referat tb mdr

7/25/2019 Referat TB MDR

1/36

REFERAT

MULTIPLE DRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS

Oleh :

Restyana Noor Fatimah, S.Ked

Pembimbing:

dr. Andreas Infianto, Sp. P

SMF ILMU PENYAKIT DALAM RSAY

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG

2016

1


2/36

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Bea!a"#

Resisten ganda m!ltidr!gs resistant t!ber"!losis#$%&'(R ) mer!pa*an

masalah terbesar terhadap pen"egahan dan pemberantasan $% d!nia. Kas!s

$%&'(R mer!pa*an *as!s yang s!lit ditangani, memb!t!h*an biaya yang

lebih besar, efe* samping obat yang lebih banya* dengan hasil pengobatan

yang *!rang mem!as*an.1

+aporan -O tah!n //0 menyata*an telah teradi mono resisten OA$

1/,23, poli resisten OA$ 10,/3 dan $%&'(R ,43. Pada tah!n /1/ -O

menyata*an insidens $%&'(R mening*at se"ara bertahap merata 3

pertah!n.1Pre5alens $%&'(R diper*ira*an mening*at lebih dari // *as!s

bar! teradi di d!nia. +aporan mengheboh*an pertama tentang resisitensi

ganda ini datang dari Ameri*a dengan ang*a *ematian yang amat tinggi 0/&

4/3 dalam 6a*t! yang amat sing*at.

(ata di Indonesia menyata*an pada $% *as!s bar! didapat*an $%&'(R

3 dan *as!s $% yang telah diobati didapat*an 143. %erdasar*an data -O,

Indonesia berada pada pering*at *e&7 dari 0 negara dengan *as!s $%&'(R

terbanya* di d!nia. Pola $%&'(R di RS Persahabatan tah!n 1448&1440

adalah resistensi primer 9,3&8,73 dan resistensi se*!nder ,483&,/03.


3/36

BAB II

TIN$AUAN PUSTAKA

A. De%&"&'&

Resisten ganda m!ltidr!gs resistant t!ber"!losis#$%&'(R ) adalah

M. tuberkulosis yang resisten minimal terhadap rifampisin dan IN- dengan

ata! tanpa OA$ lainnya. %erdasar*an ;!idelines for the programmati"

management of dr!g resistant t!ber"!losis: emergen"y !pdate oleh -O

//7) resisten terhadap OA$ dinyata*an bila hasil pemeri*saan laboratori!m

men!n!**an adanya pert!mb!han '. $!ber"!losis in 5itro saat terdapat sat!

ata! lebih OA$.1$erdapat empat enis *ategori resistensi terhadap OA$, yait!:

9

'ono resisten Resisten terhadap sat! obat lini pertama

Poli resisten Resisten terhadap lebih dari sat! OA$ lini

pertama selain *ombinasi isonia


4/36

Se"ara !m!m resistensi terhadap OA$ dibagi menadi: resistensi

primer, resistensi se*!nder dan resitensi inisial. Resistensi primer adalah

resistensi yang teradi '. t!ber"!losis terhadap OA$, dimana penderita tida*

memili*i ri6ayat pengobatan OA$ ata! telah mendapat pengobatan OA$,

nam!n *!rang dari 1 sat!) b!lan. Sedang*an resistensi se*!nder, pasien telah

memp!nyai ri6ayat pengobatan OA$ minimal 1sat!) b!lan. Pada resistensi

inisial, bila tida* di*etah!i pasti apa*ah pasien s!dah ada ri6ayat pengobatan

OA$ sebel!mnya ata! bel!m pernah.8

B. E(&)e*&++#&

>-O Report On $!ber"!losis ?pidemi" //7> menyata*an bah6a

resisitensi ganda *ini menyebar dengan amat "epat di berbagai belahan d!nia.

+ebih dari 8/ !ta orang m!ng*in telah terinfe*si oleh *!man t!ber*!losis

yang resisten terhadap beberapa obat anti t!ber*!losis *h!s!s!nya Rifampisin

dan IN-, serta *em!ng*inan p!la ditambah obat lainnya.8Pada tah!n /1/

-O menyata*an insidens $%&'(R mening*at se"ara bertahap merata 3

pertah!n. ?nam negara dengan *e*erapan $%&'(R tinggi di d!nia adalah

?stonia, Ka


5/36

'(R. +aporan -O memper*ira*an bah6a pada tah!n //7 *as!s $%&'(R

di Indonesia sebesar .90. Ang*a terseb!t mer!!* pada per*iraan ang*a $%&

'(R sebesar 3 dari *as!s $% bar! dan /3 dari *as!s $% pengobatan

!lang.2

C. Fa!t+r %a!t+r ter,a)&"-a re'&'te"'&

Kegagalan pada pengobatan poliresisten $% ata! $%&'(R a*an

menyebab*an lebih banya* OA$ yang resisten terhadap *!man M.

tuberculosis. Kegagalan ini b!*an hanya mer!gi*an pasien tetapi !ga

mening*at*an pen!laran pada masyara*at. $% resistensi obat anti $% OA$)

pada dasarnya adalah s!at! fenomena b!atan man!sia, sebagai a*ibat dari

pengobatan pasien $% yang tida* ade*!at yang menyebab*an teradinya

pen!laran dari pasien $%&'(R *eorang lain # masyara*at. Fa*tor penyebab

resitensi OA$terhadap *!manM. tuberculosis antara lain:

1. Fa*tor mi*robiologi*

a. Resisten yang nat!ral

b. Resisten yang didapat

c. Amplifier effect

d. ir!lensi *!man

e. $ert!lar gal!r *!man B'(R

. Fa*tor *lini*

a. Penyelenggara *esehatan

Keterlambatan diagnosis

Pengobatan tida* mengi*!ti g!ideline

Pengg!naan pad!an OA$ yang tida* ade*!at yait! *arena enis

obatnya yang *!rang ata! *arena ling*!ngan terseb!t telah terdapat

8


6/36

resitensi yang tinggi terhadap OA$ yang dig!na*an misal

rifampisin ata! IN-

$ida* ada g!ideline#pedoman

$ida* ada # *!rangnya pelatihan $% $ida* ada pemanta!an pengobatan

Fenomena addition syndrome yait! s!at! obat yang ditambah*an

pada sat! pad!an yang telah gagal. %ila *egagalan ini teradi

*arena *!man t!ber*!losis telah resisten pada pad!an yang

pertama ma*a >penambahan> 1 enis obat terseb!t a*an menambah

panang daftar obat yang resisten. Organisasi program nasional $% yang *!rang bai*

b. Obat

Pengobatan $% ang*a 6a*t!nya lama lebih dari b!lan sehingga

membosan*an pasien

Obat to*si* menyebab*an efe* samping sehingga pengobatan

*ompllit ata! sampai selesai gagal

Obat tida* dapat diserap dengan bai* misal rifampisin dimin!m

setelah ma*an, ata! ada diare

K!alitas obat *!rang bai* misal pengg!naan obat *ombinasi dosis

tetap yang mana bioa5ibiliti rifampisinnya ber*!rang

Regimen # dosis obat yang tida* tepat

-arga obat yang tida* terang*a!

