aging of the mammalian gastrointestinal tract

7/23/2019 Aging of the Mammalian Gastrointestinal Tract

http://slidepdf.com/reader/full/aging-of-the-mammalian-gastrointestinal-tract 1/19

Aging of the mammalian gastrointestinal tract:

a complex organ.

Abstrak

Kelainan gastrointestinal merupakan penyebab yang umum dari kematian

populasi lansia. Sistem gastrointestinal merupakan sistem organ yang paling kompleks;

mempunyai fungsi sel yang beragam dalam peranannya untuk hidup, bukan hanya

sekresi, pencernaan, penyerapan, dan ekskresi, namun juga, sangat berperan,

pertahanan. Sistem gastrointestinal berperan bukan hanya sebagai pembatas untuk

materi yang berbahaya dan patogen tapi juga mengandung populasi bakteri yang

menguntungkan yang membentuk mikrobiota. Hubungan antara sel yang ada di

gastrointestinal sistem dan saraf pusat dan sistem endokrin, organisme dalam

mikrobiota juga berkontribusi sebagai poros otak enterik usus. sia berhubungan

dengan perubahan fisiologis dalam usus bukan hanya hal yang umum, tapi juga

ber!ariasi, dan sepertinya dipengaruhi oleh faktor eksternal seiring dengan faktor

intrinsik usia dari sel tersebut juga ikut terlibat. "erubahan dari selular dan molekular

terlihat dari penuaan dari sel usus. "enuaan dari sel usus halus terlihat beberapa

perubahan dalam jalur sinyal yang mengatur kontraksi. #erdapat beberapa bukti

degenerasi dari neuron dan glia dari sistem saraf enterik berhubungan dengan

pertambahan usia, $alaupun kehilangan enterik neuronal tidak berpengaruh luas

seperti yang dipercaya. "enuaan dari saraf enterik telah menunjukkan adanyahubungan dengan pertambahan usia. %pitelial stem sel menunjukkan peningkatan

mutasi mitokondria pada penuaan yang berakibat pada keturunannya pada mukosa

epitelium. "erubahan dari mikrobiota dan sistem imun intestinal selama proses

penuaan terlihat memiliki kontribusi yang lebih luas dari penuaan organisme dan

peningkatan analisis dari area yang penting. &entuk perubahan dari sel yang berbeda

dari usus selama proses penuaan memepengaruhi terhadap interaksi dari beberapa

selular yang berperan penting untuk fungsi usus yang normal akan penting di beberapa

area untuk penelitian di masa depan.



Pendahuluan:

Sistem gastrointestinal dari mamalia merupakan sistem yang unik dari seluruh sistem organ.

terdiri dari tipe sel yang berbeda secara anatomi dan secara fungsi tergantung dari areanya;

perbedaan yang tidak sesuai dengan sistem organ yang lain. Memiliki jumlah yang besar dan

sistem saraf yang rumit diluar dari sistem saraf pusat, populasi terbesar dari sistem sel

pertahanan di dalam tubuh dan beragam sel epitelial yang khusus. Walaupun dengan berbagai

jenis sel di dalam usus memiliki fungsi yang berbeda, interaksi antara satu dengan yang lain

memerankan peran yang penting dalam kondisi normal dari usus secara fisiologis. Interaksi

selular sekarang dipercayai lebih rumit dibandingkan kepercayaan sebelumnya.

engan adanya kerumitan di dalam selular intrinsik, sistem gastrointestinal

merupakan tempat bagi enterik mikrobiota: secara luas, berbeda dan bermacam!macam

populasi yang sekarang diketahui dalam interaksi dengan usus dan pastinya dengan seluruh

organisme yang perannya yang penting. Sistem gastrintestinal juga berhubungan erat dengan

sistem organ. Melingkupi kelenjar " hati, pankreas, kantung empedu, dan kelenjar liur# dan

juga saraf dan $askularisasi dari saraf autonomik dan sensori, semuanya memiliki peran yang

mendasar di dalam usus secara khusus. %ungsi gastrointestinal adalah merupakan hasil dari

fungsi yang terintegrasi dengan cakupan yang luas dari tipe sel yang ada. Perubahan dari sel

ini seiring penuaan memiliki kemungkinan mempengaruhi fungsi dari gastrointestinal.

Penuaan berhubungan dengan beberapa gangguan dari gastrointestinal, beberapa dari

gangguan itiu mungkin berdampak serius terhadap kualitas dari hidup indi$idu yang

mengalaminya. &al lain tampaknya yang tidak berhubungan dengan penuaan mungkin juga

berhubungan dengan penuaan sel pada usus. 'ontohnya, kerusakan dari sistem imun dari

intestinal sebagai hasil dari penuaan merupakan faktor yang utama dalam meningkatnya

insiden dan tingkat keparahan infeksi pada lansia. Pemahaman bagaimana perubahan yang

terjadi pada sel dari sistem organ ini selama penuaan merupakan hal yang sangat penting

pada penelitian bidang gerontologi. i dalam pembahasan ini pemahaman terkini mengenai

penuaan sel dan jaringan dari gastrointestinal mamalia didiskusikan. %okus kepada penuaan

selular, (alaupun perubahan secara fisiologis juga disebutkan. Pertama!tama, perubahan dari

fungsi usus yang terjadi semasa penuaan populasi manusia dipertimbangkan.



'ungsi gastrointestinal selama penuaan

)angguan dari sistem gastrointestinal sering terjadi tiantara populasi lansia. *erjadi

peningkatan insiden dari kanker gastrointestinal, yang tidak dibahas disini, gangguan yang

umum seperti disfagia, reflu+, konstipasi, impaksi tinja; sedangkan perlambatan pengosongan

lambung dan penyerapan yang tidak sempurna, sering dihubungkan dengan perumbuhan

bakteri yang berlebihan, juga dijelaskan di beberapa studi. )angguan dari sistem imun dalam

intestinal sering terjadi selama penuaan: lansia menunjukkan peningkatan dari kemungkinan

adanya infeksi usus dan peradangan intestinal juga meningkat pada umur yang lebih tua.

