Download - HPA Axis new
-
7/23/2019 HPA Axis new
1/37
BAB I
PENDAHULUAN
LATAR BELAKANG
HPA adalah singkatan dari Hypothalamus-Pituitary-Adrenal. Ketiganya ada didalam
tubuh manusia dan memiliki kerja yang saling timbal balik satu sama lain. Hipotalamus dapat
mengaktifkan kerja kelenjar pituitari dan kemudian akan mempengaruhi korteks adrenal di ginjal
dan membentuk kortisol.
HPA axis adalah sistem neuroendokrin tubuh yang melibatkan hipotalamus, kelenjarhormon pituitari, dan kelenjar adrenal. Sistem komunikasi kompleks ini bertanggungjawab untuk
menangani reaksi stress dengan mengatur produksi kortisol. HPA axis dalam konsep
psikoneuroimmunologi menjelaskan mekanisme sebuah keyakinan dapat mempengaruhi kondisi
kesehatan tubuh seseorang. HPA axis merupakan sebuah jalur kompleks interaksi antara tiga
sistem yang terjadi dalam tubuh yang mengatur reaksi terhadap stress dan banyak proses dalam
tubuh, termasuk didalamnya proses pencernaan, sistem ketahanan tubuh, mood dan tingkat
emosi, gairah seksual, penyimpanan energi dan penggunaannya.
Keadaan stress secara psikologis akan merangsang penurunan produksi hormon beta
endorphin yang meningkatkan tingkat ambang rangsang. Stress juga memicu ketidakteraturan
produksi hormon kortisol sehingga hipotalamus meningkatkan produksi !H atau hormon
kortikotropin yang pada akhirnya menyebabkan kelemahan, dan penurunan daya tahan tubuh.
"ika terjadi stress pada penderita penyakit menahun akan menyebabkan ia jatuh pada kondisi
yang lebih buruk.
#erkaitan dengan stres, sebetulnya respon akti$itas HPA ini harus ditelusuri lebih tinggi
lagi, diatas hipotalamus yaitu system limbik oleh karena berhubungan dengan emosi dan tingkah
laku organisme ketika menghadapi stress. #agian system limbic yang terlibat dalam respon aksis
HPA ini adalah hipotalamus. #agian dari hipotalamus yaitu para$entrikuler %ucleus &P'%( ini
memproduksi corticotropin releasing factor &!)( yang dikeluarkan ke pembuluh darah dan
portahipotalamus pituitari. Selanjutnya !) mempengaruhi kelenjar pituitari anterior untuk
1
-
7/23/2019 HPA Axis new
2/37
merangsang pelepasan hormone adrenocorticotropin &A*H( ke dalam peredaran darah. #ila
mencapai kelenjar kortek adrenal A*H akan merangsang pelepasan hormone korteks adrenal.
Selagi ada stress akan menjadi peningkatan kegiatan aksis HPA dalam bentuk peningkatan !),
dan A*H yang memicu produksi kortisol. Akan tetapi, bila stress berlaku maka akti$itas aksis
HPA akan menurun kembali seperti sebelum ada stress. Hal ini terjadi berkat adanya umpan balik
negatif lewat kortisol yang mencapai hipotalamus dan atau hipokampus dimana di dapatkan
respon spesifik untuk hormone korteks adrenal. Sebaliknya bila kadar kortisol darah sangat
rendah maka akan terjadi umpan balik yang positif sehingga sekresi !) meningkat dan
selanjutnya akti$itas HPA meningkat. "adi kegiatan aksis HPA dijaga pada tingkatan tertentu oleh
mekanisme umpan balik lewat hormone kortisol.
BAB II
2
-
7/23/2019 HPA Axis new
3/37
TINJAUAN PUSTAKA
A. HIPOTALAMUS
Hipotalamus merupakan bagian kecil tapi sangat penting dari otak. Hipotalamus berisibeberapa nukleus yang kecil dengan berbagai fungsi. Hipotalamus memainkan peran penting
dalam sistem saraf serta sistem endokrin. Hipotalamus terhubung ke kelenjar kecil lain yaitu
hipofisis dan adrenal. Hipotalamus merupakan bagian dari sistem saraf pusat yang paling
kompleks karena kaya dengan hubungan dengan telensefalon, sistem limbik, dan batang otak.
