1
Dr. JAVIER BRAHM
Profesor de Medicina
Universidad de Chile
Presidente ALEH
2
3
Investigador y/o
consultor y/o invitado
y/o conferencista
Septiembre 2014
4
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126.
Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Mohd K, et al. Hepatology 2013;57:1333-1342
Estimados ~ 170 millones (3,1%). Principal causa de cirrosis, cáncer hepático y trasplante en occidente
Asia: 6
Europa
9 millones
(1.03%)
América
14 millones
(1.7%) África
32 millones
(5.3%)
Sudeste Asia
32.3 millones
(2.15%)
Oeste Pacifíco
62.2 millones
(3.9%)
Mediterráneo
21.3 millones
(4.6%)
Genotipo común
4 millones
10 millones
2 1
4 4
3 3
4
1
5
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
High income Upper middleincome
Lower middleincome
Low income
6
5
4
3 (Other)
3b
3a
2 (Other)
2b
2a
1 (Other)
1b
1a
Razavi H, AASLD-Washington Nov 2013
6
Antecedentes históricos
• Investigación Anti VHC en Bcos de Sangre
(Enero 1996)
• Tratamiento PEG/Riba
– HCUCH (J.B.): inicio en Septiembre 2000
– FONASA(1): 100 ptes, Santiago (2005 - 06)
– FONASA(2): 150 ptes, Santiago y regiones (2007 - 08)
– FONASA(3): 150 ptes, Santiago y regiones (2008 - 09)
• Acceso universal a trat. antiviral (AUGE): Julio 2010
7
Estudio diagnóstico actual
1. Anti VHC universalmente disponible
2. Carga viral disponible en laboratorios públicos
centralizados y centros privados de referencia
3. Genotipificación disponible en sistemas públicos y
privados
4. Investigación de polimorfismos de IL28B solo en
centros privados (Universitarios)
5. Estudio no invasivo de fibrosis solo en 2 centros
privados
8
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Tasa de incidencia 0.99 0.88 0.41 0.86 0.39 0.70 0.57 0.67 0.77 0.62 0.97 1.33 2.39 3.84 3.75 2.57
Tasa de mortalidad 0.21 0.33 0.30 0.24 0.30 0.20 0.34 0.34 0.23 0.26 0.27 0.24 0.24 0.20
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0 Ta
sa
de m
orta
lida
d 1
00
.00
0 h
ab
.
Ta
sa
por
10
0.0
0 h
ab
.
Tasa de incidencia Tasa de mortalidad
Tasas de notification y mortalidad de Hepatitis C (*). Chile 1997-2012 (&)
(*) Corresponde a CIE 10;B17.1; B18.2
(**) 2010 ultimo ano con datos de mortalidad disponible
(&) Anos 2011 y 2012, datos provisorios
Fuente: Base de datos ENO.DEIS. Minsal. Dpto. Epidemiologia, MINSAL, Chile.
9
?
75%
45%
30%
15%
Combinación de moléculas…. Esquemas libres de IFN/RBV
Peg IFN + Riba + Inhibidores deProteasa
Peg IFN + Riba
IFN + Riba
IFN1989
2013
2015
RVS %
10
Relacionados
con el paciente Otros factores Relacionados al virus
• Edad y sexo
• Raza
• Insulino-resistencia
• Adherencia
• Presencia de cirrosis
• Polimorfismo de
IL28B
• Historia psiquiátrica
• Adicción a drogas,
alcohol y HIV +
• Genotipo
• Carga/cinética viral
11
n = 1766 pacientes (1994-Diciembre 2012)
1a 1b 2 3a 4 5a 6
72,7 %
2 % 16,6 % 7,9 %
Venegas M, et al., Rev Chil Inf 2013; 30(5): 566-8.
12
Genome-wide associaton of IL28B wit respose to pegylated interferón-
Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance
IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferón- and ribavirin
therapy for chronic hepatitis C
EEUU SNP rs12979860 homocigoto CC asociado a RVS
NATURE|vol461|17 September 2009
Japón SNP rs12980275 homocigoto AA y rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS
NATURE GENETICS
VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009
NATURE GENETICS
VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009
Australia SNP rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS
13
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NR (n=49) RVS (n=50)
CC CT TT
Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9.
14
0
20
40
60
80
100
rs12979860 rs12980275 rs8099917
Po
rce
nta
je
P < 0.0001
P < 0.0001 P < 0.0001
TT CT GG AG
GG GT
CC AA TT
Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9.