Penambahan usia berhubungan dengan kondisi yang melibatkan sistem gastrointestinal

adalah anore+ia. ari beberapa kondisi indi$idual, yang spesifik dapat menyebabkan gejala

lokal dialam usus dan organ yang berkaitan, dapat menuju kepada malnutrisi, hal yang umum

dan hasilnya meningkatkan pelemahan dan kerentanan di beberapa lansia.

Insiden dari beberapa kasus gangguan )I pada lanjut usia terjadi peningkatan.

'ontohnya, lebih dari -lanjut usia mengalami konstipasi kronis; /0 dari grup ini

menggunakan obat laksatif pada kesehariannya,. iantara orang de(asa di komunitas,

insiden konstipasi kronis sekitar 1 dari total populasi, tapi meningkat sampai 2-!0-

diantara usia lebih dari 3 tahun. 4onstipasi kronis sering terjadi disertai dengan impaksi

tinja dan mungkin lebih parah juga disertai inkontinensi tinja, dilaporkan terjadi sekitar

dari indi$idu yang berusia lebih dari 3 tahun di komunitas yang umum tetapi beberapa dari

- dari mereka yang mendapat pera(atan rumah. )angguan yang yang terjadi memberi

pengaruh pada kualitas hidup serta kesehatan mereka jelas perlu diperhatikan.

Penyebab utama dari meningkatnya insiden dari kondisi )I pada orang yang lebih tua

sangat kurang dimengerti. Pada keadaan pertambahan usiasel dari sistem )I, adanya

beberapa kondisi kronis, pengobatan, dan menurunnya kemampuan juga termasuk dalam

penyebab dari gangguan )I pada lansia. 5leh karena itu, penyebab gangguan sistem )I pada

lansia menjadi kompleks dan multifaktoral. 6ukti bah(a faktor ekstrintsik, seperti, olahraga,

diet, dan mikrobiota, mungkin mempengaruhi fungsi dari sistem )I dan kondisi selularnya

selama penuaan akan dibahas nanti.

7nalisis dari perubahan sistem )i selama penuaan telah dilakukan di beberapa tahap,

sebagai contoh studi seluruh organisme dalam konsumsi makanan dan frekuensi buang air,

penelitian organ tentang pengukuran pergerakan bagian dari sistem )I, analisis fisiologis dan

farmakologis dari sampel, elektrofisioligis, selular dan di beberapa kasus, molekular analisis.



&asil dari studi ini akan digunakan sebagai tuntunan untuk komponen sistem )I dan

komponen sel.

(ambaran singkat dari organisasi seluler dan fungsi saluran pencernaan mamalia

saluran pencernaan dimulai dari mulut sampai ke anus dan berhubungan dengan organ

lain meliputi hati, pankreas, dan kantung empedu. Subdi$isi utama dari saluran pencernaan

adalah esofagus, perut, dan usus besar dan usus kecil.

inding dari saluran pencernaan disusun oleh tiga lapisan utama, (alaupun ada

lapisan tambahan di beberapa area dan spesies. Setiap lapisan terdiri dari beberapa tipe sel

yang berbeda. Penyusunan dari lapisan yang berbeda pada dinding usus dan komponen

selnya secara umum mirip sepanjang usus tersebut, tetapi ada perbedaan, contohnya, dalam

penyusunan epitelium dan ketebalan dari otot halus di bagian usus yang berbeda. Sebuah

contoh adalah kelenjar khusus pada bagian perut.

%ungis usus, seperti mencerna, menyerap, pergerakan usus, dan pembuangan, adalah

hasil dari koordinasi sel usus yang berbeda, termasuk sel otot halus, saraf intrinsik dan sel

epitelial dari beberapa tipe. 6agaimanapun juga, sel yang lain yang terdapat pada dindingusus, terutama terdiri dari intersisial sel dan enterik sel, juga berperan penting dalam fungsi

usus dan luas dan memiliki populasi sel yang beragam yang meliputi sistem imun mukosal

yang berperanpeting dalam kekebalan tubuh. Pada akhirnya, komunikasi antara usus dan otak

melalui ekstrinsik autonomik dan saraf sensorik dan hormon yang diproduksi oleh

enteroendokrin dan sel endokrin lainnya merupakan hal yang penting. &ubungan ini yang

seprti diketahui brain-gut axis, merupakan komunikasi dua arah; tidak hanya sinyal ekstrinsik

dari fungsi usus, tapi informasi yang dihasilkan dari usus melalui saraf enterik dan saraf

sensorik ekstrinsik dan enteroendokrin sel juga berpengaruh terhadap akt$itas sistem saraf

pusat yang berdampak pada perilaku, termasuk reagulasi nafsu makan. 4ebanyakan,

mikrobiota telah memahami pengaruh terhdap proses ini.



Studi penuaan dari saluran pencernaan pada he$an

8sia berhubungan dengan perubahan pada saluran pencernaan manusia sulit dianalisa

bukan karena masalah etis saja, tetapi juga karena banyak faktor lain yang dapat

mempengaruhi fisiologis saluran cerna. alam rangka menghindari hal ini, model he(an

digunakan untuk mengin$estigasi perubahan dari saluran cerna selama penuaan.

6gaimanapun juga, disamping ada fakta bah(a he(an usia muda, contohnya marmut, dan

juga tikus dan lebih umum mencit, telah sering digunakan sebagai dasar penelitian dalam

fisiologis saluran cerna, secara umum beberapa studi fisiologis dari sampel penuaan he(an

telah dilakukan. ata dari studi tersebut mengindikasikan bah(a perubahan karena

pertambahan usia memang ada, namun hasil dari studi yang berbeda tidak selalu konsisten.

emikian pula, semakin banyak studi morfologikal dan selular dari penuaan usus dari model

he(an lebih sering menghasilkan data yang tidak sesuai.

7da beberapa alsan mengapa hasil dari studi tiap he(an berbeda mungkin tidak jelas.

