CoDx に対する PMDA の取組み

独立行政法人医薬品医療機器総合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA))

医療機器審査第二部審査専門員 浦田雅章

2012 年 12 月 6 日日本遺伝子診療学会：遺伝子診断・検査技術推進フォーラム

公開シンポジウム 2012

本日の内容

● コンパニオン診断薬（CoDx）とは

● CoDx に関する海外のガイダンス等について

● PMDA の CoDx に対する取り組み について

● CoDx の審査について

【注意】 本講演内容は、講演者の個人の見解に基づきまとめら

れたものであり、医薬品医療機器総合機構としての公式の見

解を示すものではないことにご留意ください。

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CoDx とは

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体外診断用医薬品の範囲

体外診断用医薬品の取扱いについて 別添１（昭和60年6月29日 厚生省薬務局長通知）

「人に由来する試料を検体とし、（２）に示す検体中の物質を検出又は測定することにより、 （1）に示す疾病の診断に使用されることが目的とされているものであって、人の身体に直接使用されることのないもの ・・・

・・・（１） 目的

次のいずれかを目的とするもの（ア） 各種生体機能(各種器官の機能、免疫能、血液凝

固能等）の程度の診断（イ） 罹患の有無、疾病の部位又は疾患の進行の程度（ウ） 治療の方法又は治療の効果の程度の診断（エ） 妊娠の有無の診断（オ） 血液型又は細胞型の診断

・・・ 」

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CoDx の範囲PMDA ホームページ （コンパニオン診断薬 プロジェクト）

（2012年12月1日現在） （一部抜粋）

コンパニオン診断薬とは：

特定の医薬品の有効性や安全性を一層高めるために、その使用対象患者に該当するかどうかなどをあらかじめ検査する目的で使用される診断薬。

例えば、 「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」 という効能効果を有する抗がん剤の使用前に、その患者さんがALK融合遺伝子陽性かどうか を検査するために用いる診断薬が該当します。

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横断的基準作成プロジェクト > コンパニオン診断薬 プロジェクト

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Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. In Vitro Companion Diagnostic Devices (DRAFT GUIDANCE), 2011

米国 (FDA): Draft Guidance (July 14, 2011) (一部抜粋)An IVD companion diagnostic device could be essential for the safe

and effective use of a corresponding therapeutic product to:1) Identify patients who are most likely to benefit from a particular therapeutic product2) Identify patients likely to be at increased risk for serious adverse reactions as a result of treatment with a particular therapeutic product3) Monitor response to treatment for the purpose of adjusting treatment (e.g., schedule, dose, discontinuation) to achieve improved safety or effectivenessFDA does not include in this definition clinical laboratory tests

intended to provide information that is useful to the physician regarding the use of a therapeutic product, but that are not a determining factor in the safe and effective use of the product.

CoDx の範囲 (2)

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2012 年 1 月以降に承認された CoDx の事例

CoDx の事例

一般的名称

測定（検出）原理

使用目的及び臨床的意義の概要

ALK 融合遺伝子検出キット

FISH法 がん組織・細胞の ALK 融合遺伝子の検出。クリゾチニブの適応を判定するための補助に用いる。

ＣＣＲ４キット

IHC 法、FCM 法

組織、細胞中（IHC 法）又は血液中の血球細胞表面上（FCM 法）に発現する CCR4 タンパクの検出。モガムリズマブ（遺伝子組換え）の適応を判定するための補助に用いる。

一般名 効能又は効果

クリゾチニブ ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

モガムリズマブ（遺伝子組換え）

再発又は難治性の CCR4 陽性の成人T細胞白血病リンパ腫

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CoDx に関する海外のガイダンス等について

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1. Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff In vitro Companion Diagnostic Devices (Draft Guidance: July 14, 2011)主な内容1) CoDx の範囲を規定2) 新薬審査と CoDx 審査の連携及び承認時期3) 添付文書の記載（治療薬のラベルに、 CoDx 使用を規定）4) 開発時の留意点等

CoDx に関する欧米のドラフトガイダンス米国 (FDA)

2. Draft Preliminary Concept Paper — Not for Implementation: Drug-Diagnostic Co-Development Concept Paper （April, 2005）

主な内容

性能試験のデザイン、臨床試験のデザイン、解析・評価方法に関する提案等

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CoDx に関する欧米のドラフトガイダンス (2)

米国 (FDA) Draft Guidance (July, 2011)2) 新薬審査と CoDx 審査の連携及び承認時期① 新治療薬の場合、原則、コンパニオン診断薬は治療薬の前か同時に承認。