Pengadaan obat terp!t!s

". Pasien

K!rangnya informasi ata! peny!l!han

K!rang dana !nt!* obat, pemeri*saan pen!nang dll

?fe* samping obat

Sarana dan prasarana transportasi s!lit # tida* ada

'asalah sosial

;angg!an penyerapan obat

2. Fa*tor program

a. $ida* ada fasilitas !nt!* bia*an dan !i *epe*aan

b. Amplifier effect

". $ida* ada program (O$S&P+@S

d. Program (O$S bel!m beralan dengan bai*

e. 'emerl!*an biaya yang besar

9. Fa*tor AI(SB-I


7/36

a. Kem!ng*inan teradi $%&'(R lebih besar

b. ;angg!an penyerapan

". Kem!ng*inan teradi efe* samping lebih besar

8. Fa*tor *!man

K!manM. tuberculosis super strains

a. Sangat 5ir!len

b. (aya tahan hid!p lebih tinggi

". %erh!b!ngan dengan $%&'(R

+ima penyebab teradinya $%&'(R:

1. Pemberian terapi $% yang tida* ade*!at a*an menyebab*an m!tants

resisten. -al ini amat dita*!ti *arena dapat teradi resisten terhadap OA$

lini pertama

. 'asa infe*si!s yang terlal! panang a*ibat *eterlambatan diagnosis a*an

menyebab*an penyebaran gal!r resitensi obat. Penyebaran ini tida* hanya

pada pasien di r!mah sa*it tetapi !ga pada pet!gas r!mah sa*it, asrama,

penara dan *el!arga pasien

2. Pasien dengan $%&'(R diterapi dengan OA$ ang*a pende* a*an tida*

semb!h dan a*an menyebar*an *!man. Pengobatan $%&'(R s!lit diobati

serta memerl!*an pengobatan ang*a panang dengan biaya mahal

9. Pasien dengan OA$ yang resisten terhadap *!man t!ber*!losis yang

mendapat pengobatan ang*a pende* dengan monoterapi a*an

menyebab*an bertambah banya* OA$ yang resisten CC$he amplifier

effe"t>). -al ini menyebab*an sele*si m!tasiresisten *arena penambahan

obat yang tida* m!ltipel dan tida* efe*tif

8. -I a*an memper"epat teradinya terinfe*si $% meadi sa*it $% dan a*an

memperpanang periode infe*sio!s

Sedang*an men!r!t Aditama d** ada beberapa hal penyebab teradinya

resistensi terhadap OA$ yait!: 0

1. Pema*aian obat t!nggal dalam pengobatan t!ber"!losis.

0


8/36

. Pengg!naan pad!an obat yang tida* ade*!at, yait! enis obatnya yang

*!rang ata! di ling*!ngan terseb!t telah terdapat resistensi terhadap obat

yang dig!na*an, misalnya memberi*an rifampisin dan IN- saa pada

daerah dengan resistensi terhadap *ed!a obat terseb!t.

2. Pemberian obat yang tida* terat!r, misalnya hanya dima*an d!a ata! tiga

mingg! lal! berhenti, setelah d!a b!lan berhenti *em!dian bepindah

do*ter mendapat obat *embali selama d!a ata! tiga b!lan lal! berhenti

lagi, demi*ian seter!snya.

9. Fenomena Daddition syndrome> yait! s!at! obat ditambah*an dalam s!at!

pad!an pengobatan yang tida* berhasil. %ila *egagalan it! teradi *arena

*!man $% telah resisten pada pad!an yang pertama, ma*a Dpenambahan>

addition) sat! ma"am obat hanya a*an menambah panangnya daftar obat

yang resisten saa.

8. Pengg!naan obat *ombinasi yang pen"amp!rannya tida* dila*!*an se"ara

bai* sehingga menggangg! bioa5ailabilitas obat.

. Penyediaan obat yang tida* reg!ler, *adang&*adang terhenti

pengirimannya sampai berb!lan&b!lan.

D. Kr&ter&a S'(e! TB MDRS!spe* $% '(R adalah sem!a orang yang memp!nyai geala $% dengan

salah sat! ata! lebih *riteria s!spe* diba6ah ini:19

1. Pasien $% pengobatan *ategori yang gagal Kas!s *roni*)

. Pasien $% pengobatan *ategori yang tida* *on5ersi

2. Pasien $% yang pernah diobati pengobatan $% Non (O$S

9. Pasien $% gagal pengobatan *ategori 1

7


9/36

8. Pasien $% pengobatan *ategori 1 yang tida* *on5ersi setelah pemberian

sisipan.

. Pasien $% *amb!h

0. Pasien $% yang *embali setelah lalai#defa!lt

7. S!spe* $% yang *onta* erat dengan pasien $%&'(R

4. Pasien *oinfe*si $% dan -I

E. Me!a"&'*e ter,a)&"-a re'&'te"'&

Se"ara mi*robiologi resistensi disebab*an oleh m!tasi geneti", dan hal

ini memb!at obat tida* efe*tif mela6an basil m!tan. '!tasi teradi spontan

dan berdiri sendiri menghasil*an resistensi OA$. Se6a*t! terapi OA$

diberi*an gal!r '. $b 6ild type tida* terpaan. (iantara pop!lasi '. $b 6ild

type ditem!*an sebagian *e"il m!tasi resisten OA$. Resisten lebih dari sat!

OA$ arang disebab*an geneti* dan biasanya mer!pa*an hasil pengg!naan

obat yang tida* ade*!at. Pop!lasi gal!r '. $b resisten m!tan dalam !mlah

*e"il dapat dengan m!dah diobati, tetapi terapi $b yang tida* ade*!at

menyebab*an proliferasi dan mening*at*an pop!lasi gal!r resisten obat.