Hipotalamus, mewakili kurang dari + , massa otak, namun bagian ini mengatur sebagian besar
fungsi $egetatif dan fungsi endokrin tubuh, juga aspek perilaku emosional
Hipotalamus terletak di bawah thalamus dan tepat di atas batang otak. -embentuk bagian
anterior diencephalon. Semua otak $ertebrata terdapat hipotalamus. Pada manusia, ukuran
hipotalamus adalah kirakira seukuran almond. #atas anterior adalah kiasma optika, batas
posterior adalah korpus mamilaris, batas lateral adalah sulcus lateral, dan batas $entrodorsal
adalah tuber cinereum &dasar hipotalamus yang membulat dan memanjang kearah kaudal hingga
tangkai hipofisis(. #entuk hipotalamus memang tidak beraturan, namun dapat dibedakan menjadi
beberapa bagian, yaitu/ &+( area hipotalamus dorsal0 &1( area hipotalamik anterior0 dan &2( area
preoptikus. Hipotalamus adalah kumpulan nukleusnukleus spesifik dan serat serat terkait yang
terletak dibawah thalamus
Hipotalamus memainkan peranan yang sangat penting seperti kontrol proses metabolisme
dan akti$itas dari sistem saraf otonom. Hipotalamus mensintesis dan mengeluarkan neuro
hormon yang berfungsi membantu mengontrol dan mengatur sekresi dengan menginduksi atau
menghambat hormon hipofisis.
)ungsi hipotalamus adalah sebagai berikut /
+. Pusat 3tonomHipotalamus merupakan pusat primer sistem otonom. Stimulasi hipotalamus anterior dan medial
menyebabkan aktifitas parasimpatik &trophotropic( meningkat dengan terjadinya berkeringat,
$asodilatasi, sali$asi, hipotoni, nadi turun, kontraksi $esika urinaria, dan peristaltik meningkat.
Stimulasi hipotalamus posterior dan lateral menyebabkan peningkatan akti$itas simpatik
3
-
7/23/2019 HPA Axis new
4/37
&ergotropic( dengan terjadinya midriasis, hipertensi, takikardi, takipneu, peristaltik menurun dan
hiperglikemia
1. Pusat Pengaturan SuhuHipotalamus anterior sensitif terhadap suhu darah, dan mengatur pelepasan panas dengan jalan
berkeringat banyak,$asodilatasi lamus anterior ini rusak, dapat terjadi hipertermi. Hipotalamus
posterior peka terhadapembuluh darah kulit dan pada binatang dengan napas cepat dan dangkal.
Sehingga apabila hipotap penurunan suhu, dan mengatur mekanisme penyimpanan panas dengan
jalan menaikkan akti$itas $iseral, otot somatik dengan menggigil. Kerusakan hipotalamus
posterior menyebabkan terjadinya poikilotermi
2. Pusat -akan%ukleus $entromedialis merupakan pusat kenyang, kerusakan lokal nucleus $entromedialis
bilateral menyebabkan hiperfagi. %ukleus hipotalamus lateralis merupakan pusat makan &feeding
center(. Kedua nucleus ini disebut appestat.
4. Pusat 5kspresi 5mosi%ukleus $entromedialis dan lateralis berperan dalam respon takut dan marah. Pada binatang
percobaan marah dapat ditimbulkan dengan merusak kedua nukleus $entromedialis atau
merangsang nukleus lateralis. %amun efek ini tidak timbul bila sebelumnya kedua amigdala
dihilangkan
6. Pusat *idur dan *erjaga7esi bilateral hipotalamus anterior menyebabkan insomnia pada binatang percobaan sedangkan
lesi hipotalamus posterior menyebabkan arousablehipersomnolen.