15
African - Americans
Chilenos HCUCH
Hispanics
European - Americans
East Asians
10
30
50
70
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
SV
R (
%)
rs12979860 C-allele frequency
16
n *** %
Genotipo
1 42 80
3 6 12
2 2 4
5 2 4
RVS* 24 46
*Viremia negativa 24 semanas post tratamiento
**PEGASYS 180 mcg/sem – RIBAVIRINA 800 -1200 mg ( 24 – 48 sem)
***Edad x 47 años (20-69) , 25 H / 27M
Pizarro et al, Rev Med Chile 2011; 139: 704-709
17
63 pacientes postulados
51 pacientes elegidos
5 PCR (-)
7 por otras causas
42 genotipo 1
1 genotipo 4
7 genotipo 3
1 genotipo 2
22 respuesta viral
sostenida 51.1%
7 respuesta viral
sostenida 87.5%
1 fallecido
5 no bajo 2 log a las 12 semanas
9 PCR (+) a las 48 semanas
5 PCR (+) 6 meses post
tratemiento
1 fallecido
1 retirado
Aravena et al. Rev Med Chile 2012;140:1529-1534
18
CLC HCUCH Total
EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%)
Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%)
OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%)
HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%)
Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%)
148 226 379
CLC / HCUCH – Ago 2014
*ISP-Dic 2013
Trasplante Hepático: (1127*)
19
CLC HCUCH Total
EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%)
Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%)
OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%)
HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%)
Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%)
148 226 379
CLC / HCUCH – Ago 2014
*ISP-Dic 2013
Trasplante Hepático: (1127*)
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5’UTR 3’UTR Core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B
Ribavirina NS3
Inhibidores Proteasa
NS5A
Inhibidores complejo de
replicación
NS5B
Inhibidores NUC
NS5B
Inhibidores No-NUC
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Asunaprevir
ABT-450
MK-5172
Faldaprevir
Sovaprevir
ACH-2684
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
MK-8742
GS-5885
GS-5816
ACH-3102
PPI-668
GSK2336805
Samatasvir
Sofosbuvir
VX-135
IDX21437
ACH-3422
Dasabuvir
BMS-791325
PPI-383
GS-9669
TMC647055
Proteasa Polimerasa
21
Regimen Tipo de AAD
PegIFN + RBV Ninguno
PegIFN + RBV + boceprevir Inhibidor de proteasa
PegIFN + RBV + telaprevir Inhibidor de proteasa
PegIFN + RBV + simeprevir Inhibidor de proteasa
PegIFN+ RBV + sofosbuvir Análogo de nucleótido
Inhibidor de polimerasa
RBV + sofosbuvir*
(Duración extendida)
Análogo de nucleótido
Inhibidor de polimerasa
*Sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas puede ser considerado en pacientes con Genotipo 1, que no pueden
recibir Interferón.
AASLD/IDSA treatment recommendations. Available at: http://www.hcvguidelines.org
22
Terapias antivirales actuals
1. Biterapia (PEG-IFN/Riba): actual S.O.C
2. Triterapia (TVR/BOC): pocos casos (uso compasivo)
3. Daclatasvir/Asunaprevir: pocos casos genotipo 1b (uso
compasivo)
4. Otras drogas (Sofosbuvir/Simeprevir): no hay casos
5. Drogas aceptadas por Institución Regulatoria (ISP):
• PEG-IFN y Ribavirina
• Telaprevir
• Boceprevir
23
AAD: antiviral acción directa; RVR: Respuesta viral rapida; PEG-IF:Peginterferon;
RBV: Ribavirina; ARN: acido desoxiribonucleico; VHC: virus hepatitis C;
IL28B: Polimorfismo interleukina 28B; IMC: índice masa corporal
Gold Estándar
En países desarrollados sin
restricciones
2014
AAD +/- AAD +/- RBV
Libre de interferón
Hepatitis C crónica
Genotipo1
Con factores predictivos de
respuesta favorable:
IL28B-CC; Fibrosis leve
(< F2), Carga viral baja,IMC
< 25, sexo femenino, joven,
genotipo 1b
2014
AAD +/- AAD +/- RBV
Libre de interferón
Si No
PEG-IFN y RBV
(Biterapia)
(Lead-in phase)
Determinación carga
viral RNA VHC 4 semanas
RNA VHC indetectable
Se logra RVR
PEG-IFN + RBV por 48
semanas (Biterapia)
RNA VHC detectable
Y no se logra RVR
TripleTerapia
(DAA, PEG-IFN, RBV)
Minsal(Chile), Ago/2014
24
Nuevas Guías MINSAL (en fase final)
1. Biterapia PEG-IFN/Riba en pacientes genotipo 1 con buenos
predictores de respuesta, siempre que logren RVR
2. Triterapia PEG-IFN / Riba + TVR o BOC según respuesta (RGT/
eRVR) en pacientes no cirróticos, genotipo 1, nunca tratados
3. Manejo cuidadoso de efectos adversos e interacciones
medicamentosas del TVR / BOC
4. Guias flexibles, para incorporar nuevos fármacos (Sofosbuvir,
Simeprevir, otros)
Minsal, Agosto 2014
25
Desafios futuros (Inmediatos)
1. Incorporar Nuevos DAA ya aprobados (SOF, SIM)
2. Triterapias con nuevas drogas
3. Terapias orales exclusivas sin Interferón y eventualmente
Ribavirina
4. Limitaciones del alto costo de nuevas drogas: Reducción de
costos finales (Trabajo conjunto de Soc. Científicas, ONGs,
Empresas Farmacéuticas y Autoridades Políticas)
Minsal, Agosto 2014
26
27