Kemoterapi ang*a pende* pasien resistensi obat menyebab*an gal!r lebih

resisten terhadap obat yang dig!na*an ata! sebagai efe* peng!at resistensi.

Sebel!m pengg!naan OA$ sebai*nya dipasti*an '. $b sensitif terhadap OA$

yang a*an diberi*an. Pen!laran gal!r resisten obat pada pop!lasi !ga

mer!pa*an s!mber *as!s resistensi obat bar!. 7

1. 'e*anisme Resistensi $erhadap IN-

Isonia


10/36

yang sangat penting pada dinding sel my*oba*teri!m) melal!i al!r yang

tergant!ng dengan o*sigen seperti re*asi *atase pero*sidase.7

'!tan '.t!ber"!losis yang resisten isonia


11/36

Resistensi rifampisin ber*embang *arena teradinya m!tasi *romosom

dengan fre*!ensi tinggi dengan *e"epatan m!tasi tinggi yait! 1/ &0sampai

1/&2

, dengan a*ibat teradinya per!bahan pada RNA polymerase.

Resistensi teradi pada gen !nt!* beta s!b!nit dari RNA polymerase

dengan a*ibat teradinya per!bahan pada tempat i*atan obat terseb!t.4

2. 'e*anisme Resistensi $erhadap Pyra


12/36

Resistensi ethamb!tol pd '.t!ber"!losis paling sering ber*aitan dengan

m!tasi missense pada gen emb% yang menadi sandi !nt!*

arabinosyltransferase. '!tasi ini telah ditem!*an pada 0/3 strain yang

resisten dan *eterlibatan pengganti asam amino pada posisi 2/ ata! 9/

pada se*itar 4/3 *as!s.7

8. 'e*anisme Resistensi $erhadap Streptomysin

Streptomysin mer!pa*an golongan aminogli*osida yang diisolasi dari

Streptomy"es grise!s. Obat ini be*era dengan menghambat sintesis

protein dengan mengangg! f!ngsi ribosomal.7

Pada #2 strain '.t!ber"!losis yang resisten terhadap streptomysin telah

diidentifi*asi oleh *arena adanya m!tasi pada sat! dari d!a target yait!

pada gen 1S rRNA rrs) ata! gen yang menyandi*an protein ribosomal

S1 rpsl). Ked!a target diya*ini terlibat pada i*atan streptomysin

ribosomal. '!tasi yang !tama teradi pada rpsl. '!tasi pada rpsl telah

diindetifi*asi sebanya* 8/3 isolat yang resisten terhadap streptomysin dan

m!tasi pada rrs sebanya* /3.18Pada sepertiga yang lainnya tida*

ditem!*an adanya m!tasi. Fre*!ensi resistensi m!tan teradi pada 1 dari

1/8 sampai 1/0 organisme. Strain '.t!ber"!losis yang resisten terhadap

streptomysin tida* mengalami resistensi silang terhadap "apreomysin

ma!p!n ami*asin.7

F. Pe"e#a!!a" D&a#"+'&' TB

(iagnosis t!ber*!losis dapat ditega**an berdasar*an geala *linis,

pemeri*saan fisis#asmani, pemeri*saan ba*teriologi, radiologi dan

pemeri*saan pen!nang lainnya.

1


13/36

;eala *linis t!ber*!losis dapat dibagi menadi golongan, yait! geala lo*al

dan geala sistemi*, bila organ yang ter*ena adalah par! ma*a geala lo*al

ialah geala respiratori geala lo*al ses!ai organ yang terlibat).

1. ;eala respiratori*

& bat!* mingg!

& bat!* darah

& sesa* napas

& nyeri dada

;eala respiratori ini sangat ber5ariasi, dari m!lai tida* ada geala sampai

geala yang "!*!p berat tergant!ng dari l!as lesi. Kadang pasien terdiagnosis

pada saat medi"al "he"* !p. %ila bron*!s bel!m terlibat dalam proses

penya*it, ma*a pasien m!ng*in tida* ada geala bat!*. %at!* yang pertama

teradi *arena iritasi bron*!s, dan selan!tnya bat!* diperl!*an !nt!*

memb!ang daha* *e l!ar.

. ;eala sistemi*

& (emam

& geala sistemi* lain adalah malaise, *eringat malam, anore*sia dan berat

badan men!r!n.

2. ;eala t!ber*!losis e*strapar!

;eala t!ber*!losis e*strapar! tergant!ng dari organ yang terlibat, misalnya

pada limfadenitis t!ber*!losis a*an teradi pembesaran yang lambat dan tida*

nyeri dari *elenar getah bening, pada meningitis t!ber*!losis a*an terlihat

geala meningitis, sementara pada ple!ritis t!ber*!losis terdapat geala sesa*

napas dan *adang nyeri dada pada sisi yang rongga ple!ranya terdapat "airan.

Pe*er&!'aa" Ba!ter&++#&!

a. %ahan pemeri*sasan

Pemeri*saan ba*teriologi !nt!* menem!*an *!man t!ber*!losis memp!nyai

arti yang sangat penting dalam menega**an diagnosis. %ahan !nt!*

pemeri*saan ba*teriologi ini dapat berasal dari daha*, "airan ple!ra, liG!or

12


14/36

"erebrospinal, bilasan bron*!s, bilasan lamb!ng, *!rasan bron*oal5eolar

bron"hoal5eolar la5age#%A+), !rin, fae"es dan aringan biopsi termas!*

biopsi ar!m hal!s#%H-)

b. ara peng!mp!lan dan pengiriman bahan

ara pengambilan daha* 2 *ali SPS):

& Se6a*t! # spot daha* se6a*t! saat *!n!ngan)

& Pagi *eeso*an harinya )

& Se6a*t! # spot pada saat mengantar*an daha* pagi) ata! setiap pagi 2

hari bert!r!t&t!r!t.