8. Pusat Hadiah dan HukumanStimulasi nukleus $entromedialis menyebabkan rasa tidak enak &unpleasant feeling( sedang,
stimulasi nucleus preoptikus menyebabkan rasa menyenangkan &good feeling(.9. Pusat Keseimbangan Air
%ukleus supraoptikus berperan dalam mengatur keseimbangan cairan tubuh. Kerusakan nukleus
ini atau kerusakan pada hubungannya dengan hipofisis menyebabkan diabetes insipidus.
Kenaikan tekanan osmosis pada darah yang menuju nukleus supraoptikus menyebabkan
pelepasan hormon antidiuretik &$asopresin(. Pengaturan sekresi hormon endokrin oleh kelenjar
hipofisis anterior Perangsangan area tertentu hipotalamus juga menyebabkan kelenjar hipofisis
anterior menyekresikan hormonhormonnya. Kelenjar hipofisis anterior menerima suplai
darahnya terutama dari darah yang mulamula mengalir melalui hipotalamus bagian bawah dan
selanjutnya memasuki sinussinus $askuler hipofisis anterior. Sebelum aliran darah yang
melewati hipotalamus mencapai hipofisis anterior, berbagai nukleus hipotalamus menyekresikan
hormonhormon pelepas dan hormonhormon penghambat ke dalam darah. Selanjutnya
hormonhormon ini diangkut dalam darah menuju hipofisis anterior, tempat mereka
mempengaruhi selsel glandular untuk mengatur pelepasan hormonhormon hipofisis anterior.
#adan sel neuron yang menyekresi hormon pelepas dan hormon penghambat ini terutama
4
-
7/23/2019 HPA Axis new
5/37
terdapat di dalam nukleus medial basal hipotalamus. Akson dari nukleus ini selanjutnya
berproyeksi pada eminensia mediana, yang merupakan pembesaran area tangkai hipofisis
&infundibulum( dan akson ini bermula dari tepi inferior hipotalamus. :i tempat inilah ujung
ujung saraf menyekresikan hormon pelepas dan hormon penghambatnya. Selanjutnya hormon
hormon ini diabsorbsi ke dalam kapiler darah di eminensia mediana dan diangkut ke dalam darah
ke bawah sepanjang infundibulum menuju sinussinus $askular hipofisis anterior. Hampir semua
sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormon atau sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus.
Sekresi dari kelenjar hipofisis posterior diatur oleh sinyalsinyal saraf yang berasal dari
hipotalamus dan berakhir pada hipofisis posterior. Sebaliknya sekresi kelenjar hipofisis anterior
diatur oleh hormonhormon yang disebut hormon &atau faktor( pelepas hipotalamus dan hormon
&faktor( penghambat yang disekresikan ke dalam hipotalamus sendiri dan selanjutnya dijalarkan
ke hipofisis anterior. :i dalam kelenjar hipofisis anterior, hormon pelepas dan hormon
penghambat ini bekerja terhadap sel kelenjar dan mengatur sekresi kelenjar tersebut. Hipotalamus
selanjutnya menerima sinyalsinyal dari hampir semua sumber yang mungkin dalam sistem saraf.
"adi hipotalamus dianggap sebagai pusat pengumpul informasi mengenai kesehatan dalam tubuh,
dan sebaliknya sebagian besar dari informasi ini digunakan untuk mengatur sekresi sebagian
besar hormon hipofisis yang sangat penting
Hipotalamus memiliki beberapa nukleus, beberapa area dapat diidentifikasi dengan mudah
sedangkan beberapa nucleus tidak sejelas lainnya, struktur ini ditemukan pada seluruh $etebrata.
Pada mamalia, akson dari sel neurosekretorik magnoseluler di nucleus para$entrikular dan
nukleus supraoptikus mengandung oksitosin dan $asopressin dan terproyeksi pada hipotalamus
posterior. 7ebih sedikit sel neurosekretorik par$oseluler, yang berada pada nukleus
para$entrikularis, mengeluarkan !H &Corticotropin Releasing Hormone( dan hormon lain pada
sistem hipofiseal, dimana hormonhormon ini berdifusi menuju hipofisis anterior.