Sebagai tambahan untuk lebih detail digunakan beberapa macam teknik, perbedaan antara

keturunan he(an dan bagian dari usus yang digunakan dan masalah pertanian juga memiliki

pengaruh dalam $ariasi dalam studi. Satu hal yang penting dari saluran pencernaan yang dapa

mempengaruhi beberapa tipe in$estigasi dalam hal penuaan saluran cerna adalah ukuran

dalam masa hidupnya; berlanjut tumbuh dengan baik mele(ati pertengahan masa hidup.

Standarisasi dari beberapa hasil tergantung dari ketebalan otot, atau daerah mukosa, sebagai

contoh, diperlukan.

asar yang juga merupakan hal yang sangat penting mengacu pada penggunaan

he(an sebagai model untuk studi penuaan saluran cerna yang digunakan menunjukkan

perubahan yang mirip secara umum dengan yang terjadi pada orang de(asa pada umumnya.

Sebagai contoh, jika he(an yang digunakan untuk studi tidak menunjukkan adanya

peningkatan (aktu transit pada kolon, penurunan bentuk pembuangan, dan pola dari buang

air besarnya masih normal, itu dapat dipertimbangkan bukan merupakan model yang sesuai

untuk studi penuaan usus pada manusia. 'ukup mengejutkan pada beberapa studi telah

mengarah pada masalah ini, bahkan pada kelompok he(an yang telah digunakan sebagai

standar organ atau untuk analisis perubahan selular. 6agaimanapun juga, perlambatan dari

pengosongan lambung, meningkatnya transit dari kolon dan penurunan hasil pembuangan air

telah dilaporkan pada penuaan tikus, dan hasill sementara menunjukkan adanya penurunan

produksi dari gumpalah feses dan terlambatnya transit kolon selama penuaan. 6eberapa



perubahan fungsi dalam perut yang berhubungan dengan usia, juga pada usus besar dan usus

terminal, setidaknya pada beberapa he(an model penuaan, menunjukkan kemiripan obser$asi

pada manusia. Studi terhadap perubahan fungsi yang spesifik pada sel yang berbeda selama

masa penuaan melingkupi analisis e+ $i$o dari sampel usus untuk mengolah parameter

seperti penyerapan ion dan kontraksi dari otot halus, dan respon dari rangsangan saraf.

6eberapa studi terhadap sel yang terisolasi juga telah dilakukan.

Penuaan dari otot halus intestinal

7kti$itas otot halus intestinal merupakan fungsi dasar dari saluran cerna. *erdapat

beberapa tipe yang berbeda dari pergerakan usus, berbeda di setiap bagian. Sebagai contoh,

pada perut terdapat 9 tipe dari pergerakan otot halus digabungkan dengan penelanan makanan

dengan sekresi lambung dan bertanggung ja(ab atas pengosongan lambung. i dalam

intestin, perbedaan tipe pergerakan termasuk refleks peristaltik, yang melibatkan antara

relaksasi dan kontraksi dari otot halus sebagai respon adanya gumpalan pada lumen usus, dan

juga regular ritmik atau kontraksi seperti migrasi kolon. 4ontraksi dan relaksasi dari otot

halus intestinal terjadi karena saraf enterik dan sel intersisial; sel intersisial cajal dan sel yang

menyerupai fibroblas.

Walaupun bukti menunjukkan bah(a pergerakan terjadi di beberapa bagian saluran

cerna selama penuaan, apakah itu dikarenakan gangguan fungsi dari sel otot halus itu sendiri

atau adanya kerusakan pada sel yang mengatur pergerakan, atau keduanya, sulit untuk

ditentukan. Studi dari respon otot halus pada sampel usus yang diisolasi oleh rangsangan

elektrik untuk menstimulus saraf mengindikasi bah(a kontraksi dari otot halus dapat

meningkat pada he(an yang lebih tua; bagaimanapun juga ini mngkin dipegaruhi ketebalan

dari lapisan otot terlihat pada he(an yang lebih tua. Perubahan pada respon dari contoh

sampel untuk neurotransmitter atau berla(anan pada he(an yang usia tuamenunjukkan hasil

yang berbeda. Sebagai contoh, beberapa studi menunjukkan peningkatanan respon kontraktil

terhadap pergerakan kolinergik, sementara yang laiin menunjukkan penurunanrespon atau

tidak ada perubahan.

6eberapa perubahan pada protein selular dan mekanisme yang mengatur kontraktil

dari otot halus intestinal dalam penuaan telah dijelaskan oleh 6itar. Perubahan pada jalur

transduksi sinyal yang mengatur fosforilasi dari rantai miosin telah dijelaskan dalam penuaan



otot halus pada kolon tikus. iantara perubahan yang ada dalam jalur ini, translokasi dari ho

7 dan prtein kinase ' sampai ca$eolae pada membran otot halus menunjukkan penurunan

saat penuaan otot.

4alsium menandakan juga adanya disregulasi pada penuaan otot halus intestinal.

Pengurangan dalam sumber kalsium dan tingkat intraselular 'a9 telah dijelaskan padasel

otot halus kolon tikus selama penuaan, sedangkan peningkatan jumlah kalsium di dalam

mitokondria dan sarcoplasmik reticulum juga dijelaskan dalam penuaan otot halus pada

kolon.

6ukti Morfologikal untuk perubahan degeneratif pada otot halus kolon selama

penuaan juga teluah dipaparkan. 4eadaan abnormal dari struktur mitokondria dan kematian

sel dari sel otot halus jug disebutkan dalam otot halus kolon he(an yang sudah tua. 6ukti

adanya gangguan fungsi mitokondria pada penuaan oto halus juga dijelaskan oleh penulis.

"enuaan dari sel intersisial intestinal

Sel intersisial, yang terletak didalam otot halus dan disekitar ganglia enterik, cukup

sulit untuk diukur karena sel yang kecil dan panjang. &anya ada satu yang meneliti perubahan dari sel ini. )ome<!Pinila et al "9-11# melaporkan adanya pengurangan angka dan

$olume jaringan dari intersisial sel pada saat penuaan manusia di perut dan kolon.

