tobramicina tip

Tobramicina TIPInhalation powder

Dra Rosa Mª Girón MorenoServicio de Neumología Hospital U de la Princesa

La vía inhalatoriaLa vía inhalatoria

• Actúan rápidamente y con menos efectos secundarios

• Vía inhalatoria es la mejor para tratar las enfermedades respiratorias

Fármacos se depositan directamenteen el árbol traqueobronquial y alvéolos

•“La concentración que alcanza un antibiótico en el lugar de la infección es la consideración terapéutica más importante” (Eagle 1948)

La selección de los dispositivos de inhalación está limitada por la dosis nominal necesaria

Weers A, et al: High dose inhaled powder delivery: challenges and techniques. Proc RDD IX. 2004:281-288.

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

tensioactivos pulmonares

dosis/inhalación máxima del dispositivo que llega al pulmón

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

insulina

IDCápsula

IPS

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

Dosis (mg)

Envase alveolado

IPS

0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000

PTH

hGH antiinfecciosos

Nebulizador(tidal)

Baja Media Alta

antineoplásicos

broncodilatadores

leuprolida

esteroides

fármacos tradicionales contra el asma

α-1-antitripsina

3

La dosis de tobramicina es entre 1.000 y 10.000 veces superior a la de tratamientos inhalados para el asma

Nebulizadores tipo jet y Nebulizadores tipo jet y compresores (fuentes de aire)compresores (fuentes de aire)

Sidestreamcon tubo en T

Ventstream

PariLC plus®

http://www.pari.com/pdd/lc-plus.htm

Sistema de nebulización de MALLA VIBRANTE: e-flow e Ineb

Limitaciones de las formulaciones tradicionales en polvo seco

• Las estrategias tradicionales para producir polvo seco inhalable se basan en moler (micronizar) cristales grandes para producir cristales finos (1-5 µm)

• Normalmente, la molturación da lugar a:– Partículas con una amplia distribución de tamaño y un control limitado de su morfología– Partículas con superficies planas que posibilitan la aparición de áreas grandes de contacto y

potentes fuerzas cohesivas entre partículas– Superficies cargadas con mayor carácter amorfo, con mayor tendencia a que se aglomeren las

partículas

Las partículas de fármaco micronizadas a menudo se mezclan con partículas transportadoras de lactosa bastas para mejorar el flujo y la fluidización del polvo, pero las fuerzas cohesivas siguen siendo potentes y se consigue una eficacia de administración al pulmón del 10-30% de la dosis nominal

La dosis máxima que puede administrarse al pulmón con las mezclas micronizadas estándar suele ser de unos pocos miligramos por inhalación (debido al elevado porcentaje de partículas transportadoras [típico de aproximadamente 65:1 peso por peso] y a una eficacia moderada de administración al pulmón)

Geller DE y col. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011;24(4):175-82

4

Tecnología PulmoSphere™

.2 2

PulmoSphere™: Tecnología innovadora diseñada específicamente para abordar estos retos

TIP utiliza la nueva tecnología PulmoSphere™ para administrar tobramicina en partículas de baja densidad, lo que mejora la eficacia de precipitación intrapulmonar (frente a las precipitaciones en la orofaringe y externas), la rapidez y comodidad de la administración, frente a la formulación nebulizada


6

Componentes empleados para la fabricación de TIP PulmoSpheres™

Componente Papel en el proceso Papel en el fármacoTobramicina Sustancia farmacéutica Sustancia farmacéutica

Distearoilfosfatidilcolina (DSPC) Emulsionante (tensioactivo) Excipiente principal

Formador de la cápsula hidrófoba

Cloruro cálcico (CaCl2) Estabiliza la emulsión contra la floculación y la sedimentación

Excipiente secundario

Perflubrón Auxiliar de procesamiento (agente formador de poros)

Fase oleosa dispersa en emulsión

Ninguno: se elimina a niveles residuales

Agua Auxiliar de procesamiento (disolvente para los excipientes solubles en agua y la sustancia farmacéutica)

Fase continua en emulsión

Ninguno: se elimina a niveles residuales

Ácido sulfúrico Ajuste del pH y formación de sales

Contraiones en forma salina de la sustancia farmacéutica

7Geller DE y col. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011;24(4):175-82

Las partículas PulmoSphere™ se fabrican mediante un proceso de secado por pulverización de una emulsión


8

Características de las partículas de TIP• Sulfato de tobramicina amorfo• Diámetro medio de partículas ∼ 2 µm• Morfología: huecas y porosas

– Porosidad: 60-70%• Superficie rica en DSPC

– >90% de superficie aunque sólo 14% en “bulk”