Tabel 1. Nukleus pada Hip!ala"us da# $u#%si#&a
Re%i A'ea Nukleus $u#%si
A#!e'i' Preoptikus %ukleus Preoptikus
5
-
7/23/2019 HPA Axis new
6/37
-edial %ukleus preoptikus
medial meregulasi pelepasan hormone
gonadotropin dari adenohipofisis
-engandung nucleus dimorfik yang
melepaskan ;n!H, yang
berhubungan dengan perkembangan
seksual tergantung pada kadarterstoteron pada rahim
%ukleus supraoptikus -elepaskan $asopressin
-elepaskan oksitosin
%ukleus
para$entrikular -elepaskan *!H &tirotropin releasing
hormone(
-elepaskan !H &kortikotropin
releasing hormone(
-elepaskan oksitosin
-elepaskan $asopressin
-elepaskan somatostatin%ukleus hipotalamus
anterior *ermoregulasi
#erkeringat
*erengah engah
Penghambatan tirotropin
%ukleus suprakiasma
-
7/23/2019 HPA Axis new
7/37
%ukleus
tuberomamilari ;airah
Pembelajaran
-emori
*idur
Ga"ba' 1. A#a!"i Hip!ala"us da# Hip(isis
B. HIPO$ISIS
Kelenjar hipofisis &pituitari( ini terletak pada dasar tengkorak pada bagian tulang
sphenoid yang disebut sella tursika &Turkish Saddle(. #agian anterior yaitu tuberkulum sella
tursika, diapit oleh dua tonjolan posterior sayap tulang sphenoid yaitu prosesus klinoideus
anterior, dorsum sellae membentuk dinding posterior, pada sudut atasnya menonjol ke prosesus
7
-
7/23/2019 HPA Axis new
8/37
klinoideus posterior. Kelenjar dilapisi oleh dura dan atapnya dibentuk oleh lipatan dura yang
melekat pada prosesus klinoideus, yaitu diafragma sellae. :alam keadaan normal, membran
arakhnoidea dan cairan serebrospinal tidak dapat masuk sella tursika dengan adanya diafragma
sellae. *angkai hipofisis dan pembuluh darahnya melewati lubang pada diafragma ini. :inding
lateral kelenjar secara tidak langsung berhadapan dengan sinus ka$ernosus dan dipisahkan oleh
duramater. Kiasma optikum terletak 6+= mm diatas diafragma sellae dan di depan tangkai
kelenjar
Hipofisis memiliki dua lobus yang secara anatomis dan fungsional berbeda, hipofisis
posterior dan hipofisis anterior. Hipofisis posterior terdiri dari jaringan saraf dan karenanya
dinamai neurohipofisis. Hipofisis anterior terdiri dari jaringan epitel kelenjar dan karenanya juga
dinamai adenohipofisis &adeno artinya >kelenjar?(. Hipofisis anterior dan posterior hanya
memiliki kesamaan lokasi. Hipofisis disebut master endocrine gland karena hormon yang
dihasilkan kelenjar ini banyak mempengaruhi kelenjar endokrin lainnya
#esarnya kelenjar hipofisis berbedabeda, dimana lobus anterior terdiri dari dua pertiga
bagian. @kuran hipofisis kira kira +6 += 8 mm dan beratnya 6==B== mg. pada kehamilan
ukurannya bisa dua kali lipat. Karena bentuk sella tursika menyesuaikan diri dengan bentuk dan
ukuran kelenjar, maka struktur tulang ini berbeda beda. "ika hipofisis membesar, akan cenderung
mendorong ke atas seringkali menekan daerah otak yang membawa sinyal dari mata dan
mungkin akan menyebabkan sakit kepala atau gangguan penglihatan
Kelenjar hipofisis anterior merupakan kelenjar yang mempunyai banyak sekali pembuluh
darah dengan sinus kapiler yang sangat luas di sepanjang selsel kelenjar. Hampir semua darah
yang memasuki sinus ini mulamula akan melewati ruang kapiler &capillary bed( pada bagian
bawah hipotalamus. :arah kemudian melewati pembuluh porta hipotalamushipofisis kecil ke
sinus hipofisis anterior. #agian paling bawah dari hipotalamus yang disebut eminensia mediana
yang di bagian inferior berhubungan dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil menembus ke dalam
substansi eminensia mediana dan kemudian pembuluhpembuluh darah tambahan yang lain
kembali ke permukaan eminensia, bersatu untuk membentuk pembuluhpembuluh darah porta
hipotalamushipofisis. Pembuluhpembuluh darah ini sebaliknya akan berjalan ke bawah
sepanjang tangkai hipofisis untuk mengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior.