② コンパニオン診断薬が承認されていない状況で、治療薬を先に承認する例外的なケースも紹介

1．重篤な疾患に対する治療薬の場合2. 既承認の治療薬について、安全性上の大きな問題に対応するために、コンパニオン診断薬での検査が有効であると判断された場合（治療薬のラベル改訂）

リスク・ベネフィットのバランスを考えながら、柔軟に行政上の対応を進め、優れた合理的治療を行えるようにしたいという考えも示されている。

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CoDx に関する欧米のドラフトガイダンス (3)

主な内容臨床試験デザイン案の提案等

1. Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomakers in relation to clinical development and patient selection (Draft June 9, 2011)

2. Reflection Paper on Co-Development of Pharmacogenomic Biomarkers and Assays in the Context of Drug Development (Draft June 24, 2010)

欧州 (EMA)

主な内容Genomic biomarker の開発における留意点等

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PMDA の CoDx に対する取り組み について

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コンパニオン診断薬プロジェクトチーム

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プロジェクトの内容：CoDx に関わる問題点を整理し、必要なガイドラインの

作成を行います。

開始時期：平成24年4月関連部署：新薬審査部、医療機器審査部、

安全部、規格基準部等

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対面助言の充実化

体外診断用医薬品の対面助言の活用について

CoDx に限らず、体外診断用医薬品の申請後に起こりうる問題は、申請前の早期の段階から可能な限り解決しておくことが重要と考える。・ 申請されてから問題が発覚した場合（追加で臨床性能試験や性能試験等の実施が必要とされた場合等）には、医薬品との同時承認には間に合わないとなる場合も想定されてしまう。・ 可能な限り速やかに審査を進めるには、申請資料について質の高い資料とするため、個別品目ごとの特性を踏まえ、記載整備や評価に必要となるデータ等の適切な提示や説明内容を精査していただく必要がある。→ 対面助言を活用し、申請前に問題点を明らかにして対応しておくことで、照会回数を可能な限り少なくすることができる、照会期間を短くすることができる等が期待される。

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対面助言の充実化 (2)

市場調査・文献調査

探索・検証的臨床性能試験

仕様設定に関する試験

安定性試験

臨床性能試験の必要性検討

相関性試験

申請書作成

開発前相談 品質相談 臨床評価相談

申請手続相談

臨床性能試験相談

申請前相談

性能試験

基準適合性相談

※1 ※2

※3 ※3

※3

※3

※3

※1 品質管理試験、測定範囲に関する試験等を指す。※2 操作方法や交差反応性試験等を指す。※3 今回追加・変更された相談区分。「臨床性能試験相談」は

従前の「治験相談」を指す。

非臨床試験開発前 相関性・臨床性能試験 申請準備

事前評価相談（品質） 事前評価相談（非臨床）

事前評価相談（臨床）

※3 ※3

※3

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CoDx の審査について

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体外診断用医薬品の規制区分（新制度）

• 項目を診断情報リスクに基づきクラス分類

クラスⅠ 自己認証 承認不要基準クラスⅡ 第三者認証 適合性認証基準クラスⅢ 大臣承認 (承認基準)

基本要件基準はすべてのクラスに適用される

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製造販売承認申請区分

1. 新規品目新規項目* を検出又は測定しようとする品目。*新規項目：これまでに日本で承認・認証された体外診断用医薬品で測定・検出されたことがない対象物質又は項目）

