pencegahan preeklamsi (01)

7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)

1/23

47

PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

WIM T PANGEMANAN

Departemen Obstetri dan Ginekologi

FK Universitas Sriwijaya / RSMH Palembang

Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh

kehamilan, dan kelainan hipertensi dalam

kehamilan dan khususnya preeklampsia

merupakan penyebab utama mortalitas dan

morbiditas pada maternal dan perinatal di negara-negara berkembang dan negara maju.Sampai saat

ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah responpatologis. Pada negara-negara berkembang, hiper-

tensi nonproteinuria yang timbul lambat pada

kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan

morbiditas atau mortalitas perinatal maupun

penurunan berat badan lahir. Pada makalah inikasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensigestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk

penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir

trimester kedua atau awal trimester ketiga danbiasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal

ini menandakan peningkatan mortalitas dan

morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai

preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi

yang diinduksi kehamilan digunakan sebagaisebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan

atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh

kehamilan.1-6

Pencegahan preeklampsia berarti langkah

kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal.

Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umumpencegahan dapat memiliki tiga konotasi yang

berbeda:

Primer-mencegah terjadinya penyakit Sekunder-memutuskan proses penyakit

sebelum munculnya penyakit yang dikenal

secara klinis

Tersier-mencegah komplikasi penyakit yangdisebabkan oleh proses penyakit, yang hampir

sama dengan mengobati penyakit.

Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring

yang ketat adalah metode yang paling sering

digunakan untuk pencegahan tersier preeklampsia.Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun

1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggiprotein /rendah garam dan tirah baring total) yang

bertujuan untuk mengurangi kejadian

preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia.

Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara

spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada

penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya

ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan

secara bermakna angka komplikasi yang serius

yang dihubungkan dengan preeklampsia dan

insiden eklampsia, dan secara konsekuen diadopsi

oleh yang lain.7

Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan

literatur tentang efek perawatan dan tirah baring.

Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagiwanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat

menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan

darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga

nampaknya berhubungan dengan diuresis dan

resolusi edema, tapi efek terhadap perkembanganproteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat

tentang efek yang menguntungkan terhadap

dampak perinatal.8

Kesimpulan : alasan utama untuk perawatanwanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi

yang cermat dan mengunjungi ibu seseringmungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi

adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin.

Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah

baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien

dengan kelainan hipertensi yang diinduksikehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk eva-

luasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal.

Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapatdipertimbangkan pada kelompok pasien yang

diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas ter-

lihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan

dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal

ini mencakup monitor tekanan darah bersamadengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas,

pengukuran proteinuria dengan dipstick urin, dan

memonitor janin.8

Menyusul paragraf pendek tentang

pencegahan primer preeklampsia, makalah ini

memfokuskan pada pencegahan sekunder.

PENCEGAHAN PRIMER

Modus operandi yang paling baik untuk mengatasi

penyakit pada manusia, pencegahan primer,diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit

dipahami dan jika hal ini mungkin untuk

menghindari atau memanipulasi determinan yang

terlibat dalam etiologi penyakit tersebut.


2/23

48

Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteri-

arteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua

kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia.

Walau demikian, karena penyebab kedua kunci

utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya carauntuk mencegah preeklampsia adalah dengan

mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijn

memberikan tinjauan, dalam beberapa perincian,penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia

dalam dekade yang akan datang, dihubungkan

dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi

preeklampsia:9,10,12,13,14

1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkanhipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan

peningkatan pelepasan membran - membran

mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapatmenjadi penyebab disfungsi sel endotel.

2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkanhipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam

patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun

memberikan penjelasan yang menarik tentanggangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan

aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua

dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies

radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin,seperti tumor necrosis factor (TNF) dan

interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan

berada pada preeklampsia.3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik:

preeklampsia berat dan eklampsia memiliki

tendesi familial. Perkembangan preeklampsia-eklampsia boleh jadi didasarkan pada gen

resesif tunggal atau gen dominan dengan

incomplete penetrance. Penetrance mungkintergantung pada genotip janin. Keterkaitan

multifaktorial merupakan kemungkinanlainnya.

Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin

untuk mencegah iskemi plasenta dan genpreeklampsia, jika hal tersebut ada, belum

ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam

pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kon-

troversial. Bagaimanapun, studi epidemiologidengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap

sperma memberikan paling sedikit separuh

perlindungan melawan perkembangan

preeklampsia.

Kesimpulan berasal dari penelitian-penelitian ini, meskipun tidak secara langsung

digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari,

mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk

dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti daripreeklampsia masih belum dapat dipecahkan:15,20

1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanitamultipara dengan pasangan baru sebaiknya

pendekatan yang diberikan adalah sebagai

wanita primigravida.

2. Inseminasi donor artifisial dan donor oositdihubungkan dengan peningkatan risiko

perkembangan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan.

3. Periode yang lebih atau kurang memanjangdari paparan sperma memberikan proteksi

parsial melawan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanitadengan berubah-ubah pasangan sangat perlu

dinasehati untuk menggunakan kondom untuk

mencegah penyakit menular seksual.

Bagaimanapun, periode yang pasti dari

paparan sperma dalam hubungan yang stabil,ketika pasangan bertujuan untuk hamil,

dihubungkan dengan proteksi parsial mela-

wan preeklampsia.Mengurangi produksi spesies radikal bebas

adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor

spesifik dan poten dari produksi radikal bebasoksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan

dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, palingsedikit secara parsial, berhubungan dengan

efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta.

Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas

mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambatproduksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun,

antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi

homeostasis tergantung padanya; dan anti-oksidantertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan

sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung

tentang antioksidan menjadi yang paling tepat.21

PemberianN-acetylcysteine, sebagai prekursor

glutation, mungkin di masa mendatang menjadi

pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutationperoksidase adalah cytosolic antioxidant peroxide-

removing enzyme yang sangat penting dalammelindungi proses dalam mitokondria melawan

sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation

endogen sangat penting dalam perlindunganjaringan dari luka setelah iskemia reperfusi.

Glutation peroksidase dan fosfolipid

hidroperoksida glutation peroksidase yang

berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim

yang tergantung selenium (selenium dependent en-

zyme).10

Hal menarik yang mendukung pentingnya

keseimbangan antara oksigen radikal bebas danpemakai berasal dari wanita yang menderita

sebagai akibat kekurangan geokemikal dari

selenium di propinsi Heilong Jiang, China.

Defisiensi selenium dapat menyebabkanberkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang

mengandung selenium seperti glutation

peroksidase. Pada wilayah ini di China, adainsiden preeklampsia yang tinggi.23


3/23

49

Ketidakseimbangan oksidatif pada

preeklampsia kemungkinan berhubungan erat

dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar

bioaktif TNF- meningkat pada preeklampsia.

Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan

TNF karena dapat mengontrol status reduksi

oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yangsangat penting sebagai modulator endogen dari

produksi TNF. Mitokondria adalah target utama

dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam

mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliranelektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen

dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan

dengan reduksi yang efisien berikutnya dari

glutation teroksidasi, efek toksik yang seriusterjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik,

glutation teroksidasi, dan tentunya produksi lebih

lanjut dari TNF.13,24

Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler

yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah

pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria.Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa

preeklampsia berhubungan dengan kerusakan

mitokondria yang meluas yang sama dengan

kerusakan mitokondria yang diinduksi oleh radikal

bebas oksigen.25,26

Stark24 menunjukkan fakta-fakta bahwa

preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik

TNF mediated mitokondrial dysfunction. N-acetylcysteine adalah prekursor glutation yang

dikenal baik. Sehingga, penggunaan N-

acetylcysteine merupakan pilihan yang menarik

karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan

mitokondrianya dari toksisitas TNF-.24

PENCEGAHAN SEKUNDER

Pencegahan sekunder, yang menunjukkan

pemutusan proses penyakit sebelum munculnya

penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokusdari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap

penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar

yang diperlukan dibawah ini dijumpai:

Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi Tersedianya metode deteksi dini Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi

perubahan patofisiologi

Tersedianya Metode Deteksi Dini

Tanda dan gejala preeklampsia secara umum

tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut padakehanilan, biasanya pada trimester ketiga.

Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari

interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas

endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan.Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk

menemukan indikator yang lebih dini untuk

kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah

diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir,dengan maksud sebagai prediksi perkembangan

lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci

tentang metode yang digunakan untuk deteksi dinipreeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat

tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian ini

secara singkat mendiskusikan metode-metode

tersebut untuk deteksi dini preeklampsia saat ini

tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakit-rumah sakit di negara-negara maju.27-29

PENILAIAN KLINIK

Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang

paling sering dan potensial sebagai manifestasi

klinis yang paling berbahaya pada kelainanhipertensi yang diinduksi oleh kehamilan.

Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini

disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer

sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang

cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAPpada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa

dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan

tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua

bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transienttapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang

sebenarnya, dengan hubungannya terhadap

morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasiperubahan peningkatan tekanan darah merupakan

metode yang tidak berguna dalam skrining wanita

hamil yang rawat jalan terhadap impending

eklampsia atau preeklampsia.30-32

Edema dan peningkatan berat badan. Salah satutanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan,tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya.

Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80%

kehamilan normotensi, dan edema pedis, yangmeluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang

sering ditemukan pada wanita hamil normal.

Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda

diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksikehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-

tanda klasik yang terjadi adalah edema,

peningkatan tekanan darah, dan proteinuria.Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapatterjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat

diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi

yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat

badan tidak dapat digunakan untukmemprediksikan perkembangan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan

peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak


4/23

50

memberikan prognosis yang tidak baik terhadap

luaran perinatal.28

Petanda Biokimia

Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakanwanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala

ini, pada kenyataannya, adalah bagian yangpenting dari rasionalnya kunjungan perawatan

antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes-

tes laboratorium telah digunakan untuk

memprediksikan, diagnosis, dan memonitor

progresifitas penyakit. Diagnosis preeklampsiaseringkali didasarkan pada tes laboratorium.

Asam urat. Preeklampsia hiperurisemiadisebabkan oleh penurunan urat clearance oleh

ginjal, dan asam urat clearanceturun secara tidak

proposional pada preeklampsia dibandingkandengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan

patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dariurat clearance didasarkan pada pola bifasik

keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan

fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal

dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnyarenal clearance terhadap asam urat sehingga

terjadi peningkatan kadar asam urat plasma.

Kemudian dalam perkembangan penyakit, saatproteinuria nampak, fungsi glomerular bersama

dengan urea dan kreatinin clearance menjadi

rusak.Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak

berhubungan dengan penurunan volume plasma

dan aktifitas plasma renin.

Preeklampsiahiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh

kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular)dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat

berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia

pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasentavaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34

Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi

prediktor yang lebih baik daripada tekanan darahterhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada

kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat

nampaknya bersamaan dengan terjadinya

peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum

perkembangan stadium proteinuria dari penyakit.Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosisdini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu

sendiri. 32

Secara keseluruhan, nilai asam urat dalammemprediksikan preeklampsia nampaknya

terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat

(dimulai pada kadar trimester pertama) padapasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti

hipertensi kronik) untuk perkembangan

preeklampsia berguna untuk diagnosis dinipreeklampsia dan identifikasi pasien-pasien

hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran

perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam

urat mungkin digunakan sebagi indikator untukmemperkirakan beratnya penyakit dalam

menyebabkan terjadinya preeklampsia.34

Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah

hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari

preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari

kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan

adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes, low

trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului

kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria.Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari

disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan

dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi

ditambah proteinuria berhubungan dengan

peningkatan risiko kematian perinatal,dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan

hipertensi tanpa proteinuria.6

Karena perkembangan proteinuria merupakanciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari

dipstick urin pada populasi risiko rendah

normotensi hanya merupakan pengukuran yang

tidak efektif terhadap peningkatan berat badanmaternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba

dengan tujuan untuk memprediksikan

preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya

nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepatuntuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini

preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatantekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan

peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknyamendahului terjadinya mikroalbuminuria yang

dapat dideteksi.28,32

Ekskresi kalsium urin.Hipokalsiuria terjadi pada

kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari

penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (sepertipenurunan urat clearance) adalah ekspresi dari

disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk

mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda

dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara.

Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasienyang kemudian mengalami preeklampsiamengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara

bermakna daripada pasien-pasien yang tetap

normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selamakehamilan. Perbedaan insidensi (87%)

preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai

ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang

195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya


5/23

51

diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat

bermakna.35

Karena fungsi tubular dirusak pada stadium

lebih dini dari proses penyakit preeklampsia

daripada fungsi glomerular, rasio kalsium :kreatinin urin (Uca/Ucr) telah digunakan untuk

diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk

menghitung nilai rasio Uca/Ucrantara kehamilan 24- 34 minggu. Rasio Uca/Ucr0.04 atau lebih rendah

dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas

95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif

96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai

perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapapeneliti lainnya tidak mampu menunjukkan

reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita

preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensidan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan

tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara

preeklampsia dan pasien normotensi.Secara keseluruhan, mengukur ekskresi

kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidakbernilai dalam diagnosis dini atau prediksi

preeklampsia.26-28,32

Human Chorionic Gonadotropin (hCG).Beberapa penelitian menemukan peningkatan

kadar -hCG pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa

determinasi -hCG dapat memiliki nilai untukdiagnosis dini preeklampsia.38,39

Hasil dari penelitian besar dipublikasikan olehMuller dkk. Dalam program skrining prospektif

trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa

untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensiyang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancyinduced hypertension; n = 234), preeklampsia (n=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n

= 236); kadar hCG (dengan median yang multipel)

lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainanpatologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna

pada pasien dengan SGA neonatus dan

preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak

menyediakan data untuk menghitung nilai duga

positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa

dengan nilai cut-offhCG 2 median multipel, 10%populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko

dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.Dengan nilai cut-offhCG 1 median multiple, 50%

populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan

100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.40

Secara keseluruhan, kebanyakan penelitianmenemukan bias yang besar dan cenderung

tumpang tindih antara kadar -hCG padakehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga,

nilai klinik pengukuran -hCG untukmemprediksikan atau memantau kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya

sangat terbatas.28

Petanda Hematologi

Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc.Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor

VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat

adalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini,fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan

endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis

telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio

fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang

diinduksi kehamilan dan hubungan positif antaraderajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit,

derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran

perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yangkuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit.

Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio

adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia

yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan

janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidakmeningkat pada hipertensi kronik.

Pengukuran fVIIIrag atau rasio

fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikatoryang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat

kerusakan sel endotelial dan meluasnya

insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungandengan retardasi pertumbuhan janin dan

morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu,

peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan

peningkatan kadar asam urat serum danpeningkatan tekanan darah.28,41

Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein

permukaan sel yang utama. Bentuk yang larutdalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel

endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma

sama atau hanya sedikit meningkat padakehamilan normal dibandingkan dengan individu

yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan

hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin

normal, peningkatan fibronektin plasma bukan

merupakan konsekuensi yang sederhana darihipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia,

kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten

peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan padakadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti daripeningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini

dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau

aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau

sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatanproduksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda

kerusakan plasenta.Ballegeer dkk membandingkan plasma

fibronektin,plasminogen activator inhibitor (PAI-


6/23

52

1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan

bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia

terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar

fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada

diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukansensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan

penulis ini, peningkatan plasma fibronektin

mendahului peningkatan tekanan darah pada rata-rata 4- 6 minggu.42

Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan

fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah

sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan

hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu padapasien dengan preeklampsia sebelumnya.

Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan

dengan tehnik immunokimia yang tersedia padakebanykan rumah sakit dan mungkin menolong

dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe

berat dengan onset dini.28,32,43

Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebihpendek secara bermakna pada kelainan hipertensi

yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika

terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin,

dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi.Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung

trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan

peningkatan kadar asam urat, dan keduanyamendahului perkembangn proteinuria sekitar 3

minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi

trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi

menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai

metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanta

nulipara risiko rendah.28,41

Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean

Corpuscular Volume. Peningkatan kadar

hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct)

adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaranperinatal yang jelek daripada kadar estriol atau

human placental lactogen (hPL) rendah abnormal.

Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan

dengan berat badan lahir rendah dan berat plasentarendah, peningkatan insiden prematuritas dan

mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi

vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal.

Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalammemantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadiinsufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau

bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan ataukomplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan

janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda

hemoglobin pada trimester kedua mendahului

perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai

prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah

rendah.32,44

Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi

UteroplasentaAda tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah

uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk

penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalamdiagnosis dini preeklampsia. Peningkatan

resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta

menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan

patologi placental bed dan plasenta. Perubahan

vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsiyang bermakna pada kehamilan normotensi

dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin.

Resistensi indeks = RI gelombang velositasaliran darah uteroplasental (FVWs = Flow

Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan

dini sampai minggu 20-26 kehamilan dankemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas

aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasioyang rendah selama separuh akhir kehamilan

menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada

uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode

standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.45

Pearce dan McParland mendukung bahwa

kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs

dilaporkan sebagai berikut:1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua

sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58.

2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari keduasisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58.

3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang(bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensirendah (RI


7/23

53

menghasilkan hasil yang sangat bervariasi.

Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan

perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi

yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin,gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek.

Walaupun demikian, alasan utama kesimpulan

yang bervariasi mengenai nila FVWs Dopplerpembuluh darah uteroplasenta adalah

kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi

yang berbeda dalam membagi populasi dengan

bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau

abnormal. Ketidaknormalan kadangkaladidasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata

RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias

terjadi pada lesi-lesi preeklampsia dalam arterispiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk

akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek,

dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs

terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang

paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalamdeteksi dini preeklampsia.

Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound

terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tesskrining untuk berbagai derajat hipertensi

mengecewakan, tapi dalam deteksi dini

preeklampsia berat yang berhubungan dengan

luaran perinatalyang jelek, Doppler uteroplasentatelah memiliki sensitivitas yang tinggi.