+. Hipofisis Anterior &Adenohipofisis(
8
-
7/23/2019 HPA Axis new
9/37
Kelenjar hipofisis anterior merupakan kelenjar yang mempunyai banyak sekali
pembuluh darah dengan sinus kapiler yang sangat luas di sepanjang selsel kelenjar.
Hampir semua darah yang memasuki sinus ini mulamula akan melewati ruang kapiler
&capillary bed( pada bagian bawah hipotalamus. :arah kemudian melewati pembuluh
porta hipotalamushipofisis kecil ke sinus hipofisis anterior. #agian paling bawah dari
hipotalamus yang disebut eminensia mediana yang di bagian inferior berhubungan
dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil menembus ke dalam substansi eminensia mediana
dan kemudian pembuluhpembuluh darah tambahan yang lain kembali ke permukaan
eminensia, bersatu untuk membentuk pembuluhpembuluh darah porta hipotalamus
hipofisis. Pembuluhpembuluh darah ini sebaliknya akan berjalan ke bawah sepanjang
tangkai hipofisis untuk mengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior.
%euronneuron khusus di dalam hipotalamus mensintesis dan mensekresi hormon
pelepas hipotalamus dan hormon penghambat yang mengatur sekresi hormon hipofisis
anterior. %euronneuron ini berasal dari berbagai bagian hipotalamus dan mengirimkan
seratserat sarafnya menuju ke eminensia mediana dan tuber sinereum, jaringan
hipotalamus yang menyebar menuju ke tangkai hipofisis. #agian ujung seratserat saraf
ini berbeda dengan ujung seratserat saraf umum yang ada di dalam sistem saraf pusat di
mana fungsi serat ini tidak menghantarkan sinyalsinyal yang berasal dari satu neuron ke
neuron yang lain namun hanya mensekresi hormon pelepas dan hormon penghambat
hipotalamus saja ke dalam cairan jaringan. Hormonhormon ini segera diabsorbsi ke
dalam kapiler sistem porta hipotalamushipofisis dan langsung diangkut ke sinus kelenjar
hipofisis anterior.
Hipofisis anterior terdiri dari pars anterior &pars distalis( dan pars intermedia
dipisahkan oleh suatu celah, sisa kantong embrional. "uluran dari pars anterior yaitu pars
tuberalis meluas keatas sepanjang permukaan anterioar dan lateral tangkai hipofisis. Pada
manusia pars
-
7/23/2019 HPA Axis new
10/37
-eningkatkan pertumbuhan seluruh tubuh dengan cara mempengaruhi
pembentukan protein, pembelahan sel, dan deferensiasi sel.
b. Adrenokortikotropin &Kortikotropin(
-engatur sekresi beberapa hormon adrenokortikal, yang selanjutnya akan
mempengaruhi metabolism glukosa, protein dan lemak.
c. Hormon perangsang *iroid &*irotropin(
-engatur kecepatan sekresi tiroksin dan triiodotironin oleh kelenjar tiroid,
dan selanjutnya mengatur kecepatan sebagian besar reaksi kimia diseluruh
tubuh.
d. Prolaktin
-eningkatkan pertunbuhan kelenjar payudara dan produksi air susu.
e. Hormon Perangsang )olikel dan Hormon 7utein
-engatur pertumbuhan gonad sesuai dengan akti$itas reproduksinya.
