abundantes so-bre la corteza terrestre. Su ca-pacidad como aceptor y dador

de electrones, por su conversión entre elestado ferroso (Fe+2) y férrico (Fe+3) loconvierte en un importante cofactor demuchas enzimas de óxido-reducción yproteínas involucradas en el transportede oxígeno.

Distribución del hierro

El hierro total del organismo oscilaentre los 2.000 mg como límite mínimoen mujeres y puede llegar hasta 6.000mg en los hombres. Se distribuye entredos compartimientos, el de utilización yel de reserva. El compartimiento de utili-zación comprende a la hemoglobina deleritrón (donde se encuentra cerca del80% del hierro del compartimiento fun-cional) y la mioglobina en el músculo(que llega aproximadamente al 20%). El

resto se encuentra distribuido en enzi-

mas que lo requieren como cofactor. Elhierro de reserva, o depósito, se distri-buye entre el parénquima hepático, don-de reside aproximadamente el 60% delhierro de reserva, y el sistema retículo-endotelial (macrófagos, bazo) donde selocaliza el otro 40%. El hierro circulaentre el plasma y estos dos comparti-mientos, y llega al plasma desde la mu-cosa intestinal, donde es absorbido. Lacaracterística fundamental en el meta-bolismo de este mineral es la peculiari-

dad de la carencia de mecanismos espe-cíficos para su excreción. Todo el hierroque egresa del cuerpo humano lo hacedesde el que se deposita en la mucosaintestinal, cuando esta se descama delepitelio del tubo digestivo. Es por elloque la regulación de la absorción delhierro es el paso crucial para determinarel estado de las reservas de hierro, ypara que exista una adecuada homeos-tasis férrica en el organismo.

Es importante notar la circulacióndel hierro a través de los di-ferentes compartimientos. Elhierro absorbido deposita ensu mayoría en el hígado, des-de donde se libera lentamen-te al plasma para su utiliza-ción. Allí se deposita conju-gado a la ferritina, que cuan-do se agrega forma gránulosde hemosiderina, pasibles deser teñidos con azul de Prusiapara su visualización a travésdel microscopio óptico. El sis-tema retículo-endotelial, encambio, absorbe la mayoríadel hierro procedente de ladestrucción (fisiológica o no)de los eritrocitos. El bazo,principal órgano de la hemo-cateresis, contiene un impor-tante numero de macrófagosque fagocitan a los eritrocitossenescentes y separan el hie-rro de su núcleo hemínico y

lo liberan, lentamente, hacia

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Fig. 1: Distribución y Circulación del Hierro en el adulto.


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la circulación.

Absorción del Hierro

Existen dos formas dietarias del

hierro disponibles para su absorción enel intestino proximal. La primera es laforma libre del hierro, que se halla prin-cipalmente en vegetales, y la segundaes la del hierro “hemo” (o hemínico) quese encuentra principalmente en carnesrojas e hígado. Como sería de esperar,estas dos formas tienen vías diferentesde absorción a nivel duodenal.

El hierro hemínico es el de másfácil absorción: hasta el 30% del hierro

hemínico ingerido es absorbido. Estoocurre gracias a un transportador en lamembrana apical del enterocito, el HCP1(Heme Carrier Protein 1) que translocael hierro incluido en un anillo de proto-porfirina desde la luz intestinal hacia elcitoplasma enterocitario. El resto delmetabolismo esta poco dilucidado. Secree que parte del hierro es liberadodesde el anillo protoporfirínico por la ac-ción de hemo-oxigenasas, que separanal metal de la proteína. El resto podríaser procesado para su exportación des-de el enterocito hacia el plasma y desdeallí hacia el resto de la economía. Sehan descrito dos proteínas con capaci-dad para exportar hierro hemínico: Bcrpy FLVCR, pero sus roles en el metabolis-mo del mineral aún no han sido aclara-dos satisfactoriamente.