%ahan pemeri*saan#spesimen yang berbent!* "airan di*!mp!l*an#ditamp!ng

dalam pot yang berm!l!t lebar, berpenampang "m ata! lebih dengan t!t!p

ber!lir, tida* m!dah pe"ah dan tida* bo"or. Apabila ada fasiliti, spesimen

terseb!t dapat dib!at sediaan ap!s pada gelas obe* difi*sasi) sebel!m

di*irim *e laboratori!m.

lnterpretasi hasil pemeri*saan daha* dari 2 *ali pemeri*saan ialah bila :

2 *ali positif ata! *ali positif, 1 *ali negatif sdf %$A positif

1 *ali positif, *ali negatif !lang %$A 2 *ali, *em!dian

bila 1 *ali positif, *ali negatif %$A positif

bila 2 *ali negatif %$A negatif

Pe*er&!'aa" Ra)&++#&!

Pemeri*saan standar ialah foto tora*s PA. Pemeri*saan lain atas indi*asi: foto

lateral, top&lordoti*, obli*, $&S"an. Pada pemeri*saan foto tora*s,

t!ber*!losis dapat memberi gambaran berma"am&ma"am bent!* m!ltiform).

;ambaran radiologi yang di"!rigai sebagai e'& TB a!t&%:& %ayangan bera6an # nod!lar di segmen api*al dan posterior lob!s atas par!

dan segmen s!perior lob!s ba6ah

& Ka5iti, ter!tama lebih dari sat!, di*elilingi oleh bayangan opa* bera6an ata!

nod!lar

& %ayangan ber"a* milier

& ?f!si ple!ra !nilateral !m!mnya) ata! bilateral arang)

;ambaran radiologi* yang di"!rigai e'& TB &"a!t&%

& Fibroti*

19


15/36

& Kalsifi*asi

& S"h6arte ata! penebalan ple!ra

Pe*er&!'aa" K/''Salah sat! masalah dalam mendiagnosis pasti t!ber*!losis adalah lamanya

6a*t! yang dib!t!h*an !nt!* pembia*an *!man t!ber*!losis se"ara

*on5ensional. (alam per*embangan *ini ada beberapa te*ni* yang lebih bar!

yang dapat mengidentifi*asi *!man t!ber*!losis se"ara lebih "epat.

1.Pemeri*saan %A$?

(asar te*ni* pemeri*saan bia*an dengan %A$? ini adalah metode

radiometri*. ' t!ber"!losis memetabolisme asam lema* yang *em!dian

menghasil*an O yang a*an didete*si gro6th indeEnya oleh mesin ini.

Sistem ini dapat menadi salah sat! alternatif pemeri*saan bia*an se"ara "epat

!nt!* membant! menega**an diagnosis dan mela*!*an !i *epe*aan.

%ent!* lain te*ni* ini adalah dengan mengg!na*an 'y"oba"teria ;ro6th

Indi"ator $!be ';I$).

. Polymerase "hain rea"tion PR):

Pemeri*saan PR adalah te*nologi "anggih yang dapat mendete*si (NA,

termas!* (NA '.t!ber"!losis. Salah sat! masalah dalam pela*sanaan te*ni*

ini adalah *em!ng*inan *ontaminasi. ara pemeri*saan ini telah "!*!p

banya* dipa*ai, *endati masih memerl!*an *etelitian dalam pela*sanaannya.

-asil pemeri*saan PR dapat membant! !nt!* menega**an diagnosis

sepanang pemeri*saan terseb!t di*era*an dengan "ara yang benar dan ses!ai

standar internasional.

Apabila hasil pemeri*saan PR positif sedang*an data lain tida* ada yang

men!nang *e arah diagnosis $%, ma*a hasil terseb!t tida* dapat dipa*ai

sebagai pegangan !nt!* diagnosis $%

Pada pemeri*saan dete*si '.tb terseb!t diatas, bahan # spesimen pemeri*saan

dapat berasal dari par! ma!p!n e*strapar! ses!ai dengan organ yang terlibat.

18


16/36

2.Pemeri*saan serologi, dengan berbagai metoda a.1:

a. ?n


17/36

penya*it, ma*a a*an timb!l per!bahan 6arna pada sisir dan dapat didete*si

dengan m!dah

d. @i pero*sidase anti pero*sidase PAP)

@i ini mer!pa*an salah sat! enis !i yang mendete*si rea*si serologi yang

teradi. (alam menginterpretasi hasil pemeri*saan serologi yang diperoleh,

para *linisi har!s hati hati *arena banya* 5ariabel yang mempengar!hi *adar

antibodi yang terdete*si.

e. @i serologi yang bar! # Ig; $%

@i Ig; adalah salah sat! pemeri*saan serologi dengan "ara mendete*si

antibodi Ig; dengan antigen spesifi* !nt!* 'y"oba"teri!m t!ber"!losis. @i

Ig; berdasar*an antigen mi*oba*terial re*ombinan seperti 27 *(a dan 1

*(a dan *ombinasi lainnya a*an menberi*an ting*at sensiti5iti dan spesifisiti

yang dapat diterima !nt!* diagnosis. (i l!ar negeri, metode im!nodiagnosis

ini lebih sering dig!na*an !nt!* mendiagnosis $% e*strapar!, tetapi tida*

"!*!p bai* !nt!* diagnosis $% pada ana*.

U,& Ter!&"

@i t!ber*!lin yang positif men!n!**an ada infe*si t!ber*!losis. (i

Indonesia dengan pre5alens t!ber*!losis yang tinggi, !i t!ber*!lin sebagai

alat bant! diagnosti* penya*it *!rang berarti pada orang de6asa. @i ini a*an

memp!nyai ma*na bila didapat*an *on5ersi, b!la ata! apabila *epositi5an

dari !i yang didapat besar se*ali. Pada maln!trisi dan infe*si -I !i

t!ber*!lin dapat memberi*an hasil negatif.

10


18/36

Ga*ar.S*ema al!r diagnosis $% par! pada orang de6asa

G. D&a#"+'&' TBMDR

(iagnosis $%&'(R dipasti*an berdasar*an !i *epe*aan. Sem!a

Pasien yang di"!rigai $%&'(R diperi*sa daha*nya !nt!* selan!tnya

dila*!*an pemeri*saan bia*an dan !i *epe*aan. Hi*a hasil !i *epe*aaan

terdapat M.tuberculosis yang rrsisten minmal terhadap rifampisi dan IN-

ma*a dapat ditega**an diagnosis $%&'(R. Pasien yang di"!rigai

*em!ng*inan $%&'(R adalah :

1. Kas!s $% par! dengan gagal pengobatan pada *ategori . (ib!*ti*an

dengan re*am medis sebel!mnya dan ri6ayat penya*it dah!l!