Keuntungan lainnya adalah relatif mudah

digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif.

Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan padakehamilan dini dan cocok untuk intervensi

terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insidenpreeklampsia dan komplikasi-komplikasinya.47

Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri

aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini

preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk

menemukan bahwa noktah bilateral padakehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas

lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%,

dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia,

Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Padastudi lainnya 652 wanita dengan kehamilan

tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa

adanya noktah bilateral pada akhir trimester

pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungandengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi

preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47

Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yangbaik yang tersedia untuk memprediksikan

preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound

terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metodeskrining secara keseluruhan dan pengukuran

(serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko

tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaiksaat ini.

Intervensi dan Koreksi Perubahan Patofisiologi

Saat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahansekunder kelainan hipertensif yang diinduksi

kehamilan difokuskan pada mekanisme-

mekanisme yang terlibat pada proses penyakit.

Pembatasan Natrium dan Diuretik

Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau

pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usahauntuk mencegah kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis

bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi.

Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwagaram memainkan peranan yang penting dalam

eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang

ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940-

an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita

hamil, terutama dengan toksemia, untuk dietyang mengandung garam dalam jumlah normal.

Meskipun banyak laporan klinik yang antusias,

tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan

bahwa pembatasan garam membantu mencegahhipertensi selama kehamilan.50

Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang,

studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsiaterjadi dua kali lebih sering pada wanita yang

dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit

dibandingkan dengan wanita yang dianjurkanmakan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya,

mempelajari efek pembatasan garam jangka

panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamilnullipara yang sehat, menemukan tidak ada

perbedaan dalam insiden hipertensi atau beratbadan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam

adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan

pergeseran kurva tekanan renalnatriuresis akibatkerusakan sel endotelial dengan diikuti

vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas

mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat

menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan

penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel

otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkanpenurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual,

tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untukmelakukan pembatasan diet terhadap peningkatanberat badan (seperti dengan diet rendah kalori,

rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah

didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan

dengan harapan mencegah preeklampsia.34,51-54

Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan

diet garam sangat melemahkan hasil daripengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade

tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti


8/23

54

secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi

prospektif,randomized trials terhadap pemberian

terapi diuretik secara primer untuk edema atau

peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk

keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya

reduksi yang bermakna dalam insiden

preeklampsia. Seperti yang dicatat oleh penulis-penulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan

utama dalam hal metodologi yang menghambat

pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama,

kriteria yang digunakan untuk diagnosis

preeklampsia tidak jelas atau tidak tetap. Kedua,karena diuretik dapat menyebabkan penurunan

tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga

terapi yang diberikan menutupi dua tandadiagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk

penyakit yang mendasari dan dampak buruknya.55

Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan

lebih banyak metode langsung dalam penilaiankeuntungan yang potensial dari terapi diuretik

dengan menganalisa luaran janin dan insiden

preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9

% pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanitayang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak

memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia.

Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obatyang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang

bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol.

Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan

beberapa kasus trombositopenia neonatal dan

kuning sebagai akibat ketidakseimbangan

elektrolit dan pankreatitis maternal (termasukempat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu

pertimbangan kontraindikasi untung rugipenggunaan terapi diuretik profilaksis selama

kehamilan.55,56

Suplementasi MagnesiumPenggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan

atau pengobatan kejang pada preeklampsia berat-eklampsia menghasilkan hipotesis bahwa

suplementasi magnesium antepartum dapat

memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden

preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan

magnesium tidak tampak mempengaruhi insidenpreeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin,dan randomisasi penelitian terkontrol dengan

plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan

insiden preeklampsia.57,58

Suplementasi ZincZinc adalah elemen esensial dalam metabolisme

oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA)

dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan

stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta danplasma telah dilaporkan menurun pada

preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan

hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal

telah dilaporkan berhubungan dengan berat badanlahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada

perubahan yang bermakna dalam serum dan

konsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan

kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.59

Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc

untuk mencegah kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk,

melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangiterjadinya hipertensi yang diinduksi kehamilan

(2.3% berbanding 15.5%) pada wanita Meksiko-

Amerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkandengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu

terlibat; wanita dengan hipertensi yang diinduksi

kehamilan tidak seluruhnya memiliki

preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi,

terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengankonsentrasi zinc serum.60

Mahomed dkk, menemukan tidak ada

perbedan yang bermakna dalam insiden kelainanhipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu

yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang

diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi

berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwapreeklampsia berat berhubungan dengan kadar

zinc plasma yang lebih rendah, penurunan ini

mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61

Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan

dalam pencegahan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zincsangat jarang sekali dalam diet wanita di negara-

negara maju, suplementasi rutin sebanyak 15mg/hari (the recommended daily allowance) tidak

dianjurkan untuk saat ini.

Suplementasi Protein

Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet

protein yang ketat pada toxemia, dengan alasanuntuk menghindari metabolik toksin. Sesudah

tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana

kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam

menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dariobservasi hipoproteinemia pada wanitapreeklampsia. Walaupun demikian, beberapa

survei menemukan tidak ada hubungan antara

intake protein sehari-hari dan insiden kelainanhipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan

oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan

keuntungan yang pasti dari suplementasi protein

dalam pencegahan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan.54


9/23

55

Suplementasi Kalsium

Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan

bahwa toksemia adalah hasil dari insufisiensi

absolut atau relatif dari beberapa substansi atau

substansi dalam diet, yang terpenting adalahkalsium (ditunjukkan oleh Green). Studi

epidemiologi mendukung bahwa insiden

eklampsia berbanding terbalik dengan intakekalsium nutrisional.54,59

Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi

pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium

berasal dari negara-negara sedang berkembang,

dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat ataudefisiensi dengan presentase yang bermakna pada

populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini,

sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan inidapat menjadi faktor perancu dalam analisis

epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional

terhadap insiden preeklampsia.Data dari beberapa studi memberikan data-

data yang berlawanan dengan hipotesis defisiensinutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium,

sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik.

Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah

vitamin atau mineral antara diet wanitapreeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak

dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas.

Thomson menemukan bahwa diet wanitadengan preeklampsia cenderung berisi lebih

sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada

wanita normotensi atau hipertensi dan lebih padavitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal

ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah

secara substansial pada kelainan hipertensi yangdiinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau

sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensinutrisional. Di Belanda hunger winter pada

tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara

keseluruhan dan intake kalsium kurang dariminimal, insiden eklampsia menurun.62

Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil

empat studi suplementasi kalsium yang ada padasaat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi

kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah,

kelahiran preterm, dan preeklampsia yang

bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi

ini terlalu kecil untuk menggambarkan kesimpulanyang pasti, dan kebanyakan studi terfokus padamenurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi

gestasional, tidak pada pencegahan preeklampsia

yang sebenarnya.59

Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan

melaporkan percobaan suplementasi kalsium

terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanitanullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada

permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara

random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593,kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka

kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium

dibandingkan dengan grup plasebo (9.8%

berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah

sepanjang masa kehamilan, khususnya setelah

kehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis,

insiden hipertensi gestasional dan preeklampsiakeduanya menurun. Insiden preeklampsia pada

grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo

3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35

sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatalhampir sama pada grup kalsium (n = 6),

dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat

badan dan panjang badan lahir pada kedua grup

adalah identik. Insiden kelahiran preterm hampirsama.63

Dalam studi meta-analisis, Bucher dkkmenunjukkan efek suplementasi kalsium selama

kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia,dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari

MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai

Mei 1994 dan menghubungi penulis dari

percobaan-percobaan yang tepat untukmendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan

untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang

tidak dipublikasikan. Empat belas percobaansecara random melibatkan 2459 wanita yang

memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan

penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg

(95% CI 7.81 sampai 3.00 mmHg; P< .001). OR

untuk preeklampsia pada wanita dengan

suplementasi kalsium dibandingkan denganplasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga,

disimpulkan bahwa suplementasi klasium selamakehamilan menyebabkan penurunan yang penting

dalam tekanan darah sistolik dan diastolik dan

preeklampsia.64

Walaupun demikian, case-control study yang

besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita

dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol,semuanya primipara yang melahirkan di Quebec

atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi

antara intake kalsium dan insiden preeklampsia.

Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR

pada quartil suksesif menurun secara gradual dari1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis

menyimpulkan bahwa data mereka memberikan

dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwaintake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko

hipertensi gestasional tapi tidak terhadap insiden

preeklampsia.65

Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi

kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun


10/23

56

1997. Mereka mengumpulkan hasil-hasil

percobaan National Institute of Health (NIH)

Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di

lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan

untuk memulai percobaan yang besar ini adalahberdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan

sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana,

tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanyaberisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi

4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21

minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g

kalsium elemental atau plasebo untuk

mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasikalsium tidak mengurangi secara bermakna

insiden atau beratnya preeklampsia atau

memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadipada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 %

pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada

perbedaan bermakna antara kedua grup dalam

prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan

kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruhkelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi

jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau

kematian fetal dan neonatal. Mereka juga

menemukan tidak ada keuntungan bagi wanitadengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang

rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita

yang intake kalsium dietnya berada pada quartil

terendah dan yang median intake hariannya 422

mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk

wanita di negara-negara berkembang.66

Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek

suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan

dalam meta-analisis oleh kelompok Bucher dandalam percobaan NIH.64,66

Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane

Library tentang efek pencegahan dari suplementasi

kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari

6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi

moderat dari risiko preeklampsia (relativerisk[RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut

lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk

hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) danmereka dengan intake kalsium baseline yang

rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang

didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko

tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita

yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake dietkalsium adalah perancu yang paling penting dalam

penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini

didukung oleh efek protektif yang bermakna darisuplementasi kalsium di negara-negara maju

dengan intake kalsium rendah, seperti Australia,

dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek

yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di

negara-negara maju dengan intake kalsium yangtinggi.

35 Dua fakta penting (berhubungan) yang

menjadi perhatian:35,66a-c

1. Negara-negara dengan intake kalsium yangtinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih

memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya

tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan

ibu.2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi

dan proteinuria) tidak sama dengan

memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria)tidak sama dengan memperbaiki luaran

perinatal.

*meta-analisis percobaan-percobaan kecil+ NIH Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) trial.CI, Confidence Interval; NIH, National Institues of Health.

Tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa

suplementasi kalsium tidak memperbaiki luaranperinatal. Adakah tempat untuk suplementasi

kalsium? Suplementasi kalsium tidak memperbaiki

luaran perinataltapi mungkin, dengan menurunkanprevalensi preeklampsia, berarti menghemat biaya,

keuntungan yang relevan di negara-negara dengan

dana perawatan kesehatan yang terbatas.66a

Obat-obat Antihipertensi

Efek dari obat-obat antihipertensi telah dinilaidengan mempelajari efeknya pada preeklampsia

yang berkembang dari ringan keberat pada wanita

yang tampak dengan penyakit hipertensi ringanatau sedang. Pendekatan ini didasarkan pada

kenyataan bahwa pengobatan dini hipertensi dapat

mencegah munculnya manifestasi preeklampsialainnya. Walaupun demikian, ciri-ciri plasenta,

renal, hepatik dan homeostatik preeklampsia

Tabel 5-1. Efek suplementasi kalsium pada preeklampsia

PREEKLAMPSIA KALSIUM PLASEBO ODDS RATIO 95% CI

Studi-studi kecil64*

NIH trial66+

Semua studi

35/1099

158/2295

193/3394

88/1176

168/2294

256/3475

0.40

0.94

0.76

0.27-0.60

0.76-1.16

0.62-0.92


11/23

57

tampaknya tidak menjadi konsekuensi langsung

dari peningkatan tekanan darah. Meskipun hal ini

jelas bahwa penggunaan obat-obat antihipertensi

pada wanita dengan hipertensi ringan sampai

sedang mengurangi insiden hipertensi berat, obat-obat ini tidak memiliki efek yang menguntungkan

terhadap insiden preeklampsia atau kematian

perinatal.56

Antikoagulan

Karena aksi thrombin yang berlebihan dan deposit

fibrin intravaskular merupakan salah satumekanisme primer yang dipikirkan dalam

patogenesis preeklampsia, wanita dengan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan telah diobati

dengan antikoagulan dalam usaha untukmemperbaiki keadaan klinis dan luaran perinatal.

Heparin digunakan dalam studi tanpa kontrol

melibatkan kasus-kasus tunggal, atau pasien

dengan seri yang kecil, menunjukkan tidak ada

kegunaan dalam pencegahan sekunder atau tersier.Laporan terdahulu dalam penggunaan koumarin

untuk mencegah preeklampsia rekuren pada wanita

multipara tidak menunjukkan adanya efek

menguntungkan terhadap maternal atau perinatal.Sebagai tambahan, penggunaan antikoagulan

mungkin membahayakan pada kasus-kasus

hipertensi berat, khususnya jika berhubungandengan trombositopenia.56,67

Aspirin Dosis Rendah untuk Mengkoreksi

Ketidakseimbangan Kadar Prostasiklin /

Tromboksan A2

Apakah luka sel endotelial pada preeklampsiamenyebabkan penurunan secara primer sintesis

prostasiklin (PGI2) atau penurunan, sebagai

contoh, Nitric Oxide (NO), trombosit memainkan

peranan sentral pada proses penyakit. Redman

menyatakan preeklampsia adalah proses padatrofoblas yang dimediasi oleh disfungsi trombosit

dan dicegah paling sedikit sebagian oleh agen

antitrombosit. Pada lapisan nonendotelialisasiyang nampak pada arteri-arteri spiralis dengan

tidak adanya produksi antiagregasi PGI2 atau

Nitric Oxide yang adekuat oleh vaskularisasi

uteroplasenta atau endovaskular trofoblas, aktivasi

trombosit yang dimediasi lapisan tersebut dapatterjadi. Trombosit mengalami perlekatan danmelepaskan alpha-granule dan konstituen dense

ganule. Tromboksan A2 (TXA2) dan serotinin

diproduksi,mengkontribusi agregasi trombosit danmenginduksi pembentukan fibrin untuk stabilisasi

trombus trombosit yang dapat menyumbat aliran

darah maternal ke kotiledon plasenta, sehinggamenyebabkan infark pada plasenta. Tidak adanya

stimulasi normal dari sistem renin-angiotensin,

disamping hipovolemia signifikan, dan

peningkatan sensitifitas vaskuler terhadapangiotensin II dan norepinephrine dapat dijelaskan

dengan mekanisme tunggal, luka pada sel

endotelial menyebabkan defisiensi produksi atauaktivitas vasodilator prostaglandin, khususnya

PGI2, atau keduanya. Peningkatan rasioTXA

2/PGI

2mungkin merupakan penyebab destruksi trombositselektif, kadang disertai dengan hemolisis

mikroangiopati, dan penurunan aliran darah

uteroplasenta dengan trombosis arteri spiralis dan

infark plasenta. Karena ketidakseimbangan

PGI2/TXA2 memberikan penjelasan untuk

banyaknya manifestasi klinik preeklampsia,

beberapa usaha dibuat untuk mengkoreksi

ketidakseimbangan atau untuk memperkecildampaknya.68-74

Aspirin menyebabkan defek fungsional jangka

panjang pada trombosit, secara primer,berhubungan dengan inaktivasi permanen dari

aktivitas siklooksigenase trombosit danmenghambat reaksi sekretori trombosit resultan.

Aspirin mengasetilasi grup hidroksil residu serine

tunggal pada sisi aktif enzim siklooksigenase.

Karena grup asetil dari aspirin terikat secarakovalen pada sisi aktif siklooksigenase, hambatan

terhadap enzim ini adalah irreversible. Metabolit

aspirin salisilat mengikat secara reversible padaatau dekat sisi aktif pada jalur yang mencegah

asetilasi enzim oleh aspirin. Walupun demikian,

profil efek konsentrasi aspirin dan salisilat in vivo

mendukung bahwa proteksi salisilat terhadap

siklooksigenase adalah interaksi farmakodinamik

yang nampaknya tidak benar diikuti oleh aspirinoral pada manusia. TXA2disintesis dan dilepaskan

oleh trombosit sebagai respon stimulasi yangbervariasi (seperti thrombin, kolagen, adenosin

difosfat) dan menyebabkan agregasi trombosit

irreversible. Sehingga, hal ini memberikanmekanisme untuk memperkuat respon trombosit

untuk agonis yang berbeda.75

Trombosit anucleate (tanpa inti) adalah targetseluler yang unik untuk aksi aspirin. Trombosit

tidak dapat meresintesis siklooksigenase karena

mereka kekurangan inti. Sehingga, karena bentuk

yang ireversibel dari inhibisi enzim yang diinduksi

aspirin, dosis yang menginhibisi TXA2 secaratidak komplit, jika diberikan secara akut,

akumulasi untuk inhibisi yang komplit selama

pemberian obat kronik. Sehingga, pemberian

harian sebanyak 30 sampai 50 mg aspirinmenghasilkan supresi komplit secara nyata pada

biosintesis trombosit TXA2 setelah 7 sampai 10

hari pada pasien yang tidak hamil.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa

aspirin 60 sampai 80 mg juga cukup untuk


12/23

58

menghambat agregasi trombosit yang tergantung

siklooksigenase, melepaskan reaktivasi, dan

produksi TXA2serum pada kehamilan normal dan

pada hipertensi gestasional. Pemulihan

kemampuan untuk memproduksi TXA2tergantungpada sintesis trombosit baru, memerlukan waktu

10 sampai 12 hari untuk turnoverkomplit. Dosis

optimal aspirin untuk antitrombosis masihdiperdebatkan. Dosis sebesar 3.5 g/hari dan

serendah 20 sampai 40 mg/hari telah dilaporkan

efektif dalam pencegahan kejadian trombosis.