Imágenes de microscopio electrónico de barrido de las partículas de fármaco micronizado habituales y de las partículas PulmoSphere™

Partículas de fármaco micronizado

Partículas PulmoSphere™


9

Componentes del dispositivo portátil activado por la respiración T-326 Inhaler

Geller DE y col. Presentado en 2010

.11Geller DE y col. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011;24(4):175-82

11

TIP

(dispositivo T-326

Inhaler)1

TOBI®

(PARI-LC® Plus)2

Depósito

Pulmón 34,2% 9,2%

Orofaringe 43,6% 16,0%

Dispositivo 21,7% 43,5%

Espirado 0,2% 28,3%

Variabilidad entre sujetos 17% 24%

1. Newhouse MT, et al. Chest. 2003 ;124:360-366.

2. Challoner PB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 200I;163:A83.

12

MUY IMPORTANTETIP disminuye el riesgo de contaminació n debido a las té cnicas de limpieza inadecuadas

• Nebulizadores se contaminan a pesar limpieza

• El dispositivo T-326 Inhaler requiere una limpieza mínima, no tiene que desinfectarse y puede desecharse después de una semana (consulte el prospecto)

• T 326 se limpia con un pañ o seco después de cada uso, ya que no entra en contacto con soluciones acuosas y, por lo tanto, no fomenta el desarrollo de bacterias, a diferencia de los nebulizadores

13

Inhalador T-326 diseñ ado para liberar dosis altas de antibió tico

• Inhalador T-326: robusto, fiable, seguro y efectivo para liberar de forma consistente dosis altas de TIP en pulmón

– Las dosis de antibióticos son entre 1.000 y 10.000 mayores que las habituales entre fármacos para asma o EPOC

– Cápsula de hipromelosa (celulosa) del 2 (volumen = 370 µL)

– Alta eficiencia – depósito pulmonar superior a un tercio de la dosis liberada

• Sin descenso del rendimiento de aerosol por el uso ni a lo largo del tiempo

• No requiere limpieza• No requiere alimentación con energía externa• Preferido por los pacientes frente al tratamiento

estándar actual 1

1. Konstan et al. J Cyst Fibros 2011;10:54–61

Evidencias de tobramicina TIP

.16 16

Geller et al. Pediatr Pulmonol. 2007; 42:307–313. Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238Konstan et al. Journal of Cystic Fibrosis.2011;10(1):54-61. Harrison MJ et al. Ir J Med Sci (2012) 181 (Suppl 10):S403

Desarrollo clínico

18

TPI001: Estudio de fase 1 – Búsqueda de dosis•Estudio de cohortes secuenciales con escalado de dosis en pacientes con FQ•Seguridad de una dosis única de TIP•Comparación de PK de dosis únicas de TIP y TOBI

C2301 (EVOLVE): Ensayo clínico en fase 3 – Eficacia•Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para determinar eficacia y seguridad de TIP en la mejora de la función pulmonar de pacientes con FQ e infección por Pseudomonas aeruginosa•Endpoint primario: % de VEM1 previsto tras 28 días de tratamiento

C2301 (EAGER): Ensayo clínico en fase 3 – Seguridad•Aleatorizado, abierto, para comparar la seguridad de TIP y TOBI en pacientes con FQ e infección con Pseudomonas tras tres ciclos de tratamiento (6 meses)•Objetivo secundario: mostrar no-inferioridad frente a TOBI en resultados de eficacia

Harrison y cols: Estudio observacional de práctica clínica habitual

•Estudio observacional prospectivo, comparando seguridad, eficacia y tolerabilidad entre tobramicina nebulizada y tobramicina en polvo seco, en una cohorte de 72 adultos con FQ.

TIP a dosis de 112 mg: perfil farmacocinético favorable

• Diseñado para administrar una carga elevada de tobramicina por vía tópica a los pulmones

• Parámetros farmacocinéticos en esputo y suero de una única dosis en pacientes con FQ:

Geller DE y col. Pediatr Pulmonol. 2007;42:307-313.

