1

Dr. JAVIER BRAHM

Profesor de Medicina

Universidad de Chile

Presidente ALEH

jbrahm@hcuch.cl

2

3

Investigador y/o

consultor y/o invitado

y/o conferencista

Septiembre 2014

4

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126.

Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Mohd K, et al. Hepatology 2013;57:1333-1342

Estimados ~ 170 millones (3,1%). Principal causa de cirrosis, cáncer hepático y trasplante en occidente

Asia: 6

Europa

9 millones

(1.03%)

América

14 millones

(1.7%) África

32 millones

(5.3%)

Sudeste Asia

32.3 millones

(2.15%)

Oeste Pacifíco

62.2 millones

(3.9%)

Mediterráneo

21.3 millones

(4.6%)

Genotipo común

4 millones

10 millones

2 1

4 4

3 3

4

1

5

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

High income Upper middleincome

Lower middleincome

Low income

6

5

4

3 (Other)

3b

3a

2 (Other)

2b

2a

1 (Other)

1b

1a

Razavi H, AASLD-Washington Nov 2013

6

Antecedentes históricos

• Investigación Anti VHC en Bcos de Sangre

(Enero 1996)

• Tratamiento PEG/Riba

– HCUCH (J.B.): inicio en Septiembre 2000

– FONASA(1): 100 ptes, Santiago (2005 - 06)

– FONASA(2): 150 ptes, Santiago y regiones (2007 - 08)

– FONASA(3): 150 ptes, Santiago y regiones (2008 - 09)

• Acceso universal a trat. antiviral (AUGE): Julio 2010

7

Estudio diagnóstico actual

1. Anti VHC universalmente disponible

2. Carga viral disponible en laboratorios públicos

centralizados y centros privados de referencia

3. Genotipificación disponible en sistemas públicos y

privados

4. Investigación de polimorfismos de IL28B solo en

centros privados (Universitarios)

5. Estudio no invasivo de fibrosis solo en 2 centros

privados

8

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Tasa de incidencia 0.99 0.88 0.41 0.86 0.39 0.70 0.57 0.67 0.77 0.62 0.97 1.33 2.39 3.84 3.75 2.57

Tasa de mortalidad 0.21 0.33 0.30 0.24 0.30 0.20 0.34 0.34 0.23 0.26 0.27 0.24 0.24 0.20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0 Ta

sa

de m

orta

lida

d 1

00

.00

0 h

ab

.

Ta

sa

por

10

0.0

0 h

ab

.

Tasa de incidencia Tasa de mortalidad

Tasas de notification y mortalidad de Hepatitis C (*). Chile 1997-2012 (&)

(*) Corresponde a CIE 10;B17.1; B18.2

(**) 2010 ultimo ano con datos de mortalidad disponible

(&) Anos 2011 y 2012, datos provisorios

Fuente: Base de datos ENO.DEIS. Minsal. Dpto. Epidemiologia, MINSAL, Chile.

9

?

75%

45%

30%

15%

Combinación de moléculas…. Esquemas libres de IFN/RBV

Peg IFN + Riba + Inhibidores deProteasa

Peg IFN + Riba

IFN + Riba

IFN1989

2013

2015

RVS %

10

Relacionados

con el paciente Otros factores Relacionados al virus

• Edad y sexo

• Raza

• Insulino-resistencia

• Adherencia

• Presencia de cirrosis

• Polimorfismo de

IL28B

• Historia psiquiátrica

• Adicción a drogas,

alcohol y HIV +

• Genotipo

• Carga/cinética viral

11

n = 1766 pacientes (1994-Diciembre 2012)

1a 1b 2 3a 4 5a 6

72,7 %

2 % 16,6 % 7,9 %

Venegas M, et al., Rev Chil Inf 2013; 30(5): 566-8.

12

Genome-wide associaton of IL28B wit respose to pegylated interferón-

Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance

IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferón- and ribavirin

therapy for chronic hepatitis C

EEUU SNP rs12979860 homocigoto CC asociado a RVS

NATURE|vol461|17 September 2009

Japón SNP rs12980275 homocigoto AA y rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS

NATURE GENETICS

VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009

NATURE GENETICS

VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009

Australia SNP rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS

13

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NR (n=49) RVS (n=50)

CC CT TT

Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9.

14

0

20

40

60

80

100

rs12979860 rs12980275 rs8099917

Po

rce

nta

je

P < 0.0001

P < 0.0001 P < 0.0001

TT CT GG AG

GG GT

CC AA TT

Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9.