"enuaan pada sel dari sistem saraf enterik

Sistem saraf enterik merupakan bagian terbesar dari sistem saraf perifer dalam jumlah

neuron, dan yangpaling kompleks, terdiri dari 13 saraf fungsional. Saraf enterik merupakan

grup yang membentuk ganglia kecil, yang berada sepanjang sistem saluran cerna. =nterik

ganglia adalah terdapat disebgaian besar area, bentuknya tidak beraturan dan ukurannya juga

dan mengandung gabungan dari subtipe neuronal fungsional yang berbeda. Saraf enterik

berperan dalam mengatur fungsi dari saluran cerna; bertanggungja(ab atas koordinasi antara

akti$itas sel yang satu dengan yang lain, itu berpengaruh pada >ergerakan usus, penyerapan

dan sekresi dan mikro$askular. 6ukti yang ada mengindikasikan bah(a saraf enterik juga

mempengaruhi fungsi dari barier epitelial. Penelitian pada penuaan =?S terfokus padaanalisis dari perubahan jumlah neuronal dalam myenteric ple+us, yang telah diteliti pada



beberapa spesies, termasuk manusia. 6anyak studi telah dilaporkan adanya kehilangan

myenterik neuron selama penuaan, beberapa kasus sebesar -!3-, tapi beberapa studi

lainnya melaporkan tidak ada perbedaan signifikan antara kehilangan myenterik neuronal

dengan bertambahnya usia. *erlebih lagi pada studi tersebut dijelaskan adanya penurunan

dalam jumlah neuron pada usus he(an yang sudah tua, tingkat kehilangannya ber$ariasi.

Salah satu alasan adanya perbedaan antara studi mengenai kehilangan neuronal pada

=?S lebih kepada hal teknikal, adanya kesulitan mengukur jumlah yang akurat dari neuronal

di dalam jarungan yang rumit diantara organ yang berubah ukuran selama masa hidup. %aktor

lain, mungkin juga berpengaruh. Sebagai contoh, dalam kasus studi he(an, dari masalah

tempat tinggal, diet, dan mikrobiota mungkin mempengaruhi penuaan selular dari saluran

cerna. Sangat sedikit studi yang mepelajari tentang efek dari diet makanan terhadap saluran

cerna, tetapi yang telah diteliti adalah, pemabtasan kalori dilaporkan menurun atau hilangnya

neuronal pada sprague!da(ley tikus.

ilaporkan adanya pengurangan jumlah neuronal pada myenterik telah dipelajari

dibeberapa kasus, (alaupun, beberapa studi melaporkan adanya perbedaan antara he(an

yang muda dan yang tua. Menariknya adalah, perbedaan ini ada pada (aktu onset dan atau

penurunan jumlah neuronal dijelaskan pada beberapa studi. Sebagai contoh, pada tikus

sprague!da(ley, penurunan dialporkan mulai bulan ke 12 dan selesai pada bulan ke 13.

4edua perbedaan ini terdapat jarak, dan juga pengaruh dari peternak selama penuaan dari

saluran cerna. @ebih penting lagi, masa hidup yang natural dari spesies yang berbeda dan

jenis dari he(an yang digunakan untuk studi penuaan usus telah dipertimbangkan,tapi dapat

juga mempengaruhi interpretasi dari data penuaan saluran cerna. Ini salah satu contohnya,

yang mengindikasikan analisis yang hati!hati dengan alasan perbedaan antara kehilangan

neuronal dalam studi yang berbeda mgkin dapat mengungkap sesuatu informasi yang penting,

menuju kepada pengertian yang lebih baik dari faktor penyebab yang mempercepat proses

penuaan dari neuronal =?S. iskusi yang utuh dari masalah yang terlibat dalam studi tentang

perubahan jumlah neuronal selama proses penuaan telah diberikan oleh Philips dan Po(ley

dan Saffrey.

Selama terdapat kehilangan neuronal enteric selama proses penuaan masih

kontro$ersi dan sepertinya menajfdi $ariabel di dalam =?S, ada bukti lain yang menyatakan

adanya hubungan usia dengan enterik neurodegenerasi. Pembengkakan dan distrofik dari

serat saraf telah dijelaskan pada tikus yang berusia lanjut dan usus mencit, secara



mikroskopis. Mikroskop elektron juga menunjukkan degenerasi dari serat saraf pada usus

kecil dari tikus yang menua. 7kumulasi dari lipofusin telah dijelaskan pada kedua tikus yang

menua dan marmut. 6ukti lebih lanjut utnuk neurodegenerasi enterik selama proses penuaan

didapap dari studi yang menunjukkan selisih dari A!synuclein!immunoreacti$e dan didalam

usus kecil, hyper-phosphorlylated Tau padabeberapa neuron myenterik di 200 tikus fischer

yang menua.

Masalah yang penting dari penuaan =?S adalah perbedaan subpopulasi neuronal yang

memiliki pengaruh yang berbeda. ua grup utama dari myenterik neuron adalah kolinergik

neuron, yangmerupakan eksitatori, dan nitregic neuron, yang merupakan inhibitor. alam tiap

dua grup utama ini , berfungsi terdiri dari subgrup, sebagai contoh kolinergik neuron

mengandung saraf motor otot halus, interneuron dan saraf intrinsik sensorik. Subpopulasi dari

neuron mungkin terlihat berbeda daya tahannya berhubungan dengan kerusakan karena usia

maupun kehilangan; beberapa studi memberikan bukti bah(a kolinergik neuron berkurang

dalam segi jumlah pada he(an yang lebih tua, sementara nitrergik neuron dilaporkan tidak

terpengaruh. 6agaimanapun juga, ada beberapa subpopulasi dari kolinergik neuron dan tidak

jelas tipe mana yang terpengaruh.

8ntuk tambahan kehilangan dan atau perubahan neuronal degeneratif, perubahan lain

telah dilaporkan didalam proses penuaan =?S. Sebagai contoh, 5S ditunjukkan lebih tinggi

di neuron myenterik di dalam ileum tikus yang sudah tua dibandingkan he(an yang lebih

muda. Penuaan neuron myenterik juga menunjukkan hal terkait mengeai proses penuaan

fenotipe.