ABC = área bajo la curva, Cmáx

= concentración máxima, Tmáx

= tiempo hasta la concentración máxima, t1/2

= semivida de eliminación

.20

Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238

EVOLVE: diseño del estudio

21

• Consentimiento informado por escrito

• Diagnóstico confirmado de FQ

• Edad de 6 a 21años

• FEV1 ≥ 25% a ≤ 80% del previsto

• Positivo para P aeruginosa en los 6 meses anteriores a la selección y en el momento de la selección

• Clínicamente estable

Criterios de inclusión

.22Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238

22

• B cepacia en los 2 años anteriores o en el momento de la selección• Hemoptisis > 60 ml en los 30 días anteriores a la administración del fármaco• Hipersensibilidad a aminoglucósidos• Insuficiencia renal (creatinina ≥ 2 mg/dl, NU ≥ 40 mg/dl, proteinuria ≥ 2+)• Embarazo/lactancia• Uso de antibióticos inhalados contra pseudomonas en los 4 meses previos a la

selección• Uso de diuréticos del asa en el plazo de 7 días antes de la administración del

fármaco del estudio• Uso de cualquiera de los siguientes en el plazo de 28 días antes de la

administración del fármaco del estudio: Antibióticos antipseudomónicos sistémicos Inicio del tratamiento con antibióticos macrólidas Inicio del tratamiento con dornasa alfa Inicio del tratamiento con esteroides inhalados

Criterios de exclusión


23

Distribución de los pacientes

Aleatorizados(N = 102)

Interrupción (N = 7)No pasaron la selección 3Interrupción anticipada 4

TIP(N = 46)

Placebo(N = 49)

Interrupción (N = 9)EA/muerte 1Retirada del consentimiento 5Admisión inapropiada 1Violación del protocolo 1Otros* 1

Interrupción (N = 7)Admisión inapropiada 2Violación del protocolo 1Otros* 4

Completado(N = 40, el 81,6%)


* Incluye los trasladados, los intolerantes al inhalador, los que no cumplieron el tratamiento y los que abandonaron por voluntad propia


24

Características demográficas y clínicas basales (población de seguridad)

TIP (N = 46) Placebo (N = 49)

Edad, años (media [DT]) 13,4 (4,42) 13,2 (3,91)

Grupo de edad (N [%])

de ≥6 a < 13 años

de ≥ 13 a < 22 años 21 (45,7)

25 (54,3)

24 (49,0)

25 (51,0)

Sexo (N [%])

Mujeres

Hombres27 (58,7)

19 (41,3)

26 (53,1)

23 (46,9)

Raza (N [%])

Negra

Blanca

Hispanos

Otros

0 (0)

37 (80,4)

8 (17,4)

1 (2,2)

1 (2,0)

43 (87,8)

4 (8,2)

1 (2,0)

Konstan M. et al., Presentación de póster en la ECFC de Brest 2009Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238

25

TIP (N = 46) Placebo (N = 49)

Región (N [%])

Norteamérica:

Latinoamérica

Europa

11 (23,9)

17 (37,0)

18 (39,1)

12 (24,5)

17 (34,7)

20 (40,8)

Peso, kg (media [DT]) 37,1 (14,68) 38,4 (12,45)

Altura, cm (media [DT]) 146,1 (17,41) 147,7 (16,25)

Índice de masa corporal, kg/m2 (media [DT]) 16,8 (3,6) 17,1 (3,1)

FEV1 % del previsto inicial (media [DT]) 54,7 (18,89) 58,5 (20,3)

Características demográficas y clínicas basales (población de seguridad, continuación)

.26Konstan M. et al., Presentación de póster en la ECFC de Brest 2009Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238

26

Placebo en ciclo 1TIP en ciclos 2 y 3

TIP en los tres ciclos


EVOLVE: Resultados (I)

27

Cambio relativo frente a basal (95% IC) en % previsto de volumen espiratorio forzado en 1 seg. (FEV1) tras tres ciclos con tobramicina en polvo inhaladoTobramicina 112 mg; población mITT


EVOLVE: Resultados (II)

28

Placebo en ciclo 1TIP en ciclos 2 y 3

TIP en los tres ciclos

Densidades medias de Pseudomonas aeruginosa, todos los fenotipos (mucoide y no mucoide, y variante de colonias enanas), tras tres ciclos de tratamiento en pacientes con tobramicina en polvo inhalado Tobramicina 112 mg; todos los pacientes tratados

Después de 28 días de tratamiento, TIP disminuyó la densidad de Pa en esputo en -2,86 unidades logarítmicas de UFC/g

No se observó pérdida del efecto supresor en los 3 ciclos

Otros datos sobre la eficacia

El uso de otros antibióticos contra pseudomonas durante el ciclo 1 fue menor con TIP que con placebo (el 19,6% frente al 32,7%)

La duración del uso de otros antibióticos fue menor para TIP que para el placebo (17 frente a 31,3 días)

No se hospitalizó a ninguno de los pacientes que recibieron TIP durante el ciclo 1 por AA respiratorios frente al 12,2% de los pacientes con placebo (duración media de 12,3 días)

Tanto la CVF como el FEF25–75% de los previstos mostraron patrones similares a los cambios observados para el FEV1 % del previsto