. Pasien $% par! dengan hasil pemeri*saan daha* tetap positif setelah

sisipan dengan *ategori

17


19/36

2. Pasien $% yang pernah diobati di fasilitas non (O$S, termas!* yang

mendapat OA$ lini *ed!a seperti *!inolon dan *anamisin

9. Pasien $% par! yang gagal pengobatan *ategori 1

8. Pasien $% par! dengan hasil pemeri*saan daha* tetap positif setelah

sisipan dengan *ategori 1

. $% par! *as!s *amb!h

0. Pasien $% yang *embali setelah lalai#defa!lt pada pengobatan *ategori 1

dan ata! *ategori

7. S!spe* $% dengan *el!han, yang tinggal de*at dengan pasien $%&'(R

*onfirmasi, termas!* pet!gas *esehatan yang bert!gas dibangsal $%&'(R

4. $%&-I

(iagnosis $%&'(R tergant!ng pada peng!mp!lan dan proses *!lt!r

spesimen yang ade*!at dan har!s dila*!*an sebel!m terapi diberi*an. Hi*a

pasien tida* dapat mengel!ar*an sp!t!m dila*!*an ind!*si sp!t!m dan i*a

tetap tida* bisa, dila*!*an bron*os*opi. $es sensiti5itas terhadap obat lini

pertama dan *ed!a har!s dila*!*an pada laboratori!m r!!*an yang

memadai.4

%eberapa metode telah dig!na*an !nt!* dete*si resistensi obat pada

$%. (ete*si resistensi obat di masa lal! yang diseb!t dengan metode

*on5ensional berdasar*an dete*si pert!mb!han '.t!ber"!losis. A*ibat

s!litnya beberapa metode ini dan memb!t!h*an 6a*t! yang lama !nt!*

mendapat*an hasilnya, ma*a bela*angan ini di!s!l*anlah te*nologi bar!.Jang

termas!* metode terbar! ini adalah metode fenotipi* dan genotipi*. Pada

banya* *as!s, metode genotipi* *h!s!snya telah mendete*si resistensi

rifampisin, sea* saat it! metode ini dipertimbang*an sebagai petanda $%&

'(R *h!s!snya pada s!asana dengan pre5alensi $%&'(R yang tinggi.

Sementara metode fenotipi*, di lain sisi, mer!pa*an metode yang lebih

14


20/36

sederhana dan lebih m!dah diimplementasi*an pada laboratori!m

mi*roba*teriologi *lini* se"ara r!tin.1/

'etode fenotipi*

*on5ensional

'etode fenotipi* bar! 'etode genotipi*

'etode proporsional 'etodephage-based Rang*aian (NA

'etode rasio resistensi 'etode *olorimetri $e*ni* hybridisasi fase

Agar

'etode *onsenstrasi

absol!t

The nitrate reductase

assay

$e*ni* real-time

olymerase !hainReaction PR)

'etode radiometri

%A$?

The microscopic

observation broth-drug

susceptibility assay

Microarrays

$ab!ng indi"ator

pert!mb!han

mi*oba*terial

'etode agar thin-layer

H. Tataa!'a"a *e)&!a*e"t+'a

Idealnya regimen pengobatan *as!s $% dengan resistensi obat dis!s!n

berdasar*an hasil in vitro drug susceptibility (S$) yang dila*!*an pada

masing&masing pasien. Nam!n yang menadi *endala adalah hasil

pemeri*saan ini bar! dapat diperoleh dalam 1& b!lan. Oleh *arena it! pada

beberapa *ondisi beri*!t ini antara lain pasien dengan ri6ayat gagal

pengobatan sebel!mnya, pasien yang sebel!mnya pernah mendapat terapi

OA$, pasien yang ada *onta* dengan *as!s $% resisten OA$ dan pasien yang

lahir dan tinggal pada daerah endemis $%, resistensi obat har!s di antisipasi

dan terapi har!s dim!lai tanpa men!ngg! hasil (S$. 8

/


21/36

Beera(a 'trate#& (e"#+ata" TBMDR

1. Pengobatan standar. (ata dr!gs resistan"y s!r5et (RS) dari pop!lasi

pasien yang representatif dig!na*an sebagai dasar regimen pengobatan

*arena tida* tersedianya hasil !i *epe*aan indi5id!al. Sel!r!h pasien a*an

mendapat*an regimen pengobatan yang sama. Pasien yang di"!rigai $%&

'(R sebai*nya di*onfirmasi dengan !i *epe*aan

. Pengobatan empiris. Setiap regimen pengobatan dib!at berdasar*an

ri6ayat pengobatan $% pasien sebel!mnya dan data hasil !i *epe*aan

pop!lasi representatif. %iasanya regimen empiris a*an dises!ai*an setelah

ada hasil !i *epe*aan indi5id!al.

2. Pengobatan indi5id!al. Regimen pengobatan berdasar*an ri6ayat

pengobatan $% sebel!mnya dan hasil !i *epe*aan.

G++"#a" $e"&' Oat

;olongan&1 Obat +ini Pertama Isonia


22/36

tida*

dire*omendasi*an oleh

-O

Amo*silin# Asam

Kla5!lanat

AmE#l5)

Imipenem Ipm).

Pr&"'&( (e"#+ata" TBMDR

Se"ara !m!m, prinsip pengobatan $% resist obat, *h!s!snya $%

dengan '(R adalah sebagai beri*!t:11

1. Pengobatan mengg!na*an minimal 9 ma"am OA$ yang masih efe*tif.

. Hangan mengg!na*an obat yang *em!ng*inan menimb!l*an resistan

silang cross-resistance)

2. 'embatasi peng!naan obat yang tida* aman

9. ;!na*an obat dari golongan#*elompo* 1 & 8 se"ara hirar*is

ses!aipotensinya. Pengg!naan OA$ golongan 8 har!s didasar*an pada

pertimbangan *h!s!s dari $im Ahli Klinis $AK) dan dises!ai*an dengan

*ondisi program.

8. Pad!an pengobatan ini diberi*an dalam d!a tahap yait! tahap a6al dan

tahap lan!tan. $ahap a6al adalah tahap pemberian s!nti*an dengan lama

minimal b!lan ata! 9 b!lan setelah teradi *on5ersi bia*an.