Está mucho mejor dilucidada laabsorción del hierro libre. Existen sobrela membrana apical enzimas llamadasferrirreductasas que convierten el hierro

férrico en ferroso. El hierro ferroso estranslocado hacia el citoplasma por eltransportador DMT1 (Divalent MetalTransporter 1), que también transportaotros iones divalentes como zinc, cad-mio, plomo, manganeso y cobre, me-diante un mecanismo acoplado al movi-miento de protones. Es importante acla-rar que como bien se podría inferir delnombre, el DMT1 solo logra translocar alhierro en su forma ferrosa, ya que en laforma férrica el hierro es un ión trivalen-

te, al cual la membrana enterocitaria

sería impermeable.

Ya dentro del enterocito, el hierroferroso (derivado del hierro libre o delhierro hemínico indistintamente) tendría

dos destinos: el primero es su oxidaciónal estado férrico para su preservación enforma de reserva dentro del enterocito,conjugado a la ferritina. La otra es laexportación hacia el plasma, a través deun translocador proteico denominadoFerroportina 1, que conduce el hierroferroso a través de la membrana basola-teral hacia el espacio extracelular. Allí,otra enzima de la membrana basolateral(la hefestina) reduce al hierro ferroso ahierro férrico, lo que le permite unirse a

la apotransferrina plasmática en relación2:1 (hierro:transferrina).

Es importante recordar que latransferrina es la proteína encargada detransportar al hierro en el plasma, y queéste no circula libremente debido a sualto potencial para formar radicales li-bres que causarían importantes daños alas células. Es por esto que el hierrosiempre circula unido a proteínas ysiempre se halla unido a proteínas de-ntro de la célula cuando en éstas se de-posita conjugado a la ferritina.

La mayoría del hierro absorbido enel intestino ingresa a la circulación por-tal unido a transferrina, de donde es ex-traído en su mayoría por los hepatoci-tos, para pasar a formar parte del hierrodepositado.

Es importante notar que el influjodiario de hierro desde la dieta oscila en-tre los 1 y 2 mg para los occidentales,

mientras que los requerimientos diariosdel eritrón son aproximadamente de 20mg, cifra que supera ampliamente laabsorción intestinal promedio. De aquíse deduce la importancia del hierro ob-tenido de la hemocateresis de los eritro-citos senescentes, que es reciclado através del sistema retículo-endotelialpara su uso en la generación de nuevoseritrocitos.

Como se mencionó antes, el hierro

no tiene un mecanismo específico de

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excreción. El hierro que queda deposita-do en el enterocito se pierde cuando és-te se descama por el recambio naturaldel epitelio intestinal. Por esta vía sehan calculado que las perdidas diarias

oscilan entre 1 y 2 mg. Es por ello queel punto crucial de regulación del meta-bolismo del hierro esta a nivel de su ab-sorción.

Regulación de la absorción

Como es de esperarse, existenmecanismos fisiológicos que regulan laabsorción de hierro, aunque no han sido

dilucidado por completo. Se proponenlas siguientes tres vías:

La primera, modulada por la in-gesta dietaria por un mecanismo llama-

do "modulador dietario". Tras la admi-nistración de una dosis importante dehierro por vía oral se ha comprobadoque el intestino disminuye la absorcióndel mismo. Este fenómeno se ha deno-minado "bloqueo mucoso" y se cree quese debe a la acumulación intraenteroci-taria de hierro hasta alcanzar un deter-minado set point a partir del cual el en-terocito está programado para inhibir la


Fig. 2: Absorción del hierro. Se detalla la absorción del hierro libre y del hierro hemo por sus dos vías.

FR= Ferrirreductasa; DMT1= Divalent Metal Transporter 1; Fp1= Ferroportina 1; Hf= Hefestina; HCP1=Heme Carrier Protein 1.


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captación, ya que percibiría un estadode “saciedad” de los requerimientos delorganismo por este mineral.

Un segundo mecanismo regulador

censa los niveles de hierro y es depen-diente del hierro total sistémico. Se loha denominado "regulador depositario".Aunque se sabe que es limitada su capa-cidad para modular la absorción de hie-rro, puede ser importante en los estadosde déficit del mineral, ya que cuenta conla capacidad para aumentar dos a tresveces la absorción de hierro en estadoscarenciales. Se cree que este mecanis-mo opera mediante la programación delos enterocitos inmaduros de las criptas

vellositarias para absorber cierta canti-dad de hierro, y es sensible a las varia-ciones de la saturación de la transferrinaplasmática.