)euron submucosal

7nalisis dari perubahan jumlah neuron submucosal selama proses penuaan disebutkan dalalm

2 studi , dan pada 2 spesies yang berbeda. Philip dan ka(an!ka(an menjelaskan adanya

pengurangan dari jumlah sel submukosal di bagian yang berbeda dari usus tikus. Penurunan

ini pertama kali terdeteksi pada bulan ke 19 dan berlanjut hingga 9/ bulan. Penurunan jumlah

sel neuron submukosal juga dilaporkan pada usus mencit. *idak ada perubahan jumlah

neuron submukosa, tetapi, ditemukan pada studi di usus manusia.

Perubahan kepadatan dari serat saraf pada usus selama proses penuaan



=fek yang terjadi akibat dari kehilangan atau degenerasi neuronal pada usus selama

proses penuaan akan adanya pengurangan dari ketebalan serabut saraf, sebagai contoh pada

otot ataupun lapisan ukosa, yang punya fungsi tertentu. 6eberapa studi menemukan adanya

perubahan dari ketebalan serabut saraf enterik di otot halus atau pada lapisan saluran cerna.

Peck dan ka(an!ka(an menemukan penurunan dari nitrit o+ide syntase neuronal dan

substansi ketebalan serabut saraf P!immunoreaktifdari marmut yang menua di bagian otot

halus usus besar, dan Wang serta ka(an!ka(an menemukan adanya oenurunan di kesamaan

di daerah otot internal spinkter anus dari tikus yang menua. Penurunnan ketebalan dari bagian

ini dan juga BIP imunoreaktif juga diukur pada mukosa pada studi tersenut. Masalah dari

analisis ketebalan serabut dengan immunohistochemical teknik, (alaupun, pengurangan jelas

dalam kepadatan serat mungkin sebenarnya mencerminkan pengurangan ekspresi mediator

sedang dipelajari. Walaupun perubahan tersebut dapat mempengaruhi fungsinya, mungkin

juga bah(a tingkat yang cukup untuk fungsi harus dipertahankan. Masalah ini menyoroti

pentingnya pendekatan multile$el analisis perubahan yang berkaitan dengan usia tidak hanya

di saluran pencernaan tetapi dalam semua sistem.

Perubahan fungsi saraf enterik selama penuaan

4ebanyakan analisis perubahan fungsi saraf selama proses penuaan telah dilakukan dengan

menilai efek stimulasi saraf pada sel target dalam e+ $i$o sampel dari he(an dari berbagai

usia. persiapan ini mencakup berbagai sel yang berbeda, sehingga diskriminasi antara efek

penuaan pada sifat sel saraf dan target bisa sulit dan sampai saat masalah ini belum jelas

diselesaikan. 7nalisis langsung dari perubahan sifat neuron selama penuaan, seperti studi

tentang karakteristik elektrofisiologi dari berbagai jenis neuron enterik, belum dilakukan.

sel glial enterik

perubahan sel glial enterik selama penuaan juga telah sedikit dipelajari. sel glial enterik

berbeda dari sel!sel satelit ganglia otonom lainnya dan dari sel Sch(ann, tapi berbagi

karakteristik dengan astrosit dari sistem saraf pusat. Mereka yang ada dalam ganglia enterik

dan juga terkait dengan serabut saraf dalam berbagai bundel serat kecil yang menginer$asi

otot polos, submukosa dan mukosa. baru!baru ini, glia enterik telah terbukti memiliki peran

dalam fungsi barrier epitel usus.



Pengurangan jumlah sel glial enterik dalam ganglia myenteric dari kedua usus kecil

dan besar tikus berusia telah dijelaskan. Penurunan jumlah sel glial ditemukan sebanding

dengan yang dari neuron myenteric. Penurunan sel glial bukan pasca!mitosis, dan glia baru

dapat dibentuk dari prekursor pada he(an de(asa. 5leh karena itu, hilangnya glia di penuaan

mungkin menunjukkan bah(a ada defisit terkait usia baik dalam sel induk saraf atau

mekanisme yang mengatur diferensiasi mereka ke sel glial.

Penuaan dari neural enteric crest-derived stem cells

Populasi dari neural crest-derived stem sel pada sistem saraf enteric pada orang

de(asa sekarang telah ditentukan. =nterik flial sel dari he(an de(asa juga menunjukkan

potensi dibedakan kedalam neuron dalam kultur sel. 4edua neural crest-derived stem sel dan

enterik glia memilki kemampuan untuk meregenerasi neuron dan glia in $itro, sampai

sekarang belum ada bukti untuk generasi baru dari enteric neuron pada usus orang de(asa,

kecuali setelah terluka. 7pakah sel!sel induk saraf dan C atau glia enterik mempertahankan

kemampuan untuk menghasilkan neuron baru dan glia di usus penuaan masih harus

ditentukan. Mengingat sifat tersebar dari =?S, pertanyaan ini tidak mudah untuk dija(ab,

dan mungkin juga mungkin bah(a daerah regenerasi saraf terjadi sebagai respon terhadapcedera lokal.

"enuaan dari mukosa usus.

%ungsi beragam dari mukosa usus.

Mukosa usus adalah jaringan yang sangat kompleks. selain fungsinya terkenal penyerapan

dan sekresi, berisi sel penghasil hormon, pembuluh darah, banyak proses neuronal dengan sel

glial terkait dan populasi yang luas dari sel!sel sistem kekebalan tubuh. Ini memiliki dua

komponen utama, epitel dan jaringan ikat yang mendasari, yang secara struktural berbeda tapi

fungsional saling tergantung.



=pitel usus tidak hanya lokasi penyerapan dan sekresi, tetapi juga menyajikan

penghalang terhadap kerusakan dari asam, en<im pencernaan, mikroba, an dari bahan

tertelan berpotensi berbahaya, seperti beberapa obat, contoh menjadi obat anti inflamasi non!

steroid. Penghalang terbentuk tidak hanya oleh persimpangan ketat antara sel!sel epitel, tetapi

juga oleh lendir, bikarbonat dan peptida anti mikroba yang disekresikan dari sel epitel khusus.

sekresi lendir dirangsang oleh beberapa hormon usus seperti gastrin, yang disekresikan oleh

sel!sel enteroendokrin, oleh prostaglandin dan mungkin juga dengan bukti ner$es.recent

enterik menunjukkan bah(a sel!sel =?S juga mempengaruhi fungsi perlindungan epitel.