. +ama pengobatan minimal adalah 17 b!lan setelah *on5ersi bia*an

0. (i*ata*an *on5ersi bila hasil pemeri*saan bia*an *ali ber!r!tan dengan

ara*pemeri*saan 2/ hari.

7. Pemberian obat selama periode pengobatan tahap a6al dan tahaplan!tan

mengan!t prinsip (O$ LDirectly"Daily #bserved Treatment$dengan P'O

di!tama*an adalah tenaga *esehatan ata! *ader*esehatan


23/36

Pa)a" +at TB MDR

Pad!an obat $% '(R yang diberi*an *epada sem!a pasien $% '(R

standardi%ed treatment) adalah :

63E4K"L%5Et+C'173E4L%5Et+C'

: Pira


24/36

$ing&

*atan

Obat (osis

-arian

A*ti5iti

antiba*teri

Rasio

*adar

P!n"a*

Ser!m

terhadap'I

1 Aminogli*osid

a.Streptomisin

b. Kanamisin

ata!

ami*asin

". Kapreomisin

18 mg#*g %a*terisid

menghambat

organisme

yang

m!ltipli*asi

a*tif

/&2/

8&0,8

1/&18

$hionamides

etionamid

Protinamid)

1/&/ mg#*g %a*terisid 9&7

2 Pira


25/36

(o*ter menent!*an *elaya*an pasien !nt!* ra6at alan berdasar*an:

$ida* ditem!*an efe* samping

Pasien s!dah mengetah!i "ara min!m obat dan s!nti*an ses!ai

dengan pedoman pengobatan $% '(R

b. Fase ra6at alan

Selama fase intensif bai* obat ine*si dan obat min!m diberi*an oleh

pet!gas *esehatan dengan disa*si*an P'O *epada pasien. Pada fase

ra6at alan ini obat oral ditelan di r!mah pasien hanya pada lib!r

. Fase pengobatan lan!tan

a. Fase setelah pengobatan ine*si dihenti*an

b. Fase lan!tan minim!m 17 b!lan setelah *on5ersi bia*an

". Pasien yang memilih menalani pengobatan di RS R!!*an $% '(R

mengambil obat setiap mingg! dan ber*ons!ltasi dengan do*ter setiap

1 b!lan.11

$. Pe*a"taa" )a" /a'& (e"#+ata"

Pasien har!s dipanta! se"ara *etat !nt!* menilai respons terhadap

pengobatan dan mengidentifi*asi efe* samping pengobatan. ;eala *lasi* $%

B bat!*, berdaha*, demam dan %% men!r!n B !m!mnya membai* dalam

beberapa b!lan pertama pengobatan. Penilaian respons pengobatan adalah

*on5ersi daha* dan bia*an. -asil !i *epe*aan $% '(R dapat diperoleh

setelah b!lan. Pemeri*saan daha* dan bia*an dila*!*an setiap b!lan pada

8


26/36

fase intensif dan setiap b!lan pada fase lan!tan. ?5al!asi pada pasien $%

'(R adalah: 4

1. Penilaian *linis termas!* berat badan

. Penilaian segera bila ada efe* samping

2. Pemeri*saan daha* setiap b!lan pada fase intensif dan setiap b!lan pada

fase lan!tan

9. Pemeri*saan bia*an setiap b!lan pada fase intensif sampai *on5ersi bia*an

8. @i *epe*aan obat sebel!m pengobatan dan pada *as!s *e"!rigaan a*an

*egagalan pengobatan

. Peri*sa *adar *ali!m dan *reatinin sepanang pasien mendapat s!nti*an

Kanamisin dan Kapreomisin)

0. Pemeri*saan $S- dila*!*an setiap b!lan dan i*a ada tanda&tanda

hipotiroid

K+"8er'& )a/a!

definisi *on5ersi daha* : pemeri*saan daha* dan bia*an *ali ber!r!tan

dengan ara* pemeri*saan 2/ hari men!n!**an hasil negatif. M$anggal set

pertama dari sediaan ap!s daha* dan *!lt!r yang negatif dig!na*an sebagai

tanggal *on5ersi dan tanggal ini dig!na*an !nt!* menent!*an lamanya

pengobatan fase intensif dan lama pengobatan).

4

Pe"-ee'a&a" (e"#+ata" %a'e &"te"'&%

1. +ama pemberian s!nti*an ata! fase intensif di tent!*an oleh hasil *on5ersi

*!lt!r


27/36

. An!ran minimal !nt!* obat s!nti*an har!s dilan!t*an paling *!rang

b!lan dan se*!rang&*!rangnya 9 b!lan setelah pasien menadi negatif dan

tetap negatif !nt!* pemeri*saan daha* dan *!lt!r.4

La*a (e"#+ata"

1. +ama pengobatan yang dian!r*an ditent!*an oleh *on5ersi daha* dan

*!lt!r

. An!ran minimal adalah pengobatan har!s berlangs!ng

se*!rang*!rangnya 17 b!lan setelah *on5ersi *!lt!r sampai ada b!*ti&

b!*ti lain !nt!* memperpende* lama pengobatan.4

Ha'& (e"#+ata" TB MDR 3ata !ate#+r& IV4

Se*/. Pasien *ategori I yang telah menyelesai*an pengobatan ses!ai

proto*ol program dan telah mengalami se*!rang&*!rangnya 8 *!lt!r negatif

bert!r!t&t!r!t dari sampel daha* yang diambil berselang 2/ hari dalam 1

b!lan tera*hir pengobatan. Hi*a hanya sat! *!lt!r positif dilapor*an selama

6a*t! terseb!t, dan bersamaan 6a*t! tida* ada b!*ti *linis memb!r!*nya

*eadaan pasien, pasien masih dianggap semb!h, asal*an *!lt!r yang positif

terseb!t dii*!ti dengan paling *!rang 2 hasil *!lt!r negatif bert!r!t&t!r!t yang

diambil sampelnya berselang se*!rangnya 2/ hari.4

Pe"#+ata" e"#!a(. Pasien *ategori I yang telah menyelesai*an

pengobatan ses!ai proto*ol program tetapi tida* memen!hi definisi semb!h

*arena tida* ada hasil pemeri*saan ba*teriologis.4

Me"&"##a. Pasien *ategori I meninggal *arena sebab apap!n selama masa

pengobatan $% '(R.4

0


28/36

Ga#a. Pengobatan dianggap gagal i*a ata! lebih dari 8 *!lt!r yang di"atat

dalam 1 b!lan tera*hir masa pengobatan adalah positif, ata! i*a salah sat!