Pada kasus aspirin, hal ini penting untuk

menggunakan dosis efektif terendah karena efekkonkomitannya pada siklooksigenase dinding

pembuluh darah dan hubungnan antara dosis

aspirin dan khususnya efek sampinggastrointestinal. Aspirin juga menghambat

siklooksigenase endotelial; walaupun demikian,

dinding pembuluh darah mungkin kurang sensitif

dan memiliki kapasitas untuk mensintesis

siklooksigenase baru ketika aspirin menghilangdari sistem.

75,76-78

Mekanisme lain yang terlibat dalam

menyebabkan selektifitas paradoksikal aspirindosis rendah pada siklooksigenase trombosit

didasarkan pada karakteristik farmakokinetik obat

ini. Absorbsi dari dosis oral yang rendah

menyebabkan konsentrasi yang relatif tinggi padasirkulasi portal, menyebabkan inhibisi kumulatif

terhadap siklooksigenase pada trombosit yang

melalui kapiler-kapiler usus, dimana konsentrasi di

sirkulasi perifer (setelah deasetilisasi aspirin dihati) tetap terlalu rendah untuk mempengaruhi

siklooksigenase endotelial. Secara aktual, inhibisiterhadap siklooksigenase adalah cepat, terjadi

sebelum aspirin tampak pada sirkulasi sistemik,dimana menunjukkan pentingnya inaktivasi

siklooksigenase trombosit di sirkulasi portal.78,79

Oleh karena itu, efek antitrombosit aspirintidak berhubungan dengan bioavaibilitas sistemik.

Peningkatan dosis aspirin dapat mempengaruhi

interaksi komponen lain antara trombosit danendotelium yang mungkin membantu mencegah

atau membatasi pembentukan trombus, tapi dosis

yang lebih besar memiliki efek-efek lain yang

potensial. Dosis analgesik aspirin dapat

memberikan beberapa efek fibrinolitik, tetapi dosisaspirin yang rendah tidak mempunyai efek dalamhal ini. Aspirin tidak menghambat pelepasan

adenosin difosfat yang diinduksi trombosit alpha

granule.Aspirin memberikan lebih banyak efek yang

mempunyai nilai potensial dalam terapi untuk

mencegah preeklampsia. Dalam suatu studi klinikterhadap wanita hamil dengan risiko preeklampsia,

Walsh, dkk. membuktikan bahwa dosis aspirin

rendah menghasilkan penurunan yang signifikandalam konsentrasi plasma maternal (TXA2 dan

lipid peroksida). Efek inhibitor yang lebih besar

adalah pada kadar TXA2dibandingkan pada kadar

lipid peroksida karena sumber-sumber selaincyclooxygenase memberikan kontribusi terhadap

formasi lipid peroksida. Studi ini menunjukkan

bahwa formasi lipid peroksida kurang berikatandengan produksi TXA oleh enzim cycloxygenase.

Terapi aspirin dosis rendah untuk pre eklampsia

mungkin memberikan efek-efek yang

menguntungkan karena aksi inhibitor ini.Mempertimbangkan keterlibatan dari interaksi

abnormal leukosit-endotelial dalam patogenesis

preeklampsia, efek lain dari aspirin dalam

trombosit-induced endotelial release IL-8memerlukan perhatian khusus. Kaplansi, dkk.

membuktikan bahwa trombosit menginduksi

sekresi IL-8 oleh sel-sel endotel melalui aktivitas

membran IL-1. Aspirin dapat menghambat

pelepasan trombosit-induced endothelial IL-8sebesar 90%.

Dosis Rendah Aspirin dalam Pencegahan

Kehamilan yang Diinduksi Hipertensi.

Pada tahun 1979, hasil dari studi retrospektif

menyebutkan bahwa preeklampsia kurang sering

dialami oleh pemakai aspirin reguler dibandingkanpada wanita hamil non-aspirin. Aspirin dosis

rendah telah terbukti mengembalikan vaskular

refraktor Angiotensin II, paling tidak secara parsialpada wanita hamil yang sensitif.

Pada tahun 1985, Beaufils dkk.

mempublikasikan hasil studi prospektif untukpertama kalinya tentang efek-efek dari aspirin

dosis rendah dalam mencegah preeklampsia.Kesimpulan berdasarkan ulangan terhadap uji 7

dosis aspirin pertama pada pasien-pasien dengan

risiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosisrendah efektif dalam menurunkan insiden

hipertensi kehamilan (30%), preeklampsia (85%)

dan pertumbuhan Janin Terhambat/PJT (50%).

Sebagian besar dari studi ini menggunakan riwayat

obstetri untuk mengidentifikasikan pasien-pasiendengan risiko tinggi; studi-studi lain menggunakan

velosimetri Doppler untuk sirkulasi uteroplasenta,

tes Ag II infusion dan bahkan tes roll-over.Walaupun hasil-hasil dari uji random ini sangatmenjanjikan, efek menguntungkan dari aspirin

dosis rendah ini belum dapat disimpulkan karena

keterbatasan dari studi-studi awal. Maka, uji-uji

yang lebih besar dan berseri disarankan untukmengkonfirmasi atau meluruskan hasil-hasil yang

menjanjikan tersebut yang mana ditemukan pada

uji berskala kecil pada pasien-pasien risiko tinggi.


13/23


14/23

60

grup plasebo); dan 6 orang megalami HELLP

syndrome (1 org pada grup aspirin dan 5 org pada

grup plasebo). Karena preeklampsia berat, HELLP

syndrome, dan eklampsia dianggap sebagai

kematian maternal yang serius, 33 (2,2%) pasienpada grup aspirin vs 55 (3,7%) pada grup plasebo

mempunyai komplikasi atau penyakit berat.

Ini hanyalah suatu studi di mana ditemukanadanya peningkatan insiden solusio plasenta di

antara wanita yang mendapat aspirin (11 orang

wanita vs 2 orang pada grup plasebo; P=0,01).

Pada studi CLASP, 9364 wanita dipilih untukmendapatkan 60 mg aspirin setiap harinya atau

sebagai plasebo; 74% dimasukkan untuk

profilaksis preeklampsia; 12% untuk profilaksis

PJT; 12% untuk terapi preeklampsia dan 3% untukterapi PJT. Pada studi ini, wanita yang dianggap

layak adalah mereka yang mempunyai usia gestasi

antara 12 - 32 minggu dan tidak ada indikasi yang

jelas untuk tidak menggunakan aspirin. Untuk

tujuan-tujuan analisis, wanita-wanita ditempatkanpada grup terapi di mana mereka seharusnya

ditempatkan.

Secara keseluruhan, penggunaan aspirinberhubungan dengan penurunan sebesar 12% pada

insiden preeklampsia, dan ini tidak signifikan.

Pada wanita-wanita yang dipilih untuk alasan

profilaksis pada masa gestasi 20 mg atau lebihawal, penggunaan aspirin berhubungan dengan

penurunan sebesar 22%. Penggunaan aspirin

setelah masa gestasi 20 mg pada studi CLASP,

berhubungan dengan peningkatan kematianperinatal. Insiden eklampsia sama pada kedua

grup; insiden HELLP syndrome tidak disebutkan.Tidak ada efek signifikan pada penggunaan aspirin

dalam kasus PJT atau kelahiran dan dengankematian neonatal. Aspirin, secara signifikan,

menurunkan jumlah kasus kelahiran preterm

(19,7% grup aspirin vs 22,2% pada grup kontrol);

penurunan absolut 2,5 0,9 per 100 wanita yang

dith/ (P=0,003) terdapat trend (P=0,0004) yang

secara signifikan lebih besar pada preeklampsia

dengan kelahiran preterm. Terdapat trend yangsama dalam penurunan penggunaan antihipertensi

dan terapi antikejang di antara para wanita yang

diterapi aspirin dengan kelahiran lebih dini. Pada

suatu analisis, pasien yang akan diprofilaksisuntuk preeklampsia, rata-rata kelahiran atau

kematian perinatal disebabkan oleh preeklampsia,

hipertensi, atau PJT yang terjadi sebelum masa

gestasi 32 mg, karena efek pencegahan penyakitpada onset awal seharusnya lebih besar, tedapat

5,3% yang diberikan aspirin dibandingkan dengan

10,6% pada plasebo.Dalam suatu tulisan ilmiah tidak ditunjukkan,

tetapi seperti disebutkan oleh Working group

bahwa terdapat analisis post hoc lain yang

menunjukkan tentang efek protektif aspirin

terhadap umur gestasi; terapi awal dimulai. Data

ini tidak konsisten dengan hasil-hasil Uji

Wallenburg, yang mana menunjukkan efekprotektif yang besar setelah masa gestasi 28

minggu atau juga pada Mc. Parland dkk., yang

mana menunjukkan efek protektif aspirin yangdiberikan setelah masa gestasi 24 minggu. Hasil-

hasil CLASP menyebutkan bahwa jika dapat

diambil sebuah keuntungan, mungkin lebih

bersifat profilaksis dibandingkan terapi.