En la regulación depositaria sehan identificado al menos dos proteínasreguladoras: la HFE, una proteína trans-membrana codificada por el sistemaHLA, y la hepcidina, un péptido secreta-do a la circulación por el hepatocito, queactuaría sobre el epitelio intestinal. Laproteína HFE se encuentra asociada alreceptor de transferrina de la membranabasolateral del enterocito. Su funciónresiden en la facilitación de la internali-zación del complejo hierro-transferrinapor la célula mucosa. La carencia de HFEimpide la internalización del complejo,por lo cual los entericitos perciben esteestado como de déficit de hierro. Debidoa esto sobre-expresarán proteínastranslocadoras de hierro, llevando a laabsorción exagerada y posterior sobre-carga de los depósitos de este elemento.

La hepcidina funcionaría comoproteína contra-reguladora. Su síntesises inducible in vivo e in vitro por la so-brecarga del deposito hepático de hierroy por el lipopolisacárido bacteriano. Enratones knock out para el gen de la hep-cidina, ocurren sobrecargas de hierroque conducen al depósito y posteriordestrucción del hígado y páncreas. Enseres humanos, el gen de la hepcidinaha sido relacionado con algunos casos

de hemocromatosis juvenil. Actualmente

se sugiere que la HFE también regula laexpresión de hepcidina, en función de lacarga de hierro en el organismo, espe-cialmente en situaciones de sobrecarga,induciéndola. En modelos murinos se ha

demostrado que los estados inflamato-rios e infecciosos estimulan la síntesisde hepcidina, por lo que se cree que es-te asociada a la anemia de la enferme-dad crónica. La represión de la síntesisde hepcidina se observa, por otro lado,en modelos de hemólisis experimental yen situaciones de hipoxia, y se la consi-dera una condición necesaria, pero nosuficiente, para el estímulo absortivo delhierro tras la activación eritropoyética.

El tercer mecanismo, denominado “regulador eritropoyético”, no respondea los niveles de la dieta o de depósito,sino que depende del requerimiento eri-tropoyético. Este regulador tiene unapotencia mucho mayor que el reguladordepositario para estimular la absorciónde hierro. Si bien no ha sido dilucidadopor completo el mecanismo, se estimaque estaría mediado por factores solu-bles secretados por la medula ósea ytransportados hasta el intestino por lacirculación. La evidencia de que las ane-mias causadas por destrucción de eritro-citos en la médula ósea (eritropoyesisineficaz) suelen aumentar la capacidadabsortiva del intestino (aún en situacio-nes de sobrecarga de hierro), mientrasque las anemias hemolíticas con lisis deeritrocitos en la periferia lo hacen enmucho menor grado, hacen pensar quelos factores humorales involucrados enesta regulación se encontrarían en losprecursores eritroides de la medulaósea.

La hipoxia es también un fuerteestímulo para la absorción intestinal dehierro. Se desconoce si el mecanismo esa través de alguno de los anteriormentedescriptos o si lo hace por una vía inde-pendiente.

Existen, además, sustancias endó-genas y exógenas que modifican la faci-lidad con la que se absorbe el hierro, yestas actúan principalmente a nivel del

hierro libre. El ácido clorhídrico convierte



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al hierro de su estado férrico al ferroso,aumentando la disponibilidad de hierroferroso para su absorción por el DMT1.La carne, un potente estímulo para lasecreción de ácido clorhídrico, potencia

la absorción del hierro libre. La vitaminaC (ácido ascórbico) también facilita laabsorción. Por otro lado las dietas vege-tarianas dificultan la absorción del metaldebido a su alto contenido de fitatos yotros fosfatos orgánicos. El consumo deantiácidos y la hipoclorhidria tambiénreducen la absorción intestinal del hie-rro.

Monitoreo del Hierro Sistémico

Se consideran varios parámetrospara conocer el estado de los depósitosde hierro en los individuos. Como base,se toman los valores de la concentraciónplasmática de hierro (ferremia), la ferri-tina plasmática y los valores de la trans-ferrina plasmática y su saturación.