La administración media de TIP fue de 4 a 6 minutos (la administración de la primera dosis tardó casi 8 minutos debido a la necesidad de enseñar a los pacientes el uso correcto del dispositivo)

.29Konstan M. et al., Presentación de póster en la ECFC de Brest 2009Konstan et al. Pediatr Pulmonol. 2010; 46:230–238

29

Acontecimientos adversos más frecuentes ( 5% en ≥cualquier grupo) en ciclo 1 y en cualquier ciclo (todos los pacientes tratados)


30

EAGER: diseño del estudio

31Konstan et al. Journal of Cystic Fibrosis.2011;10(1):54-61

Criterios de inclusión

Diagnóstico confirmado de FQ Tener 6 años o más

FEV1 ≥ 25% a ≤ 75% del previsto

Cultivo positivo para P aeruginosa en los 6 meses anteriores a la selección y en el momento de la selección

Clínicamente estable Consentimiento informado por escrito

.32Konstan et al. Journal of Cystic Fibrosis.2011;10(1):54-61

32

Criterios de exclusión

B cepacia en los 2 años anteriores o en el momento de la selección

Hemoptisis > 60 ml en los 30 días anteriores a la administración del fármaco

Hipersensibilidad a aminoglucósidos

Insuficiencia renal (creatinina ≥ 2 mg/dl, NU ≥ 40 mg/dl, proteinuria ≥ 2+)

Embarazo/lactancia

Uso de antibióticos inhalados contra pseudomonas en los 28 días previos a la selección

Uso de diuréticos del asa en el plazo de 7 días antes de la administración del fármaco del estudio

Uso de cualquiera de los siguientes en el plazo de 28 días antes de la administración del fármaco del estudio:

Antibióticos antipseudomónicos sistémicos

– Inicio del tratamiento con antibióticos macrólidas

– Inicio del tratamiento con dornasa alfa

– Inicio del tratamiento con esteroides inhalados

– Solución salina hipertónica


33

Distribución de los pacientes

Aleatorizados(N = 553)

TOBI (N = 209)

TIP (N = 308)

Interrupción (N = 36)Desviación/violacióndel protocolo 7Retirada del consentimiento 7Admisión inapropiada 5 AA/muerte 4Pérdida del seguimiento 3Razones administrativas 1 Otros 9

Interrupción 38 (el 18,2%)AA/muerte 17 Retirada del consentimiento 9Pérdida del seguimiento 3Admisión inapropiada 1Violación del protocolo 5 Otros 3

Interrupción 83 (el 26,9%) AA/muerte 43 Retirada del consentimiento 24Pérdida del seguimiento 5Razones administrativas 1Violación del protocolo 6 Otros 4



.34 Konstan et al. Journal of Cystic Fibrosis.2011;10(1):54-61

34

Características basales


TIPN = 308

TOBIN = 209

Grupo de edad (años)

≥6 - <13 28 (9,1) 18 (8,6)

≥13 - <20 66 (21,4) 48 (23,0)

≥20 214 (69,5) 143 (68,4)

Edad, años (media [DT]) 25,9(11,36) 25,2(10,20)

Sexo (N [%])

Hombre 171 (55,5) 115 (55,0)

Mujer 137 (44,5) 94 (45,0)

Raza (N [%])

Asiática 2 (0,6) 2 (1,0)

Negra 3 (1,0) 1 (0,5)

Blanca 279 (90,6) 189 (90,4)

Hispana 20 (6,5) 17 (8,1)

Otras 4 (1,3) 0 (0,0)

IMC, kg/m2, (media [DT]) 20,7 (3,96) 20,4 (3,45)35

Características basales (continuación)


36

Características basales (continuación)


37

Cambio relativo en % de FEV1 previsto desde el basal tras tres ciclosPoblación de eficacia

EAGER: Resultados (I)


Cambio desde el basal en densidad en esputo de Pseudomonas aeruginosa Población de eficacia

EAGER: Resultados (II)


TIP disminuye el tiempo de administración frente a TIS

P < 0,0001

Tie

mpo

med

io n

eces

ario

par

a la

ad

min

istr

ació

n (m

in)

* Media de 7 visitas, excluida la primera semana de tratamientoValor de p calculado a partir de un modelo de mediciones repetidas que incluía: tratamiento, VEM1 % del previsto al inicio, edad, uso crónico de macrólidas, región, visita, interacción de visita y el tratamiento

Geller DE et al. Treatment convenience and satisfaction of tobramycin inhalation powder (TIPTM) versus TOBI® in cystic fibrosis (CF) patients. Póster y resumen presentados en el 33º Congreso Europeo sobre la Fibrosis Quística el 17 de junio de 2010..40