dari 2 *!lt!r tera*hir hasilnya positif. Pengobatan !ga dapat di*ata*an gagal

apabila tim ahli *linis mem!t!s*an !nt!* menghenti*an pengobatan se"ara

dini *arena perb!r!*an respons *linis, radiologis ata! efe* samping.4

Laa&De%ate). Pasien *ategori I yang pengobatannya terp!t!s selama

bert!r!t&t!r!t d!a b!lan ata! lebih dengan alasan apap!n tanpa perset!!an

medi".4

P&")a/. Pasien *ategori I yang pindah *e !nit pen"atatan dan pelaporan lain

dan hasil pengobatan tida* di*etah!i.4

K. Pe"a"#a"a" e%e! 'a*(&"#

Pe*a"taa" e%e! 'a*(&"# 'ea*a (e"#+ata"

1. OA$ lini *ed!a memp!nyai efe* samping yang lebih banya*, lebih berat

dan lebih sering dari pada OA$ lini pertama

. (ete*si dini efe* samping penting *arena ma*in "epat ditem!*an dan

ditangani ma*in bai* prognosanya, adi pasien har!s di monitor tiap hari

2. ?fe* samping sering ter*ait dosis

9. ;eala efe* samping har!s di*etah!i oleh P'O dan pasien sehingga

pasien tida* menadi ta*!t saat mengalaminya dan drop-out

8. ?fe* samping bisa ringan, sedang dan berat ata! seri!s. Sem!a hal har!s

ter"atat dalam pen"atatan dan pelaporan.1

Te*(at (e"ataa!'a"aa" e%e! 'a*(&"#

7


29/36

1. RS r!!*an $% '(R dan @PK satelit menadi tempat penatala*sanaan

efe* samping tergant!ng berat ringan geala.

. (o*ter P!s*esmas a*an menatala*sana efe* samping ringan dan sedang.

$im *linis $% '(R di RS r!!*an $% '(R a*an mendapat laporannya

2. Pasien dengan efe* samping berat ata! seri!s dan pasien yang tida*

men!n!**an perbai*an setelah penanganan efe* samping ringan ata!

sedang har!s segera dir!!* *e $im Klinis RS r!!*an '(R dengan

transportasi dari P!s*esmas.4

E%e! 'a*(&"# erat ata 'er&'9

Pasien har!s menghenti*an sem!a obat, segera dir!!* dengan didampingi *e

RS r!!*an $% '(R ontoh:

1. *!lit dan mata pasien nampa* *!ning

. Pendengaran ber*!rang t!li) ata! telinga berdeng!ng

2. mendengar s!ara&s!ara, hal!sinasi, del!si#6aham, bing!ng

9. Rea*si alergi berat yait! Syo* anafila*ti* dan angioneroti* edema, har!s

segera ditangani oleh do*ter p!s*esmas ses!ai standard penanganan syo*

sebel!m segera dir!!* *e RS r!!*an $%&'(R.

8. Rea*si alergi berat yang lain yang ber!pa *emerahan pada m!*osa

selap!t lendir) seperti m!l!t, mata dan dapat mengenai sel!r!h t!b!h

ber!pa pengel!pasan *!lit Ste5en Hohnsons Syndrome).4

L. Tataa!'a"a (e*e)a/a"

4


30/36

%erbagai prosed!r pembedahan dila*!*an terhadap pasien $%&'(R,

m!lai dari rese*si segmental sampai ple!ro&pne!moe"tomy. %erdasar*an

pengalaman yang ada, tinda*an operasi pada penderita $%&'(R dengan

mortalitas rendah 23). $etapi ang*a *ompli*asi yang teradi "!*!p tinggi

dimana fist!la bron*ople!ral dan empiema yang menadi *ompli*asi !tama.

+ebih dari 4/ persen pasien pemeri*saan sp!t!mnya menadi negatif setelah

dila*!*an tinda*an operasi. Pembedahan rese*sional saat ini

dire*omendasi*an pada penderita $%&'(R yang diterapi dengan obat&obatan

"!*!p ele*. Indi*asi pembedahan yait!: 12

1. K!lt!r sp!t!m positif yang menetap mes*ip!n s!dah diterapi dengan obat

yang "!*!p banya* dan ata!

. Adanya resistensi obat yang l!as yang di*ait*an dengan *egagalan terapi

ata! bertambahnya resistensi dan ata!

2. Adanya *a5itas lo*al, ne*rosis#destr!*si pada seb!ah lob!s ata! sebagian

par! yang diset!!i !nt!* dila*!*annya operasi tanpa adanya ins!fisiensi

respiratori dan ata! hipertensi p!lmonal yang berat.

-al terseb!t dila*!*an setelah minim!m tiga b!lan terapi intensif dengan

regimen obat&obatan, dimana diharap*an stat!s sp!t!m menadi negati5e i*a

mem!ng*in*an. (engan tinda*an operasi *etahanan hid!p ang*a panang

dapat diperbai*i daripada mener!s*an terapi obat&obatan saa. ala!p!n

begit!, pema*aian obat&obatan tetap dilan!t*an setelah operasi dila*!*an,

selama 1&9 b!lan, sebali*nya *etahanan hid!p yang ele* m!ng*in saa

teradi.12

M. Pe":e#a/a"

2/


31/36

Pe":e#a/a" ter,a)&"-a re'&'te"'& +at

-O mere*omendasi*an strategi (O$S dalam penatala*sanaan *as!s

$%, selain relati5e tida* mahal dan m!dah, strategi ini dianggap dapat

men!r!n*an risi*o teradinya *as!s resistensi obat terhadap $%.

Pen"egahanan yang terbai* adalah dengan standarisasi pemberian regimen

yang efe*tif, penerapan strategi (O$S dan pema*aian obat F( adalah yang

sangat tepat !nt!* men"egah teradinya resistensi OA$. 11

Pen"egahan teradinya '(R $% dapat dim!lai sea* a6al penanganan

*as!s bar! $% antara lain : pengobatan se"ara pasti terhadap *as!s %$A positif

pada pertama *ali, penyemb!han se"ara *omplit *asih *amb!h, penyediaan

s!at! pedoman terapi terhadap $%, penaminan *etersediaan OA$ adalah hal

yang penting, penga6asan terhadap pengobatan, dan adanya OA$ se"ar gratis.