Uji ECPPA

Studi grup ECPPA merupakan studi multisenter

berskala besar (12 staf pengajar RS tentangmaternal dan 182 ahli obstetri) di Amerika Latin

bertujuan untuk membuktikan efektivitas aspirin

terhadap wanita yang berisiko tinggi kelahirandengan preeklampsia. Sebanyak 109 wanita

diperkirakan mempunyai risiko tinggi terhadappreeklampsia, atau komplikasinya, antara masa

gestasi 12 - 32 minggu. Para wanita dipilih secara

random untuk mendapatkan aspirin (498 orang)

atau sebagai plasebo (511 orang) sampai kelahirandan follow up didapatkan 96%.

Tidak ada perbedaan signifikan antara grup-

grup terapi mengenai insiden preeklampsia (6,7%grup apirin dibandingkan 6% grup plasebo), juga

insiden PJT (8,5% vs 10,1%), atau kelahiran dan

kematian neonatal (7,3% vs 6,0%). Selain itu,tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden

preeklampsia pada grup studi ini, termasuk dengan

TD sistolik 120 mmHg atau lebih (8,5% vs 7,3%)atau dengan hipertensi kronis (10% vs 7,1%).

Kesimpulannya adalah hasil dari studi ECPPAtidak mendukung penggunaan profilaksis aspirin

dosis rendah untuk kehamilan pada wanita dengan

risiko tinggi, juga wanita yang menderitahipertensi kronis atau yang diduga berisiko dengan

preeklampsia onset dini.

Pada tulisan ini, grup ECPPA jugamelaporkan suatu meta-analisis untuk semua uji

coba. Hasil-hasil tersebut memperlihatkan adanya

komplikasi maternal dan neonatal, tanpa solusio

plasenta, perdarahan antepartum, transfusi atau

kematian yang disebabkan perdarahan. MenurutECCPA, adanya keterlibatan sistemik pada hasiluji terapi antitrombosit menunjukkan pengurangan

sebesar 25% pada insiden preeklampsia,

sedangkan adanya penurunan sebesar 75% pada ujicoba pertama. Jika uji coba hipotesis umum

tidak dimasukkan, pengurangan yang nyata pada

uji coba yang lebih besar hanya 17%. Secara

terminologi, pengurangan yang proporsional

menunjukkan bahwa terapi anti trombosit dapat


15/23


16/23

62

berskala besar dan kecil adalah diikutkan dalam

kriteria. Wanita-wanita pada uji coba berskala

kecil adalah yang berisiko tinggi preeklampsia,

dengan insiden antara 13-40%.

Masalah-masalah pada Uji-Uji Berskala Besar

Tingkat kepatuhan adalah problem yang paling

penting dalam uji-uji bersakala besar. Para wanitahamil diketahui tidak patuh dalam menggunakan

obat, walaupun randomisasi lebih daripada 25.000

wanita, namun yang patuh hanya sedikit. Pada

studi Australia mengenai pasien-pasien dengan

risiko tinggi, ternyata tedapat 15% grup aspirindan 20% grup plasebo yang tidak patuh. Pada

studi CLASP, sebanyak 96% yang pada awalnya

mengikuti medikasi, hanya 66% dan 88% yangmelanjutkan pengobatan untuk minimal 95% dan

80%, yaitu antara waktu dilakukan random sampai

kelahiran. Pada uji CLASP, gambaran

ketidakpatuhan terlihat dari kuesioner yang baru

dikirim setelah 3 bulan paska kelahiran, terdapat10% sampel yang terdiri dari para wanita yang

bayi-bayinya diyakini untuk hidup dan sehat.

Walaupun mungkin hanya sebagai suatu jalan

untuk melanjutkan ke studi yang berskala besar,tetapi tidak dapat dihindari bahwa risiko

ketidakpatuhan tidak dapat dihilangkan, khususnya

pada wanita dengan keluaran perinatal yang

kurang baik.Seperti yang sudah disebutkan di awal, hanya

3 uji coba yang menggunakan tes biokimia untukmengecek kepatuhan wanita yang menggunakan

aspirin. Problem lainnya adalah waktu

randomisasi. Sebagai contoh, uji ECCPAwaktunya sama dengan uji CLASP, pasien yang

dipilih yaitu antara 12-32 minggu masa gestasi.Hanya 8% wanita yang memulai dengan aspirin

pada 12 minggu masa gestasi dan hanya sekitar 1/3

dari pasien yang dipilih sebelum 12 minggu masagestasi.

Problem yang sama juga terjadi pada studi

NIH- rata-rata waktu randomisasi adalah sekitar 20minggu masa gestasi. Namun pada uji lain, yaitu

analisis data dari grup wanita yang diambil

sebelum 20 minggu masa gestasi menunjukkan

bahwa aspirin mempunyai efek menguntungkan.

Kata hati-hati seharusnya dibuat bila aspirintidak diletakkan pada kontainer tertutup,

khususnya jika studi-studi tersebut dilakukan pada

daerah tropis/ subtropis. Aspirin stabil pada udara

kering tetapi dapat terhidrolisis oleh suhu lembab,khususnya pada lingkungan yang panas. Jika

aspirin tidak disimpan secara benar pada

lingkungan yang panas dan lembab, aspirin dapat

kehilangan efikasinya. Selain itu, peringatantersebut digunakan dalam intepretasi studi yang

menggunakan tes protein-stick untuk memeriksa

proteinuria, karena lemahnya atau tidak adanyamonitor yang dapat menginduksi Cohcaren

kolaborasi.

Cohrane kolaborasi saat ini telahmemperbaharui efek sistemik dan keamanan dari

agen trombosit dalam mencegah preeklampsia dan

penggunaan aspirin adalah sbb:1. Terdapat penurunan sebesar 15% risiko

preeklampsia (32 uji terhadap 29.331 wanita;

rr 0,85; 95% CI 0,78-0,92). Pengurangan ini

tampak lebih besar bila plasebo tidak ada.2. Terdapat penurunan sebesar 7% terhadap

risiko kelahiran kurang dari 37 minggu (23 uji

thd 28.268 wanita; RR 0,92; 95% CI, 0,88-

0,97).3. Tedapat penurunan sebesar 14% thd kematian

fetal dan atau neonatal (30 uji thd 30.093

wanita; RR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99).Pengurangan ini paling besar pada wanita

yang berisiko tinggi (4134 wanita; RR 0,73;95% CI, 0,56-0,96). Tidak ada perbedaan

signifikan antara grup terapi dan grup kontrol

terhadap insiden bayi SGA (25 uji thd 20.235

wanita; RR 0,91; 95% CI 0,83-1,00), solusioplasenta dan SC.

Aspirin dosis rendah memperbaiki

keseimbangan PGI2/ TXA2, sehingga tidakmengherankan jika obat ini dapat menjadi harapan

bagi kita ?

1. Penjelasan yang paling mungkin untukperbedaan ini adalah bahwa keseimbangan

PGI2/TXA2 bukanlah satu-satunya dan bukan

yang utama, melibatkan jalur biokimia yangpatogen. Faktor endotelial-relaksasi (nitric

oxide) mungkin dapat menjadi vasodilatorutama dan inhibitor trombosit selama

kehamilan. Jika PGI2 hanya satu-satunya

hormon penyelamat dalam mikrosirkulasi, kitadapat berharap untuk dapat melihat beberapa

dampak dari aspirin dosis rendah hanya pada

preeklampsia berat atau onset ataupun

keduanya dan khususnya pada insiden HELLPsyndrome. Selain itu, TXA2 ternyata tidak

hanya sebagai faktor trombosit yang penting

dalam patofisiologi, sebagai contoh,

Middelkoop dkk. membuktikan bahwa adanyapeningkatan trombosit yang berasal dariserotonin juga dapat menyebabkan

preeklampsia.

2. Aterosis akut tidak berbeda dengan lesiateromatosus pada aterosklerosis. Trombin

adalah agonis trombosit yang utama yang

menyebabkan lesi ateromatous. Karenatrombin adalah aspirin-independent agonis


17/23

63

maka aspirin tidak akan mempengaruhi

trombosis arteri lokal.

3. Menurut Walsh, dosis dari aspirin seharusnyacukup tinggi untuk menghambat sintesis

Prostaglandin H plasental dan juga produksilipid peroksida. Jika produksi lipid peroksida

plasenta tidak cukup dihambat, lipid peroksida

tersebut dapat berlaku sebagai stimulus yangkuat untuk sintesis TXA2 berikutnya. Bila

aspirin bekerja secara bebas dalam

mempengaruhi trombosit, seperti pengurangan

produksi lipid peroksida, dosis yang lebih

tinggi mungkin efektif. Dua buah studimendukung pendapat tersebut, satu studi tidak

randomisasi dan yang lain randomisasi yang

mana digunakan dosis aspirin yang lebihbesar. Kedua studi ini menunjukkan adanya

pengurangan dalam insiden preeklampsia dan

risiko janin.4. Komsumsi trombosit fetal adalah insufisiensi

plasenta yang mana mungkin berhubungandengan aktivasi sel endotel. Berdasarkan

konsumsi oral aspirin pada ibu, hanya dosis

yang sangat kecil yang dapat mencapai

plasenta. Trombosit fetal tidak atau minimaldipengaruhi oleh terapi aspirin dosis rendah.