Ya que la ferritina plasmática pro-cede principalmente de los depósitos,ésta varía en función de la reserva totaldel organismo. Por ello se considera queéste es el marcador más sensible deldéficit de hierro cuando los depósitoscomienzan a disminuir, además de serimportante para el monitoreo de los es-tados de sobrecarga (en los cuales pue-de alcanzar un concentración de hasta5.000 µg/l). A medida que los depósitoscomienzan a escasear, aumenta la ab-sorción intestinal y los niveles de trans-ferrina plasmática (mientras que su sa-turación decrece) pero esto último soloocurre en los estados más avanzados. Amedida que avanza en severidad el es-

tado carencial sobreviene la anemia fe-

rropénica, con hipocromía y microcitosis.

Enfermedades por Deficiencia deHierro

Los efectos de la deficiencia dehierro se conocen desde el medioevo.Existen escritos fascinantes que descri-ben una enfermedad llamada "clorosis"que, a pesar de que se desconocía laetiología y que ésta no siempre era tra-tada con hierro, desapareció del ámbitoclínico antes de la Segunda Guerra Mun-dial.

Anemia Ferropénica: Como sedescribió más arriba, la ferropenia so-

breviene a medida que disminuyen losdepósitos de hierro del organismo. Dis-minuye la ferritina circulante a medidaque aumenta la de transferrina. El siste-ma retículo-endotelial vierte el hierrodepositado en el mismo hasta que seencuentra desprovisto de reservas y,conforme progresa la entidad, sobrevie-ne una anemia microcítica e hipocrómi-ca.

Los signos y síntomas característi-cos incluyen palidez, fatiga, intoleranciaal ejercicio y disminución de las capaci-dades cognitivas, lo que indica una in-teracción con el sistema nervioso cen-tral. Esto se hace mas evidenciable enniños, quienes pueden sufrir secuelascognitivas permanentes si la anemiapersiste por mucho tiempo. Puede apa-recer la "pica", comportamiento bizarrocaracterizado por el consumo inapropia-do de sustancias no nutritivas (comohielo picado o tierra), que cede con eltratamiento con hierro.

Las causas del déficit son fáci-les de dilucidar cuando se con-sidera que no hay vías fisioló-gicas de excreción. Sobrevie-nen en casos donde la deman-da del organismo sobrepasa alaporte dietario, donde los ni-ños en crecimiento y las muje-res en edad fértil están en ma-yor riesgo, y en situacionesresultantes de una pérdida

hemática, como pueden ser las


Valoración Valores Normales

Ferremia µg/dl(µM)

115 ± 50(21 ± 9)

Transferrina Sérica µg/dl(µM)

330 ± 30(59 ± 5)

Saturación de la Transferrina 35 ± 15

Ferritina plasmática µg/L 100 ± 60

Fig. 3: Valores normales plasmáticos del perfil férrico.


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hemorragias digestivas de cualquiercausa. Una importante causa en paísesen desarrollo es la pérdida inconscientede sangre debido a diferentes parasito-sis intestinales. Existen además anoma-

lías genéticas fascinantes pero pobre-mente caracterizadas que llevan al défi-cit de hierro.

Como ya se mencionó, las muje-res en edad fértil tienen riesgo aumen-tado de sufrir anemias debido a la de-presión periódica de la reserva a causade la pérdida menstrual. Asimismo, losniños pequeños tienen una demandaaumentada debido a la mayor tasa decrecimiento. Los niños nacidos a termino

y con buen peso tienen reservas másgenerosas de hierro (hasta 75 mg/kg),pero estas reservas son mucho menoresen neonatos nacidos a pre-término, ocon bajo peso. Estos últimos sufren ladepleción mucho más tempranamenteque los primeros, y tienen por ello unriesgo mayor de padecer ferropenia. Poresta razón, no existen contraindicacio-nes a la suplementación de hierro en laprimera infancia. Los lactantes, por otrolado, reciben una cantidad adecuada dehierro a partir de la leche materna, unade las principales razones por la que elcomité de nutrición de la AsociaciónAmericana de Pediatría recomienda lalactancia.