=pitel usus juga mengandung populasi penting dari sel!sel epitel khusus dengan peran kunci

dalam pertahanan; ini adalah sel M, yang terletak di epitel lebih patch Peyer. Sel!sel ini

sampel isi luminal dan mentransfernya ke sel!sel sistem kekebalan yang mendasari dalam

folikel dan patch Peyer dan karenanya memainkan peran penting dalam kekebalan usus.

6eberapa sel non!epitel juga hadir dalam epitel; ini termasuk sel dendritik, yang juga sampel

antigen dengan memperpanjang proses antara sel!sel epitel ke dalam lumen usus dan limfosit.

jaringan ikat yang terletak di ba(ah epitel, lamina propria, mengandung sejumlah besar

limfosit, di folikel, patch Peyer dan sebagai sel tunggal. Sel mast dan makrofag juga

melimpah di lamina propria. Penuaan dari sistem kekebalan tubuh mukosa dijelaskan secara

lebih rinci nanti dalam ulasan ini.

Perubahan fungsi epitel usus selama proses penuaan.

Perubahan fungsi epitel telah diperiksa dalam model baik manusia dan he(an, tetapi data dari

studi yang berbeda telah kembali sering terbukti tidak konsisten. &al ini berlaku umum

bah(a sekresi asam tidak terpengaruh selama proses penuaan non!patologis. Penyerapan

glukosa pada indi$idu tua dan muda telah diukur dalam sejumlah penelitian. &asil dari kedua

sampel manusia dan he(an, telah menghasilkan berbagai hasil; dalam beberapa kasus,

penyerapan ditunjukkan untuk meningkat seiring dengan usia sementara di tempat lain terjadi

penurunan. Perbedaan metode yang digunakan untuk mengukur pengangkutan dan cara data

disajikan dapat menjelaskan $ariasi dalam hasil ini. Perubahan en<im dari enterocyte dapat

menyebabkan perubahan dalam penyerapan. alam satu studi, baik ekspresi dan kegiatan

laktase dan sukrosa yang ditemukan mengalami penurunan saat terjadi penuaan di tikus.

7khirnya, penurunan lendir dan sekresi bikarbonat telah dilaporkan pada penuaan.



Perubahan fungsi pertahanan dalam epitelium usus merupakan derah yang penting

yang sedikit dipelajari selama usia normal, tetapi ini merupakan dasar yang penting dalam

mempertahankan sistem pertahanan tubuh.

Perubahan selular dari epitelium usus selama penuaan

Perubahan dari bentuk mukosa usus terkait dengan usia telah dijelaskan di beberapa studi,

(alaupun obesr$asinya tidak konsisten. Sebagai contoh, penurunan dari tinggi $illi dan

permukaan mukosa pada usus tikus telah dilaporkan di beberapa studi, sementara studi

lainnya melaporkan tidak ada perubahan atau peningkatan. Pada tikus kecil, peningkatan dari

$illi diikuti dengan pertambahan usia, tetapi pengurangan dari jumlah $ili dan kriptus

meningkat seiring bertambah usia, telah diukur. i kebanyakan studi mengenai mukosa

manusia, (alaupun tidak ada perubahan yang terlihat, tetapi beberapa studi kuantitatif secara

jelas sulit untuk dilakukan secara sistematis pada sampel manusia.

Perubahan dalam populasi sel epitel usus dibedakan dalam proses penuaan usus

Perubahan dalam angka atau nomor relatif dari berbagai jenis sel epitel selama penuaan telah

dipelajari pada manusia dan tikus. Peningkatan jumlah beberapa jenis sel enteroendokrin di penuaan usus mouse dan duodenum manusia telah dijelaskan. alam duodenum tikus,

meningkatkan di beberapa populasi tetapi menurun pada orang lain telah dilaporkan,

sementara tidak ada perubahan yang dilaporkan dalam rektum manusia oleh penulis yang

sama. Sekali lagi, ini menunjukkan bah(a mungkin ada $ariablity antara daerah usus dan C

atau perbedaan spesies perubahan yang berkaitan dengan usia Suami dalam sistem

pencernaan.

&ormon usus disekresikan oleh sel!sel enteroendokrin memainkan peran penting

dalam regulasi fungsi usus, dan beberapa juga terlibat dalam regulasi selera makan. 5leh

karena itu penting untuk didirikan jika perubahan dalam sintesis atau pelepasan peptida ini

diubah selama penuaan. Perubahan kadar hormon peptida di usus jaringan dengan penuaan

telah dijelaskan.

iferensiasi berbagai jenis sel epitel usus fungsional yang berbeda tergantung pada

akti$asi jalur sinyal tertentu. 4emungkinan bah(a disregulasi jalur tersebut terjadi pada

epitel usus penuaan masih harus ditentukan.



Sebuah aspek penting dari penuaan epitel adalah bah(a itu terkena perubahan

berpotensi merusak dalam keseimbangan mikrobiota penduduk dan bahan dicerna dan respon

inflamasi lokal dari sistem kekebalan tubuh mukosa. 7daptasi terhadap kerusakan dari

paparan tersebut sangat penting untuk pemeliharaan sistem. Perubahan tingkat turno$er sel

epitel di usus manusia penuaan telah diusulkan sebagai mekanisme pemeliharaan

memfasilitasi epitel mukosa di penuaan manusia, berikut pengamatan menunjukkan

peningkatan proliferasi dan apoptosis pada penuaan. 5mset epitel cepat, perubahan dalam

populasi sel epitel dibedakan selama proses penuaan yang mungkin timbul dari perubahan

stem sel dari mana mereka membedakan.