15

African - Americans

Chilenos HCUCH

Hispanics

European - Americans

East Asians

10

30

50

70

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

SV

R (

%)

rs12979860 C-allele frequency

16

n *** %

Genotipo

1 42 80

3 6 12

2 2 4

5 2 4

RVS* 24 46

*Viremia negativa 24 semanas post tratamiento

**PEGASYS 180 mcg/sem – RIBAVIRINA 800 -1200 mg ( 24 – 48 sem)

***Edad x 47 años (20-69) , 25 H / 27M

Pizarro et al, Rev Med Chile 2011; 139: 704-709

17

63 pacientes postulados

51 pacientes elegidos

5 PCR (-)

7 por otras causas

42 genotipo 1

1 genotipo 4

7 genotipo 3

1 genotipo 2

22 respuesta viral

sostenida 51.1%

7 respuesta viral

sostenida 87.5%

1 fallecido

5 no bajo 2 log a las 12 semanas

9 PCR (+) a las 48 semanas

5 PCR (+) 6 meses post

tratemiento

1 fallecido

1 retirado

Aravena et al. Rev Med Chile 2012;140:1529-1534

18

CLC HCUCH Total

EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%)

Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%)

OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%)

HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%)

Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%)

148 226 379

CLC / HCUCH – Ago 2014

*ISP-Dic 2013

Trasplante Hepático: (1127*)

19

CLC HCUCH Total

EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%)

Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%)

OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%)

HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%)

Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%)

148 226 379

CLC / HCUCH – Ago 2014

*ISP-Dic 2013

Trasplante Hepático: (1127*)

20

5’UTR 3’UTR Core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

Ribavirina NS3

Inhibidores Proteasa

NS5A

Inhibidores complejo de

replicación

NS5B

Inhibidores NUC

NS5B

Inhibidores No-NUC

Telaprevir

Boceprevir

Simeprevir

Asunaprevir

ABT-450

MK-5172

Faldaprevir

Sovaprevir

ACH-2684

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir

MK-8742

GS-5885

GS-5816

ACH-3102

PPI-668

GSK2336805

Samatasvir

Sofosbuvir

VX-135

IDX21437

ACH-3422

Dasabuvir

BMS-791325

PPI-383

GS-9669

TMC647055

Proteasa Polimerasa

21

Regimen Tipo de AAD

PegIFN + RBV Ninguno

PegIFN + RBV + boceprevir Inhibidor de proteasa

PegIFN + RBV + telaprevir Inhibidor de proteasa

PegIFN + RBV + simeprevir Inhibidor de proteasa

PegIFN+ RBV + sofosbuvir Análogo de nucleótido

Inhibidor de polimerasa

RBV + sofosbuvir*

(Duración extendida)

Análogo de nucleótido

Inhibidor de polimerasa

*Sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas puede ser considerado en pacientes con Genotipo 1, que no pueden

recibir Interferón.

AASLD/IDSA treatment recommendations. Available at: http://www.hcvguidelines.org

22

Terapias antivirales actuals

1. Biterapia (PEG-IFN/Riba): actual S.O.C

2. Triterapia (TVR/BOC): pocos casos (uso compasivo)

3. Daclatasvir/Asunaprevir: pocos casos genotipo 1b (uso

compasivo)

4. Otras drogas (Sofosbuvir/Simeprevir): no hay casos

5. Drogas aceptadas por Institución Regulatoria (ISP):

• PEG-IFN y Ribavirina

• Telaprevir

• Boceprevir

23

AAD: antiviral acción directa; RVR: Respuesta viral rapida; PEG-IF:Peginterferon;

RBV: Ribavirina; ARN: acido desoxiribonucleico; VHC: virus hepatitis C;

IL28B: Polimorfismo interleukina 28B; IMC: índice masa corporal

Gold Estándar

En países desarrollados sin

restricciones

2014

AAD +/- AAD +/- RBV

Libre de interferón

Hepatitis C crónica

Genotipo1

Con factores predictivos de

respuesta favorable:

IL28B-CC; Fibrosis leve

(< F2), Carga viral baja,IMC

< 25, sexo femenino, joven,

genotipo 1b

2014

AAD +/- AAD +/- RBV

Libre de interferón

Si No

PEG-IFN y RBV

(Biterapia)

(Lead-in phase)

Determinación carga

viral RNA VHC 4 semanas

RNA VHC indetectable

Se logra RVR

PEG-IFN + RBV por 48

semanas (Biterapia)

RNA VHC detectable

Y no se logra RVR

TripleTerapia

(DAA, PEG-IFN, RBV)

Minsal(Chile), Ago/2014

24

Nuevas Guías MINSAL (en fase final)

1. Biterapia PEG-IFN/Riba en pacientes genotipo 1 con buenos

predictores de respuesta, siempre que logren RVR

2. Triterapia PEG-IFN / Riba + TVR o BOC según respuesta (RGT/

eRVR) en pacientes no cirróticos, genotipo 1, nunca tratados

3. Manejo cuidadoso de efectos adversos e interacciones

medicamentosas del TVR / BOC

4. Guias flexibles, para incorporar nuevos fármacos (Sofosbuvir,

Simeprevir, otros)

Minsal, Agosto 2014

25

Desafios futuros (Inmediatos)

1. Incorporar Nuevos DAA ya aprobados (SOF, SIM)

2. Triterapias con nuevas drogas

3. Terapias orales exclusivas sin Interferón y eventualmente

Ribavirina

4. Limitaciones del alto costo de nuevas drogas: Reducción de

costos finales (Trabajo conjunto de Soc. Científicas, ONGs,

Empresas Farmacéuticas y Autoridades Políticas)

Minsal, Agosto 2014

26

27