２．承認基準外品目承認基準の定めのない品目

３．承認基準品目承認基準の定めのある品目であって、承認基準に適合するもの。

4. 基準不適合品目承認基準、適合性認証基準、承認・認証不要基準の定めのある品目であって、その基準に適合しないもの

体外診断用医薬品の製造販売承認申請について」平成17年2月16日 薬食発第0216004号

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承認基準（相関性試験に関する基準）

「体外診断用医薬品の承認基準の制定について」平成17年6月22日 薬食発第0622006号 厚生労働省医薬食品局長通知

局長通知別表に示された体外診断用医薬品についての基準

・クラスⅢ体外診断用医薬品のうち、HIV、HCV、HDV、HTLV、病原体遺伝子検査項目、ヒト遺伝子検査項目を除く

・試験方法、対照の条件、統計処理方法を定めて検出用試薬：一致率90％以上測定用試薬：相関係数0.9以上かつ

回帰直線式の傾きが0.9～1.1

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添付資料の項目

添付すべき資料の内容

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申請区分ごとの添付すべき資料の範囲

イ起原

ロ仕様

ハ

安定性

ニ性能

ホリスク

ヘ

製造

ト

臨床

専門協議

１ ２ １ ２ ３ ４ １ ２ ３ ４ ５

① ②

新規項目 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ ○ ○ － △ ○ ○ ○ ○ ○

承認基準外品目 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ ○ ○ ○ △ ○ ○ ○ △ △

承認基準品目 × ○ △ × △ ○ ○ × × × ○ △ ○ ○ ○ △ △

基準不適合品目 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ ○ ○ △ ○ ○ ○ △ △

（原則）

○：必要×：不要△：個別品目ごとの判断

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体外診断用医薬品の審査の考え方

＜一般論＞● 体外診断用医薬品 ＝ 性能 ＋ 臨床的意義• 性能は適切か• その検査項目の臨床的有用性は十分に認められるか

● CoDx については、対象となる医薬品の臨床的有用性が検証される必要がある。→ 現段階では、対象となる医薬品が承認されることを前提に審査

● 体外診断用医薬品として新規申請するためには、申請品目により検査項目を測定又は検出できるというだけでなく、当該検査項目を測定又は検出した結果が、臨床現場での診断等を行うための情報として、どのように有用であるのかを示す必要がある。→ 臨床性能試験成績により検証

（新規項目、新たな臨床的意義を追加する場合）

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専門協議を必要とする申請品目の審査の流れ

申請

専門協議

2回目以降照会初回照会品目説明会、生データチェック

差換え、審査終了 承認

（注） 上記のスキームは、昨年度及び本年度のＦＤ上で確認できる行政側 ＴＣに基づき概算した目安。

(現状)*対面助言の活用を含む質の高い申請資料の作成が前提

各照会検討期間1ヶ月照会回数は3回程度＊

照会回答（申請者）

1～1.5ヶ月 2ヶ月目安行政 2.5～3ヶ月

形式チェック（資料内容の確認

記載整備等）

＊ 3回程度の照会により､問題点が解決されない場合、照会回数は増える

4.5～5ヶ月

1～2ヶ月行政

1ヶ月

5.5～7ヶ月 6.5～8ヶ月

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CoDx の性能評価のポイント例性能評価のポイント例） リアルタイム PCR 法による遺伝子変異検査キット（○○癌細胞から抽出した DNA 中の○○遺伝子変異の検出）

・ 検査の正確性、再現性、交差反応性の評価

・ DNA の濃度、質の担保・ カットオフ値の妥当性

・ 分析的感度の妥当性検出感度（% mutation detected in background of WT）腫瘍細胞の割合（ % tumor improves test performance）

・ 検体の種類に関する評価（FFPE、新鮮凍結組織）・ 対照法（例：ダイレクトシークエンス法、既承認品）との相関性

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本邦の ＰＧｘ に関する通知、ガイドライン等

● ゲノム薬理学における用語集について（厚生労働省）：２００８年１月

● ＤＮＡチップを用いた遺伝子型判定用診断薬に関する評価指標（厚生労働省）：２００８年４月

● 医薬品またはバイオテクノロジー応用医薬品の開発におけるバイオマーカー：適格性確認のための資料における用法の記載要領、資料の構成及び様式

（厚生労働省）：２０１１年１月

● ゲノム薬理学を利用する医薬品の臨床試験の実施に関するＱ＆Ａ（厚生労働省）：２００８年９月

• 医薬品の臨床試験におけるファーママコゲノミクス実施に際し考慮すべき事項（製薬協）：案２００５年→暫定版２００８年

●その他のガイドライン（製薬協、学会）

（抜粋）

• ファーマコゲノミクス検査の運用指針（日本臨床検査医学会他）：２００９年３月→改訂２０１０年１２月

・ゲノム薬理学を適応する臨床研究と検査に関するガイドライン（日本人類遺伝子学会他）：２０１０年１２月

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● CoDx は基本的にクラスIII の区分に分類される。製造販売承認申請区分は、既承認品がない場合は「新規品目」となり、既承認品が存在する場合、ヒト遺伝子検査項目であれば、「承認基準外品目」となる。

申請及び審査における留意事項まとめ

● 承認基準外品目では、ト項.「臨床性能試験」成績の添付は必須とされていないため、相関性試験により性能が検証される場合もあるが、品目よっては臨床性能試験が要求される場合も考えられる。また、相関性試験についても臨床性能試験相当のデザインで実施することが望ましいと考える（倫理性、信頼性の担保のため）。

● 新規品目及び承認基準外品目では、専門協議（主に書面）は実施される。また、質の高い申請資料を作成するために、対面助言の活用を提案している。

● CoDx での判定結果は治療薬の投与判断と強く結びついているため、対象とする患者、検体種、また、判定基準等が明確になっている必要があり、また、十分な感度、正確性、及び再現性等の担保が重要となる。また、遺伝子検査関連のキットの評価については、本邦の PGx に関する通

知、ガイドライン等も参考になると考えられる。

ご静聴ありがとうございました。

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