No incluye el tiempo de preparación nide limpieza/ desinfección

Satisfacción del paciente (TSQM): mejores puntuaciones con TIP

Pun

tuac

ión

TS

QM

Puntuaciones medias en todas las visitas (mínimos cuadrados)* p < 0.0001; ** p = 0.0018

.41

**

**

Konstan et al. Journal of Cystic Fibrosis.2011;10(1):54-61

Acontecimientos adversos más frecuentes ( 5% en ≥cualquier grupo) en ciclos 1-3 (població n de seguridad)

PARA USO EXCLUSIVO DEL DEPARTAMENTO MÉDICO


Estudio observacional de práctica clínica habitual

43Harrison MJ et al. Ir J Med Sci (2012) 181 (Suppl 10):S403

• Estudio observacional prospectivo, comparando seguridad, eficacia y tolerabilidad entre tobramicina nebulizada y tobramicina en polvo seco, en una cohorte de 72 adultos con FQ.

• A los pacientes que iniciaban tratamiento con TIP se les solicitó completaran un cuestionario sobre seguridad, eficacia y cumplimiento en el momento del reclutamiento, y a los 3, 6 y 9 meses de tratamiento con TIP

Estudio observacional de práctica clínica habitual

44Harrison MJ et al. Ir J Med Sci (2012) 181 (Suppl 10):S403

Características basalesn=72

Edad media en años (rango) 25.7 (17-40)

Sexo masculino 43 (60%)

Media en % VEM1 previsto 63%

Puntuación en cumplimiento1: bajo a 3: excelente

TOBI(inicio del estudio)

TIP

Media 2.1 2.9

Mejora significativa del cumplimiento con TIP (p = 0.001)

Valor añ adido de TIP frente a TIS para los pacientes (I)

45

Tobramicina en solución inhalada

(TIS)

Tobramicina en polvo inhalado

(TIP)

Formulación Solución para inhalación Polvo seco para inhalación Almacenamiento Refrigerado (2-8 °C) Temperatura ambiente (25 oC)Dosis nominal 300 mg (1 ampolla) 112 mg (4 cápsulas de 28 mg)Dosificación BID Igual

Alternando ciclos on/off de 28 días

Igual

Depósito pulmonar

9,2% 34,2%

Porcentaje de paso a espirado

28,3% 0,2%

Equipo para inhalación

Nebulizador PARI LC Plus & compresor adecuado

Inhalador de monodosis de polvo seco

Sin baterías, no eléctrico

Valor añ adido de TIP frente a TIS para los pacientes (II)

46

Tobramicina en solución inhalada

(TIS)

Tobramicina en polvo inhalado

(TIP)

Mantenimiento del equipo

Limpieza/desinfección del nebulizador. Requieren recambio periódico de la malla para evitar deterioro de su función (Rottlier, 2009)

No requiere mantenimiento ni desinfección / se desecha a los 7 días (no hay riesgo de deterioro)

Tiempo ~20 minutos + ensamblaje y desinfección

4-6 minutos

Packaging Envase de 56 ampollas Envase mensual: 4 cajas semanales + un dispositivo Podhaler de reserva en su estuche de conservación. Cada caja semanal: 56 x 28 mg cáps.(7 tiras de blister, 8 cápsulas por tira, agrupados por toma matutina o verpertina), + un dispositivo Podhaler en su estuche de conservación.

• TIP mostró una liberación de tobramicina más rápida y eficiente que TIS en pacientes con FQ, manteniendo unas características PK sistémicas similares

• La administración de tobramicina en polvo inhalado a meses alternos (tobramicina 112 mg) b.i.d. fue efectivo y bien tolerado en el tratamiento de la infección por P. aeruginosa en pacientes con FQ.

• TIP mostró una mejoría de la función pulmonar, descenso de la densidad en esputo de P. aeruginosa y una reducción de las hospitalizaciones por causa respiratoria, y del uso de otros antibióticos antipseudomona.

• Esta nueva combinación de dispositivo y fármaco para la administración de tobramicina en polvo inhalado podría ofrecer una buena alternativa para tratar la infección por P. aeruginosa en pacientes con FQ.

• La reducción del tiempo de administración podría aportar efectos beneficiosos en relación a adherencia del tratamiento y resultados clínicos.

Conclusiones

47

Indicación de TIP

Aprobado por la EMA en Julio de 2011 para el “tratamiento supresor de las infecciones pulmonares crónicas debidas a Pseudomonas aeruginosa en adultos y niños a partir de 6 años de edad con fibrosis quística”

48

tobramicina tip

Health & Medicine