Ga"ba' ). Hubu#%a# Hip!ala"us da# Kele#*a' Pi!ui!a'i A#!e'i'
10
-
7/23/2019 HPA Axis new
11/37
1. Hipofisis Posterior &%eurohipofisis(
Hipofisis posterior di$askularisasi oleh Arteri carotis interna bercabang arteri
Hypophysialis superior dan inferior. 'ena bermuara kedalam sinus interca$ernosus.
Hipofisis posterior terdiri dari 1 macam struktur yaitu Pars ner$osa / infundibular
processus dan
-
7/23/2019 HPA Axis new
12/37
-embantu menyalurkan air susu dari kelenjar payudara ke putting susu
selama pengisapan dan mungkin membantu melahirkan bayi pada saat akhir masa
kehamilan.
2. Pars
-
7/23/2019 HPA Axis new
13/37
Korteks adrenal mensekresi kelompok hormon yang berbeda, yakni kortikosteroid.
Hormon ini seluruhnya disintesis dari kolesterol steroid, dan semuanya mempunyai rumus kimia
yang sama. Ada dua jenis hormone adrenokortikal yang utama, yakni mineralokortikoid dan
glukokortikoid, yang disekresikan oleh korteks adrenal. Selain hormon ini, korteks adrenal juga
mensekresi sedikit hormon kelamin, terutama hormon androgen, yang efeknya pada tubuh
hampir mirip dengan hormon kelamin pria testosteron. :isebut mineralokortikoid karena hormon
ini terutama mempengaruhi elektrolit &mineral( cairan ekstraseluler, terutama natrium dan
kalium. :isebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting dalam
meningkatkan konsentrasi glukosa darah. ;lukokortikoid ini juga mempunyai efek tambahan
pada metabolisme protein dan metabolisme lemak yang sama pentingnya untuk fungsi tubuh
dengan efek glukokortikosteroid pada metabolism karbohidrat.
:ari korteks adrenal dapat dikenali lebih dari 2= jenis steroid, namun hanya dua jenis
yang berguna untuk fungsi endokrin manusia/ aldosteron, yang merupakan mineralokortikoid
yang utama, dan kortisol, yang merupakan glukokortikoid yang utama. Korteks adrenal terdiri
atas 2 lapisan yang relatif berbeda. Aldosteron disekresi oleh Dona glomerulosa, yang merupakan
lapisan permukaan yang paling luar dan paling tipis. Kortisol dan beberapa glokokortikoid lain
disekresikan oleh Dona fasikulata, yakni lapisan tengah, dan Dona retikularis, yang merupakan
lapisan terdalam. Keadaankeadaan yang meningkatkan pengeluaran aldosteron juga
menyebabkan hipertrofi Dona glomerulosa namun tidak akan mempengaruhi kedua Dona yang
lain. Sebaliknya, faktorfaktor yang menyebabkan meningkatnya sekresi kortisol dan adrenal
androgen menyebabkan hipertrofi Dona fasikulata dan Dona retikularis namun sangat sedikit atau
sama sekali tidak mempengaruhi Dona glomerulosa0 keadaan ini dapat terjadi bila ada
perangsangan kelenjar oleh hormon adrenokortikotropik &A*H( dari kelenjar hipofisis anterior.