Faktanya adalah trombosit tidak dipengaruhi

oleh aspirin dosis rendah, karena konsekuensifarmakokinetik aspirin mungkin memberikan

penjelasan lain mengenai efek dari aspirin

dosis rendah.5. Yang perlu dicatat adalah tidak ada penurunan

kematian perinatal dalam keseluruhan uji

mayor. Hal ini menunjukkan kekuatan yangtidak adekuat, aspirin secara alternatif

mempunyai efek nyata pada pembuluh darahuteroplasenta tetapi mencegah manifestasi

maternal seperti proteinuria.

Aspek yang aman dari aspirin dideskripsikandalam rangkuman yang lebih detail. Secara

keseluruhan, uji-uji berskala besar membuktikan

bahwa aspirin adalah aman untuk fetus dan bayiyang baru lahir, tidak ada bukti adanya

peningkatan terjadinya perdarahan neonatal.

Aspirin dosis rendah aman untuk ibu, dan anestesi

epidural adalah aman pada wanita hamil yang

menggunakan aspirin dosis rendah.

Usaha Lain untuk Memperbaiki Keseimbangan

PGI2- TXA2; Omega 3 FFA Rantai Panjang

Walaupun studi awal menyebutkan bahwa dietikan berperan dalam mencegah penyakit jantung

koroner, tidak ditemukan studi-studi epidemiologi

dari Dyeberg dan Bang sampai tahun 1975 dimana asosiasi ini menjadi yang perlu dicatat.

Daviglus, dkk mendapatkan data epidemiologi dari

grup yang terdiri dari 1822 pria yang menunjukkanadanya hubungan terbalik antara konsumsi ikan

dengan kematian akbat PJK. Ketika Omega 3

dimasukkan dalam diet, asam eicosapentaenoic

dan docosahexaenoic berkompetisi dengan asamarakidonat dalam beberapa cara :

1. Mereka menghambat sintesis asam Arakidonatdari asam Linoleat.

2. Mereka berkompetisi dengan asam Arakidonatuntuk 2 posisi dalam membran fosfolipid,

sehingga mengurangi kadar asam Arakidonat

plasma dan seluler.3. Asam Eicosapentaenoic berkompetisi dengan

asam Arakidonat sebagai substrat untuk

cyclooxygenase, menghambat produksi TXA2

oleh trombosit, dan memproduksi hanyasebagian kecil TXA2inaktif.

Pada sel-sel endotel, produksi dari PGI2tidak

benar-benar dihambat dan aktivitas fisiologis PGI2yang mana disintesis dari asam Eicosapentaenoic,

ditambahkan untuk PGI2. Hasilnya adalahperubahan dalam keseimbangan hemostasis dalam

fase vasodilasi, dengan agregasi trombosit

minimal. Diet Omega 3 juga mengurangi lesi

vaskular proliferatif pada primata, dan efeknyamungkin diperantarai oleh produksi trombin yang

tidak sempurna. Adair, dkk. mengevaluasi efek-

efek dari suplemen Omega 3 pada sensitivitasvaskular melalui tes sensitivitas terhadap Ag II.

Sepuluh subyek dengan kehamilan yang sehat dan

dengan masa gestasi 24-34 minggu menjadi

partisipan. Masih-masing subyek diberikan kapsul

yang mengandung 3,6 gram asam

Eicosapentaenoic per hari. Tes sensitivitas AG IIdilakukan sebelum dan 28 hari setelah pemberian

suplemen. Dosis efektif sebelum terapi (13,6 6,3

ng/kg/min) kurang signifikan dibandingkan setelah

pemberian suplemen (35,8 15,9 ng/kg/min),menunjukkan bahwa dosis tinggi Omega 3

meningkatkan kehamilan-tergantung refraktor AgII.

Studi terbesar terhadap efek pemberianminyak ikan dilakukan terhadap kurang lebih 5000

wanita hamil, seperti yang dilaporkan oleh

Peoples League of Health pada tahun 1946.

Walaupun studi ini memiliki keterbatasan dalam

metodologi, insiden preeklampsia tetap mengalamipenurunan. Pada studi kuesioner terhadap kuranglebih 6500 wanita hamil di Denmark yang tidak

merokok selama kehamilan, Olsen dkk.

menunjukkan suatu hubungan positif antarakonsumsi ikan dengan berat plasenta, BB lahir,

dan lingkar kepala neonatus. Pemberian minyak

ikan pada kehamilan tua menghasilkan

peningkatan TXBB3dan PG3dan penurunan TXB2B .


18/23

64

Karena efek-efek yang menguntungkan

tersebut maka dimulailah beberapa uji coba

tentang efek minyak ikan. Olesan, dkk.

melaporkan tentang hasil studi terbesar juga uji

FOTIP. Pada 6 uji coba, wanita dengan kehamilanrisiko tinggi secara acak dipilih untuk

mendapatkan minyak ikan atau minyak olive

selama 20 mg masa gestasi. (Tabel 5.3) Empat dariuji coba tsb merupakan profilaksis, tedapat

232,280, dan 386 wanita yang sudah mengalami

kelahiran preterm, IUGR, atau kehamilan dengan

hipertensi dan preeklampsia, dan 579 wanita

dengan kehamilan kembar. Minyak ikanmengurangi risiko kelahiran preterm dari 33%

menjadi 21% (OR, 0,54; 95% CI, 0,30-0,98) tetapi

tidak berefek pada keluaran. Pada kehamilankembar, risiko untuk 3 keluaran tidak berbeda.

Minyak ikan tidak nampak sebagai suatu solusi.

Modulasi dari L- Arginin Nitrit Oksida- Siklik

Guanosi 3, 5 Monofosfat (cGMP)

Salah satu dari penemuan yang paling

mengejutkan pada tahun akhir-akhir ini adalahpenemuan nitrit-oxide plus L-citrulline sintesis

dari L-arginin pada banyak tipe sel, termasuk sel-

sel endotel, trombosit, dan makrofag. Secara teori,donor nitrit oxide dapat mencegah preeklampsia.

Walaupun nitrat dapat mengobati angina pektoris

lebih dari satu abad, hanya mekanisme terbaru

yang diklarifikasi. Nitrat dari nitrit oksida, yang

mana menyebabkan vasodilatasi langsung dariarteri-arteri koronaria. Istilah nitrovasodilator

adalah untuk semua agen yang dapat menimbulkan

formasi dari reaktif nitrit-oksida- radikal bebasdalam inkubasi dan meningkatkan sintesis cGMP.

Tabel 5-3. Pengaruh minyak ikan pada hipertensi dalam kehamilan: penelitian multisenter minyak

ikan di Eropa.Hipertensi karena

kehamilan

Minyak ikan Minyak kelapa OR 95 % CI

Hipertensi karenakehamilan berulang

55/167 61/183 0.98 0.63-1.53

Kehamilan kembar 38/274 38/279 1.39 0.83-2.32

*Berulangnya hipertensi karena kehamilan pada pasien dengna riwayat preeklampsia sebelumnya dan atau

hipertensi karena kehamilan

Studi-studi pertama mengenai nitrogliserin padakehamilan dilakukan pada pasien-pasien dengan

preeklampsia berat. Cotton, dkk. membuktikanbahwa nitrogliserin I.V bersifat poten, cepat dalam

hemodinamik T1/2 yang diukur dalam menit.Nitrogliserin mengurangi MAP (mean arterial

pressure) 27,5% tanpa perubahan yang signifikan

dalam HR, CVP, atau SV pada 6 orang pasien

dengan kehamilan yang diinduksi hipertensi.

Tekanan kapiler pulmonar berkisar dari 9 3

sampai 4 2 mmHg, sedangkan cardiac index

berkurang dari 3,51 0,67 sampai 2,87 0,76

L/min/m2. O2delivery secara signifikan dari 617

78 sampai 491106 ml/min/m2. walaupun volumeekspansi tidak mempengaruhi MAP, kombinasi

antara ekspansi volume darah dan nitrogliserin

menghasilkan resistensi terhadap efek hipotensi

dari nitrogliserin. Cardiac index, PCWP, danpemakaian O2berbeda dari nilai semula.

Studi Grunewald dkk terhadap 12 pasien

dengan preeklampsia berat (TD diastolik 110

mmHg atau lebih). Semua pasien mendapatnitrogliserin I.V dengan dosis bertahap, meningkat

dari 0,25 g/kg/min sampai TD diastolik menurundi bawah 100 mmHg. Selama diinfus, TD

menurun secara signifikan. Pola Doppler pada

arteri uterina tidak berubah secara signifikan,pulsasi arteri umbilikus menurun secara signifikan

dari 1,41 0,14 sampai 1,230,08. Kadar cGMPdarah tidak berubah secara asensial.

Efek yang sama dilaporkan juga oleh Giles

dkk.. Ramsay dkk. membuktikan bahwa gliseriltrinitat I.V yang diberikan pada trimester pertama

dapat menyerupai perubahan fisiologis dari arteri

uterina pola FVW yang dapat dilihat pada gestasi

lanjut dan juga menyebabkan resistensi arteri

uterina pada pasien dengan risiko tinggi terhadappreeklampsia karena adanya abnormalitas pada

index resistensi arteri uterina.