Anemia de los Trastornos Cróni-cos: Se ha evidenciado que muchas en-fermedades crónicas inflamatorias e in-fecciosas cursan con anemias normocíti-cas a pesar de que las reservas orgáni-cas de hierro sean normales. Se sospe-cha que el mecanismo de la anemia no

reside en la absorción sino en la utiliza-ción y el reciclaje de los depósitos dehierro del organismo, ya que a pesar dela anemia, el sistema retículo-endotelialse halla cargado de hemosiderina.

El defecto residiría en la liberacióndel hierro almacenado en los macrófa-gos hacia la circulación, en la recepciónde hierro por parte de la apotransferrinao ambos. Los hallazgos característicosde laboratorio incluyen un decremento

de la ferremia, un aumento de la ferriti-

na, disminución en la transferrina plas-mática y anemia normocítica o muy le-vemente microcítica. No se ha dilucidadopor completo el mecanismo de la ane-mia, pero se sospecha que el estado in-

flamatorio lleva a la liberación de nume-rosas citoquinas tanto a nivel sistémicocomo en la medula ósea que minusregu-lan el estímulo eritropoyético. La hepci-dina podría también estar involucrada.

Enfermedades por Sobrecarga deHierro

Si bien hay varias entidades don-de existe sobrecarga de hierro, solo nosdetendremos sobre una de ellas ya que

ejemplifica en general el estado de so-brecarga del deposito férrico.

Hemocromatosis Hereditaria: Lahemocromatosis hereditaria (HH) clásicafue descripta en 1865 como la tríada deglucosuria, cirrosis hepática e hiperpig-mentación cutánea. Von Recklinghausenestableció que la etiología era por la so-brecarga del organismo con hierro y fueq u i e n p a t e n t ó e l t e r m i n o"hemocromatosis".

La principal causa de la HH es lamutación del gen HFE de la proteínaHFE, anulando su funcionalidad. Éstadisminuye la absorción de hierro segúnel estado de los depósitos, por el meca-nismo de la “regulación depositaria”.Debido a la pérdida de función de laHFE, acontece un estado de absorcióndos a tres veces mayor que los indivi-duos normales, lo que lleva a la sobre-carga exagerada de hierro en el organis-mo por un mecanismo descrito con an-

terioridad.

La HH es una enfermedad que nose manifiesta hasta la adultez. Debesospecharse cuando las cifras de trans-ferrina comienzan a superar los valoresnormales, y cuando la saturación detransferrina supera el 55% en hombresy mujeres posmenopáusicas.

El hierro deposita en el parénqui-ma hepático, en el páncreas, la hipófisis

y paratiroides. Los primeros síntomas



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son inespecíficos: fatiga, artralgia, dis-función eréctil e hiperpigmentación cutá-nea. A medida que la enfermedad pro-gresa, sobreviene la cirrosis hepática,que es la causa más frecuente de muer-

te en estos pacientes. Puede haber ade-más una miocardiopatía congestiva aso-ciada a pericarditis y arritmias y coexis-ten con frecuencia variados trastornosendocrinos, como diabetes mellitus,hipopituitarismo, hipogonadismo hipogo-nadotrófico e hipoparatiroidismo con to-dos los trastornos asociados a los mis-mos.

El gold standard para el diagnósti-co sigue siendo la biopsia hepática conevidencia de una concentración mayor alos 80 µg/g de hígado seco. El trata-

miento de elección sigue siendo la flebo-tomía, en la cual se extraen unos 500 mlde sangre al paciente. La flebotomía sepuede realizar entre tres o cuatro vecesal año en los hombres y una a dos vecesen las mujeres.

26 de diciembre de 2007.


Bibliografía

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2005.

Corrección del 12 de julio de 2008:En el primer párrafo de la página 2, donde dice “Allí, otra enzima de la membranabasolateral (la hefestina) reduce al hierro ferroso a hierro férrico” debería decir quela hefestina oxida al hierro ferroso a hierro férrico.

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