Hangan pernah memberi*an terapi t!nggal pada *as!s $%. Peranan pemerintah

dalam hal d!*!ngan *elangs!ngan program dan *etersediaan dana !nt!n*

penangg!langan $% (O$S). (asar pengobatan $% oleh *linisi berdasar*an

pedoman terapi ses!ai De5iden"e based> dan tes *epe*aan *!man. 11

Strate#& DOTSP'

Penerapan strategi (O$S pl!s memperg!na*an *erang*a yang sama

dengan strategi (O$S, dimana setiap *omponen yang ada lebih dite*an*an

*epada penanganan '(R $%. Strategi (O$SPl!s !ga sama terdiri dari 8

*omponen *!n"i: 11

21


32/36

1. Komitmen politis yang ber*esinamb!ngan !nt!* masalah '(R m!lti

dr!g resistan"e)

. Strategi penem!an *as!s se"ara rasional yang a*!rat dan tepat 6a*t!

mengg!na*an pemeri*saan hap!san daha* se"ara mi*ros*opis ,bia*an dan

!i *epe*aan yang teramin m!t!nya.

2. Pengobatan standar dengan mengg!na*an OA$ lini *ed!a ,dengan

penga6asan yang *etat (ire"t Obser5ed $reatment#(O$).

9. Haminan *etersediaan OA$ lini *ed!a yang berm!t!

8. Sistem pen"atatan dan pelaporan yang ba*!. Setiap *omponen dalam

penanganan $% '(R lebih *omple*s dan memb!t!h*an biaya lebih

banya* dibanding*an dengan pasien $% b!*an '(R Pela*sanaan

program (O$S pl!s a*an memper*!at Program Penangg!langan $%

Nasional.

N. Pr+#"+'&'

Ada beberapa hal yang dapat menadi petanda !nt!* mengetah!i

prognosis pada penderita $%&'(R. (ari beberapa st!di yang ada

menyeb!t*an bah6a adanya *eterlibatan e*strap!lmoner, !sia t!a, maln!tris,

infe*si -I, ri6ayat meng!na*an OA$ dengan !mlah "!*!p banya*

sebel!mnya, terapi yang tida* ade*!at ma"am obat yang a*tif) dapat

menadi petanda prognosis b!r!* pada penderita terseb!t.12

(engan mengetah!i beberapa petanda diatas dapat membant! *linisi

int!* mengamati penderita lebih se*sama dan dapat memperbai*i hal yang

menadi penyebab seperti maln!trisi.12

2


33/36

22


34/36

BAB III

KESIMPULAN

Pre5alensi *as!s $% dengan resistensi OA$ ter!tama $%&'(R ter!s

mening*at. Fa"tor penyebab terbanya* adalah a*ibat pengobatan $% yang tida*

ade*!at dan pen!laran dari pasien $%&'(R. Oleh *arena it! pada setiap pasien

har!s dila*!*an penilaian resi*o *em!ng*inan teradinya resistensi OA$.

Selan!tnya terapi empiris har!s segera diberi*an pada pasien dengan resi*o

tinggi resistensi OA$, ter!tama pada pasien dengan *eadaan penya*it yang berat.

Pemilihan regimen OA$ yang tepat sangat diperl!*an !nt!* *eberhasilan

pengobatan dan men"egah bertambah banya*nya *as!s $%&'(R ma!p!n $%&

=(R dan $%&$(R.

$erapi yang dian!r*an dengan memberi*an 9 sampai ma"am obat.

Pilihan obat yang diberi*an yait! obat lini pertama yang masih sensitif disertai

obat lini *ed!a berdasar*an a*ti5itas intrinsi* terhadap *!man M.tuberculosis.

Pembedahan perl! dipertimbang*an bila setelah 2 b!lan terapi OA$ tida* teradi

*on5ersi negatif sp!t!m. Pemberian n!trisi yang bai* dapat membant!

*eberhasilan terapi.

Konsep >(ire"ly Obser5ed $reatment Short o!rse> (O$S) mer!pa*an

salah sat! !paya penting dalam menamin *eterat!ran berobat penderita dan

menagg!langi masalah t!ber*!losis *h!s!snya $%&'(R. Per*embangan obat

bar! m!ng*in !ga diperl!*an !nt!* menangg!langi hal ini.

29


35/36

DAFTAR PUSTAKA

1. ;!idelines for the programmati" management of dr!g&resistant

t!ber"!losis: emergen"y !pdate //7. ;ene5a, orld -ealth

Organi


36/36

7. alla"e RH, ;riffith (?. Antimy"robial Agents in Kasper (+, %ra!n6ald

? eds), -arrisonCs Prin"iples of Internal 'edi"ine, 1th ed. '"

;ra6 -ill. Ne6 Jor*. //9.

4. Riyanto %S, ilhan. 'anagement of '(R $% !rrent and F!t!re dalam

%!*! Program dan Nas*ah +eng*ap Konferensi Kera Pertem!an

Ilmiah %er*ala. P?RPARI. %and!ng. //.

1/. 'artin A. Portaels F. (r!g Resistan"e and (r!g Resistan"e dete"tion in

Palmino H, et al eds), $!ber"!losis //0 from basi" s"ien"e to

patient "are, 1st ed. 666.teEtboo*"om.

11. Kementrian Kesehatan RI (ire*torat Henderal Pengendalian Penya*it

(an Penyehatan +ing*!ngan. /11. Pedoman Nasional

Pengendalian $!ber*!losis. A5ailable from

http:##666.s"ribd."om #do"#12/0208/4#Pedoman&Nasional&

Penangg!langan&$%&/11.

1. P(PI. Standard Pelayanan 'edi* Par!. Perhimp!nan (o*ter Par!

Indonesia "abang Ha*arta 1447.

12. Syahrini -. //7. $!ber*!losis Par! Resistensi ;anda. (epartemen Ilm!

Penya*it (alam RS@P Adam 'ali* 'edan FK @S@. A5ailable

from http:##repository.!s!.a".id#bitstream#1298074 #

2208#1#/7?//021.pdf.
http://www.textbookcom/http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789%20/3375/1/08E00731.pdfhttp://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789%20/3375/1/08E00731.pdfhttp://www.textbookcom/http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789%20/3375/1/08E00731.pdfhttp://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789%20/3375/1/08E00731.pdf

referat tb mdr

Documents