De Belder dkk. melaporkan suatu kasusHELLP syndrome, yang mana sukses mengatur S-

nitroglutation, suatu donor nitric oxide dan Lees

dkk. melaporkan bahwa infus S-nitroglutation

mengurangi TD maternal, aktivasi trombosit, danresistensi arteri uterina tanpa kompromasi lebih

lanjut dengan indeks Dopller pada grup yang

terdiri dari 10 wanita dengan preeklampsia berat

dengan masa gestasi 21-33 minggu.Beberapa uji coba saat ini mengalami

peningkatan dalam mengakses efikasi dan

modulasi nitrit oksida pathway, sebagai akibat dietsuplemen L-arginin, dalam mencegah da


19/23

65

mengobati preeklampsia. Selain itu, uji acak

dengan jumlah wanita berisiko preeklmapsia yang

terbatas menunjukkan adanya pengurangan yang

signifikan dalam rata-rata kejadian preeklampsia

pada wanita yang mendapat 1000 mg vit C dan400 I.U vitamin E. Sebagai kesimpulan, rata-rata

gangguan hipertensi adalah sama dan tidak ada

perbedaan dalam keluaran perinatal.

RUJUKAN1. Department of Health, Welsh Office, Scottish

Home and Health Department, DHSS NorthernIreland. Report on Confidential Equiries intoMaternal Death in United Kingdom 1985-1987.London: Her Majestys Stasionery Office, 1991.

2. Duley L. Maternal mortality associated withhipertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia,Latin America, and the Carribean. Br J Obstet

Gynaecol 1992;99:547-553.3. Naeye RL, Friedman CA: Cause of perinatal death

associated with gestational hypertension and

proteinuria. Am J Obstet Gynecol 1979;133:8-10.4. Working Grup on High Blood Pressure in

Pregnancy. The National High Blood PressureEducation Program Working Grup Report on High

Blood Pressure in Pregnancy: Consensu Report.Am J Obstet Gynecol 2000;83:S1-S22.

5. Hauth JC, Ewll MG, Levine RJ, Sibai B, et al.Pregnancy uotcome in healthy nuliparas who

developed hypertension. Obstet Gynecol2000;95:24-28.

6. Sibai BM. Preeclampsia-eclampsia. Curr ProblObstet Gynecol Fertil 1990;13:3-45

7. Hamlin RMJ. The prevention of eclampsia andpreeclampsia. Lancet 1952;i:64-68.

8. Crowther C, Chalmers I. Bed rest andhospitalization during pregnancy. In Chalmers I,Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective Care inPregnancy and Childbirth. Oxford: OxfordUniversity Press, 1989, pp 624-632.

9. Robert JM, Redman CWG. Pre-eclampsia: Morehan pregnancy induced hypertension. Lancet1993;341:1447-1451.

10. Dekker GA, van geijn HP. Endothelial dysfunctionin preecalmpsia: part I. Primery prevention:therapeutic prospectives. J prinet Med 1996;24:99-117.

11. Smarason AK, SargentIL, Starkey PM, RedmanCWG. The effect of placental sincytiotrofhoblastmicrivillous membranes from normal and

preeclamptic womwn on the grawth of endothelial,cells in vivo. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:943-

949.12. Zaeman GG, Dekker GA. Pathogenesis of

preeclampsia: A hyphothesis. Clin Obstet Gynecol1992;35:317-337.

13. Concard KP, Benyo DF. Placental cytokines andthe pathogenesis of preeclampsia. Am J reprodImmunol 1997;37:240-249.

14. Cooper DW, Breenecks SP, Wilton AN. Geneticsof preecalmpsia. Hypertens Preg 1993;12:1-23.

15. Robillard PY, Hulsey TC, Alexander GR, et al.Paternity pettern and risk of preeclampsia in the

last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol1993;24:1-12.

16. Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change inpaternity: A risk factor for preeclampsia in

multipras. Epidemiology 1996;7:240-244.

17.

Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC,McCAnn MF. An epidemiologic study ofcontracepion and preeclampsia. JAMA

1998;262:3143-3147.18. Robillard PY, Hulsey TC, Preianin J, et al.

Assocition of pregnancy-induced hypertension with

duration of sexual cohabitation before conception.Lancet 1994;344:973-975.

19. Clark DA. Does immunological intercourse preventpreeclampsia ? Lancet 1994;344:969-970.

20. Dekker GA. Oral tolerization to peternal antigensand preeclampsia [Abstract SPO]. Am J ObstetGynecol 1996;174:516.

21. Walsh SW. Lipid peroxidation in pregnancy.Hypertens Pregn 1994;13:1-31.

22. Halliwel B, Guuteridge JMC, Cross CE. Freeradicals, antoixidants, and human disease: Whereare we now? J Lab Clin Med 1992;119:598-620.

23. Lu B, Zhang SW, Huang B, Liu W, Li CF.Changes in selinium in patiens wityh pregnancy-induced hypertension. Chin J Obstet Gynecol

1990;25:325-327.24. Stark JM. Pre-eclampsia and cyticines induced

oxidatives stress. Br J Obstet Gynaecol1990;100:105-109.

25. Shankklin DR, Sibai BM. Ultrastructural aspect ofpreeclampsia: I. Placental bed and uterine boundaryvessels. Am J Obstet Gynecol 1989;161:735-741.

26. Shanklin DR, Sibai BM. Ultrastrucruural aspects ofpeeclampsia: II. Mitochondrial changes. Am J

Obstet Gynecol 1990;163:943-953.27. OBrien WF. Predicting preeclampsia. Obstet

Gynecol 1990;75:445-452.28. Dekker GA, Sibai BM. Early dtection of

preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991;165:160-172.

29. Magann EF, Martin JN Jr. The laboratoryevaluation of hypertensive gravidas. ObstetGynecol Surv 1995;50:138-145.

30. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance ofelevated mean arterial blood pressure in secondtrimesterand treshold increase in sistolic aodiastolic blood pressure during the third trimester.Am J Obstet Gynecol 1989;160:419-423.

31. Conde-Agudelo A, Belizan JM, lede R, Bergel EF.What does an elevated mean erterial pressure in thesecond half of pregnancy predict-gestationalhypertension or preeclampsia? Am J Obstet

Gynecol 1993;169:509-514.32. Masse J, Forest J-C, Moutquin J-M, et al. A

propective study of several potential biologic

markers for early prediction of preeclampsia. Am JObstet Gynecol 1993;169:502-508.

33. Dekker GA, Makowitz JW, Wallenburg HCS.Comparison of prediction of pregnancy-induced


20/23


21/23


22/23

68

95. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention ofpreeclampsia with low-dose aspirin in helathy

nulliprous pregnant women. N Engl J Med1993;329:1213-1218.

96. CLASP Collaborative Grup. CLASP: Arandomized trial of low-dose aspirin for the

prevention and treatment of preeclampsia among

9364 pregnant women. Lancet 1994;343:619-629.97. Lilford RJ. Report of a workshop. Whwre next forprophylaxis agains pre-aclampsia? Br J Obstet

Gynaecol 1996;103:603-6-7.98. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,

Rotmans P. Low-dose aspirin in prevents

pregnancy induced hypertension and pre-eclampsiain angiotensin-sensitive primigravide. Lancet1986;1:1-3.

99. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP.Doppler ultrasuon and aspirin in recognitionand

prevention of pregnancy-induced hypertension.Lancet 1990:I:1552-1555.

100.Atallah AN. ECPAA: Randomised triel of low doseaspirin for the prevention of maternal and fetal

complication in high risk pegnant women. Br JObstet Gynaecol 1996;103:39-47.

101.Carritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-doseaspirin for the prevention of preeclampsia in highrisk women. N Engl J Med 1998;338:701-705.

102.Rotchell Ye, Cruickshank JK, Gay MP, et al.Barba-dose Low dose Aspirin Study in Pregnancy(BLASP): A randomised trial for the prevention of

pre-eclampsia and its complications. Br J ObstetGynaecol 1998;105:286-292.

103.Golding J. A randomised trial of low dose aspirinpor primiparae inpregnancy. Br J Obstet Gynaecol1998;105:293-299.

104.Casi E, Raziel A, Sherman D, et al. prevention ofpreganncy-induced hypertension in twins by early

administration of low-dose aspirin: A preliminaryreport. Am J Reprod Immunol 1994;31:19-24.

105.Ramaiya C, Mgaya HN. Low dose aspirin inprevention of pregnancy-induced hypertension inprimigravidae at the Muhimbili Medical Centre,Dar Es Salaam. East Afr Med J 1995;72:690-693.

106.Wang Z, Li W. A prospective randomized placebo-controlled trial of low dose aspirin for prevention inintra-uterine growth retardation. Chin Med J1996;109:238-242.

107.Gilani A, Khan Z. Role of aspirin in managementof pregnancy induced hypertension: A study inPakistani population. Specialist 1994;10:323-325.

108.Grant JM. Multicentre trial in obstetrics a

pencegahan preeklamsi (01)

Documents