Semua hormon adrenokortikal merupakan senyawa steroid. Hormon ini terutama
dibentuk dari kolestrol yang diabsorbsi secara langsung dari sirkulasi darah yakni dengan proses
endositosis melewati membran sel. -embran ini mempunyai reseptor spesifik untuk lipoprotein
densitas rendah yang mengandung kolesterol dengan konsentrasi sangat tinggi, dan proses
pelekatan lipoprotein ini dengan membran akan meningkatkan proses endositosis. Sejumlah kecil
kolesterol juga disintesis di dalam selsel korteks dari asetil koenDim A. Asetil koenDim A juga
13
-
7/23/2019 HPA Axis new
14/37
dipergunakan untuk membentuk hormonhormon adrenokortikal. Pada dasarnya semua tahap
pembentukan ini terjadi dalam kedua organel sel berikut, mitokondria dan retikulum endoplasma,
beberapa langkah tadi terjadi dalam salah satu organel dan beberapa tahap lain terjadi dalam
organel lain. Setiap tahap dikatalisis oleh enDim spesifik. Perubahan satu enDim dalam skema ini
dapat menyebabkan terbentuknya jenis dan jumlah hormon yang sangat berbeda. Kortisol
merupakan glukokortikoid utama yang berperan penting dalam metabolisme karbohidrat,
protein, dan lemak, membantu akti$itas hormon lain serta membantu mengatasi stres. #eberapa
fungsi kortisol diantaranya/
+. 5fek metabolik
5fek keseluruhan dari pengaruh metabolik kortisol adalah meningkatkan
konsentrasi glukosa darah dengan mengorbankan simpanan protein dan lemak. Secara
spesifik, kortisol melaksananan fungsifungsi berikut/ -erangsang glukoneogenesis hati,
yang mengacu pada perubahan sumbersumber non karbohidrat &yaitu asam amino(
menjadi karbohidrat di hati. ;lukoneogenesis adalah faktor penting untuk mengganti
simpanan glikogen hati dan mempertahankan kadar glukosa darah yang normal di antara
waktu makan. Penggantian ini penting karena otak hanya dapat menggunakan glukosa
sebagai bahan bakar metaboliknya, namun jaringan saraf sama sekali tidak bisa
menyimpan glikogen. -enghambat penyerapan dan penggunaan glukosa oleh banyak
jaringan, kecuali otak, sehingga glukosa dapat digunakan oleh otak yang mutlak
memerlukannya sebagai bahan bakar metabolik. -erangsang penguraian protein di
banyak jaringan terutama otot. :engan menguraikan sebagian protein otot menjadi asam
asam amino konstituennya, kortisol meningkatkan konsentrasi asam amino darah. Asam
asam amino yang dimobilisasi ini siap digunakan untuk glukoneogenesis atau dipakai di
tempat lain yang memerlukannya. -eningkatkan lipolisis, penguraian simpanan lemak di
jaringan adipose, sehingga terjadi pembebasan asamasam lemak ke dalam darah. Asam
asam lemak yang dimobilisasi ini dapat digunakan sebagai bahan bakar metabolik
alternati$e bagi jaringan yang dapat memanfaatkan sumber energi ini sebagai pengganti
glukosa, sehingga glukosa dapat dihemat untuk otak.
1. 5fek Permisif
14
-
7/23/2019 HPA Axis new
15/37
Kortisol sangat penting karena sifat permisifnya. Sebagai contoh kortisol harus
ada dalam jumlah yang adekuat agar katekolamin dapat memicu $asokonstriksi.
Seseorang yang tidak memiliki kortisol, jika tidak diobati, dapat mengalami syok
sirkulasi pada situasisituasi stres yang memerlukan $asokonstriksi luas yang segera.
2. Peran Adaptasi *erhadap Stres
Kortisol berperan penting dalam adaptasi terhadap stres. Stres mengacu pada
respon umum nonspesifik tubuh terhadap setiap faktor yang mengalahkan, atau akan
mengalahkan, kemampuan kompensatorik tubuh dalam mempertahankan homeostasis.