Stem sel intestinal epitelial dan penuaan

Stem sel epitel usus, yang terletak di dasar kriptus, telah dipelajari secara ekstensif, karena

mutasi pada sel!sel ini telah diusulkan sebagai penyebab kanker usus besar. Ia telah

mengemukakan bah(a ada dua populasi sel induk epitel usus, yang meniru lebih cepat. Sel

Paneth terdekat!anti!mikroba memproduksi baru!baru ini terlibat dalam regulasi stem sel usus

dan merupakan komponen kunci dari stem sel niche. 6aru!baru ini, bukti menunjukkan

bah(a populasi diam merupakan prekursor dibedakan dari Paneth dan sel hormonmemproduksi yang dapat kembali ke fenotipe stem sel dan dengan demikian bertindak

sebagai populasi terbalik clonogenic. Penuaan stem sel epitel usus telah dipelajari

menggunakan beberapa teknik. 6ukti menunjukkan bah(a ada peningkatan kejadian mutasi

?7 mitokondria dalam sel induk epitel usus selama penuaan. Mutasi ini dapat

menyebabkan kompleks yang rusak dari rantai pernapasan, yang kemudian terlihat dalam

keturunan sel!sel batang. Seluruh diabadikan dapat terbentuk dari stem sel tersebut, dan

kriptus fisi dapat menyebabkan (ilayah yang lebih luas dari sel!sel epitel yang terkena.

6eberapa cacat rantai pernapasan telah dibuktikan di beberapa kriptus penuaan indi$idu.

'acat dalam rantai pernapasan Suami keturunan stem sel epitel telah ditunjukkan untuk

mengurangi proliferasi dan meningkatkan apoptosis pada manusia lanjut usia. Sementara

mutasi serupa telah diamati pada manusia dan model tikus, penting untuk dicatat bah(a

perbedaan dalam frekuensi mutasi accumulutaion pada tikus dan manusia telah dilaporkan.



"erubahan sel dalam sistem imun mukosa kaitannya dengan usia

Pertahanan mukosa terganggu pada penuaan. Seperti yang sudah dijelaskan, sistem

kekebalan mukosa usus yang kompleks dan terdiri dari keragaman jenis sel khusus; kedua

sistem imun ba(aan dan adaptif memiliki spesialisasi peran dalam pertahanan pencernaan.

*&e kejadian infeksi gastrointestinal dan meningkatkan peradangan pada orang tua, dan

beberapa studi telah menunjukkan perubahan dalam sistem kekebalan tubuh usus di penuaan

he(an. engan demikian, meskipun relatif sedikit studi penuaan sel!sel sistem kekebalan

usus telah dilakukan, umumnya dianggap bah(a immunosenescence mukosa adalah fitur dari

penuaan. ?amun, seperti penelitian tentang aspek lain dari penuaan gastrointestinal, hasil dari

penelitian a(al kekebalan usus adalah $ariabel; dan beberapa aspek, seperti tingkat

immunoglobulin dan kedua 6 dan * sel fungsi, yang tidak dilaporkan diubah dalam penuaan

he(an.

*elah dilaporkan bah(a ada penurunan ukuran patch Peyer selama penuaan, tapi ini

belum didukung di semua studi. Salah satu perubahan yang telah ditetapkan dalam sistem

kekebalan tubuh pencernaan penuaan, bagaimanapun, adalah gangguan pergerakan sel

kekebalan baik ke dalam dan keluar dari patch Peyer telah dilaporkan penurunan penuaan,

dan mengurangi gerakan immunoblast ke lamina propria dari patch yang Peyer juga telah

dijelaskan. 6aru!baru ini, telah dilaporkan bah(a produksi sitokin dan subpopulasi sel *

mukosa dapat dikurangi dalam penuaan tikus. 6ukti untuk perubahan fungsional dalam sel

dendritik dan gangguan pematangan sel M, sehingga pengambilan sampel berkurang antigen

dari lumen, juga telah disajikan.

*ekanisme penuaan selular di dalam usus

Mekanisme yang dapat menyebabkan kematian, perubahan degeneratif atau disregulasi dari

jenis sel yang berbeda dari usus selama proses penuaan telah relatif sedikit dipelajari

dibandingkan dengan sistem lain, seperti otak atau otot rangka. Sel berumur panjang, seperti

neuron enterik dan juga dibedakan sel otot polos cenderung menumpuk kerusakan selama

penuaan. *&e sama mungkin benar dari beberapa sel usus lainnya, seperti glia enterik dan sel

interstitial; ?amun, tingkat turno$er sel!sel ini tidak diketahui. Perubahan!usia yang berkaitan

dengan stem sel epitel telah dipelajari, namun penuaan saraf crest –derived tidak

diin$estigasi.



7da bukti yang baik bah(a beberapa sel usus mengembangkan fenotip penuaan

terkait dikaitkan dengan produksi mediator inflamasi dan peningkatan produksi 5S. ?euron

myenteric pada he(an yang lebih tua telah terbukti memiliki kadar 5S. Menariknya, tingkat

generasi 5S telah ditemukan lebih rendah pada neuron myenteric dari tikus calorically

dibatasi. telah menyarankan bah(a pertahanan neuron terhadap kerusakan yang disebabkan

5S dapat memecah selama penuaan dan gangguan terhadap dukungan facator neurotropik

telah diusulkan sebagai mekanisme berkontribusi terhadap penuaan saraf di usus.

4emungkinan ini telah diteliti di =?S penuaan tikus yang diberi 7@ atau yang ', di mana

ditemukan bah(a garis sel flial neurotropik faktor dan neurotrophin!2 mengurangi

pembentukan 5S di paruh baya, tetapi efek ini hanya terlihat di ' he(an berusia lanjut.

)?% juga telah ditemukan untuk melindungi neuron myenteric terhadap kematian sel

menadione diinduksi secara utuh e+ $i$o persiapan usus, dan ?*!2 mengurangi hidrogen

peroksida kematian sel saraf yang diinduksi dalam budaya dipisahkan dari terisolasi ganglia

myenteric. )?% dan reseptornya terus diekspresikan dalam penuaan tikus usus, meskipun

beberapa perubahan dalam tingkat m?7 mereka yang diamati pada 90 bulan.

Mungkin mekanisme lain dari kematian sel saraf di usus penuaan hanya telah

dipelajari sedikit, tapi ada beberapa bukti untuk kalsium disregulasi. Protein agregasi adalah

mekanisme lain mungkin penuaan selular di usus; A!synuclein agregat telah dibuktikan dalam penuaan neuron usus.

"enuaan sistem ekstrinsik yang berinteraksi dengan usus dan dampaknya terhadap

penuaan sel+sel saluran pencernaan

Saluran pencernaan tidak dapat dianggap iin isolasi; ada beberapa sistem yang sering

dianggap ekstrinsik tetapi yang berhubungan erat dengan saluran pencernaan dan dapat

memiliki dampak besar pada penuaan gastrointestinal. Sistem ini, yang telah disebutkan di

bagian atas, adalah persarafan ekstrinsik, sistem pembuluh darah, sistem endokrin dan

mikrobiota.

penuaan dari persarafan ekstrinsik dari usus.

8sus dipersarafi oleh ekstrinsik saraf otonom dan sensorik. kedua di$isi parasimpatik dansimpatik dari sistem saraf otonom menginer$asi dinding usus. Persarafan parasimpatis adalah



preganglionik dan melalui saraf $agus di bagian atas usus dan oleh saraf sakral di bagian

ba(ah usus. ?euron simpatik postganglionik yang menginer$asi usus berada di ganglia

pre$ertebral. Serat sensorik mencapai usus melalui saraf $agus di saluran pencernaan bagian

atas dan dari ganglia spinal.

Penuaan dari sistem otonom dan sensorik yang menginer$asi usus telah diteliti pada

beberapa penelitian; beberapa tanda!tanda neurodegeneration neuron ekstrinsik yang

memasok usus, seperti serabut saraf bengkak dalam dinding usus, telah diamati. ?amun,

masih banyak yang harus dipahami tentang perubahan es+trinsic usus persarafan selama

penuaan dan bagaimana mereka berdampak pada sel!sel dari saluran pencernaan.

Penuaan pembuluh darah usus.

Penuaan non!patologis dari pembuluh darah di dalam dinding usus telah sangat sedikit

dipelajari tapi sangat penting jelas dalam pemahaman kita tentang faktor!faktor yang

mempengaruhi fungsi pencernaan selama penuaan. 'hen melaporkan perubahan dalam

micro$essels di $ili dari tikus usus kecil selama penuaan. Ini penulis menemukan

pengurangan $olume jaringan micro$essels pada tikus tua dan bukti juga disajikan untuk

peningkatan permeabilitas pembuluh pada he(an tua. )angguan!usia terkait sistem pembuluh darah juga akan mempengaruhi pembuluh darah usus dan mungkin sebenarnya

penyebab atau berkontribusi terhadap kerusakan sistem pencernaan selama kasus penuaan.

Penuaan dan mikrobiota

4eragaman dan pentingnya mikrobiota usus hanya sekarang mulai dipahami sepenuhnya.

6akteri usus berinteraksi dengan berbagai cara dengan organisme tuan rumah mereka.

misalnya, mereka memainkan peran dalam pengembangan sistem kekebalan tubuh usus,

mempengaruhi pencernaan motilitas an fungsi beberapa neuron enterik, mempengaruhi

sumbu otak!usus dan sangat mempengaruhi metabolisme tuan rumah. Interaksi antara

mikrobiota dan organisme inang yang terus!menerus, dan gangguan keseimbangan normal

populasi mikroba dalam usus dan juga lebih luas dalam tubuh. 6ukti terbaru telah

menunjukkan bah(a ada perubahan mikrobiota selama penuaan, dan perubahan ini

berkorelasi dengan status kesehatan dan diet. Ini jelas merupakan daerah penting untuk

penelitian masa depan.



Kesimpulan dan arah di masa depan

Memahami penuaan pada saluran pencernaan dan sel komponennya adalah krusial daerah

penting dari biogerontology, karena banyak, ber$ariasi, dan penting fungsi sistem organ ini.

Penelitian penuaan gastrointestinal memasuki tahap yang menarik, seperti fungsi kompleks

dan interaksi dari sel yang berbeda dari sistem pencernaan, termasuk mikrobiota, semakin

dipahami. Perubahan jenis sel indi$idu, seperti neuron enterik, sel!sel otot polos dan stem sel

epitel usus selama penuaan, kini mulai ditandai, tetapi penting untuk memahami bagaimana

perubahan ini berdampak pada sel tetangga, baik yang yang mereka yang memiliki kontak

spesifik dan sel!sel yang ada disekitarnya. Misalnya, efek penonton dapat terjadi sebagai

akibat dari beberapa sel gastrointestinal mengembangkan fenotip penuaan terkait, seperti

yang telah diamati in $itro.

=fek dari diet, mikrobiota dan juga latihan pada sel!sel sistem pencernaan, dan

pengaruh yang mungkin faktor tersebut terhadap penuaan pada saluran pencernaan dan

fisiologi yang juga baru sekarang mulai dihargai sebagai daerah penting untuk analisis masa

depan. 4ompleksitas interaksi seluler di saluran pencernaan dan pengaruh utama dari

mikrobiota dan diet pada sel usus dan interaksi mereka berarti bah(a pendekatan baru

diperlukan untuk sepenuhnya memahami bagaimana pengaruh penuaan fungsi pencernaan.

Selanjutnya, sekarang jelas bah(a perubahan dalam sistem pencernaan dampak pada seluruh

organisme, sehingga multi!sistem serta pendekatan usus seluruh akan diperlukan untuk

memahami bagaimana perubahan dalam usus selama penuaan mempengaruhi penuaan

indi$idu. Penelitian pada tingkat jenis sel indi$idu bersama studi tersebut, juga akan

diperlukan untuk memperoleh informasi lengkap tentang penuaan pencernaan dan

hubungannya dengan penuaan seluruh organisme. 4erja terkoordinasi seperti menimbulkan

tantangan besar dan akan memerlukan studi multi!pusat besar tapi akan sangat penting untuk

memenuhi tujuan meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan di usia tua.

aging of the mammalian gastrointestinal tract

Documents