"enisjenis rangsangan pengganggu berikut ini menggambarkan beragamnya faktor yang
dapat menimbulkan respon stres/ fisik &trauma, pembedahan, panas atau dingin hebat(,
kimia &penurunan pasokan 31, ketidakseimbangan asambasa(, fisiologis &olahraga berat,
syok perdarahan, nyeri(, psikologis atau emosi &rasa cemas, ketakutan, kesedihan(, dan
sosial &konflik pribadi, perubahan gaya hidup. Semua jenis stres adalah perangsang kuat
untuk sekresi kortisol. Ealaupun peran pasti kortisol dalam adaptasi terhadap stres belum
diketahui, penjelasan berikut ini mungkin memadai walaupun bersifat spekulatif.
-anusia primitif atau hewan yang terluka atau mengahadapi situasi yang mengancam
nyawa akan menunda makan. 5fek kortisol yang menyebabkan perubahan dari simpanan
protein dan lemak menjadi penambahan simpanan karbohidrat dan peningkatan
ketersediaan glukosa darah akan membantu melindungi otak dari malnutrisi selama
periode puasa terpaksa ini. :i samping itu, asamasam amino yang dibebaskan oleh
penguraian protein akan dapat digunakan untuk memperbaiki jaringan yang rusak apabila
terjadi cedera fisik. :engan demikian, terjadi peningkatan ketersediaan glukosa, asam
amino, dan asam lemak untuk digunakan apabila diperlukan.
15
-
7/23/2019 HPA Axis new
16/37
Ga"ba' ,. Hip!ala"us Pi!ui!a'i Ad'e#al A-is
HPA AIS
Ketika hipotalamus dipicu oleh stressor, Corticotropin releasing Hormone &!H atau
!), Corticotropin Releasing Factor( dan arginine vasopressin &A'P( disekresikan, memicu
produksi Adrenocorticotropin Hormone&A*H( dari kelenjar pituitari posterior dan akti$asi dari
neuron nonadrenergik dari sistemocus CarelousF %orepinefrin &7F%5( pada otak.
System 7F%5 mempunyai peran utama untuk respon !fight or flight"yang dipengaruhi
epinefrin dan norepinefrin yang dihasilkan oleh medula adrenal, sedangkan A*H memacu
produksi cortisol dari korteks adrenal. Pada kondisi normal, produksi dari !H dan A*H
fluktuatif menurut irama sirkadian yang terprediksi dan dihambat oleh kadar kortisol darah yang
tinggi melaluifeedback negative&;uilliams dan 5dward, 1=+=(
Kortisol merupakan hormone glucocorticoid, yang menjadi efektor utama pada HPA axis
dan berperan dalam regulasi system imun, migrasi, maturasi dan diferensiasi sel imun. -odulasi
system imun oleh glukokortikoid terjadi pada reseptor sitoplasma, yaitu glucocorticoid reseptor
&;!( &-arGues:eak et al, 1==6(.
16
-
7/23/2019 HPA Axis new
17/37
Kortisol yang diekskresikan oleh korteks adrenal selain sebagaifeedback negative juga
akan dibawa ke sel target. :i sel target, kortisol akan berikatan dengan reseptor kortisol atau
akan diubah oleh ++HS: 1 menjadi kortisol tidak aktif &kortison(. !eseptor kortisol akan
berinteraksi dengan :%A melalui seGuence spesifik nukleotida palindromik yang disebut ;!5
&;lucocorticoid !esponse 5lements( &!uegg et al, 1==4(.
#erdasarkan sifat dari ;!5, ikatan ;! dengan :%A dapat menimbulkan efek akti$asi
atau represi gen yang terdapat ;!binding site. Ada dua macam ;!5 yaitu ;!5 positif dan
negati$e. Ketika ikatan komplek kortisol dan reseptornya berinteraksi dengan ;!5 positif maka
akan terjadi pengak tifan gen yang merangsang gluconeogenesis sehingga kadar gula darah
meningkat. Sedangkan jika berikatan dengan ;!5 negati$e maka akan memicu transkripsi gen
yang menghilangkan kemampuan sel untuk mengurangi glukosa dalam darah sehingga ikatan
komplek pada sel beta pancreas akan menurunkan produksi insulin &Pelaia et al, 1==2(.
Seperti respon stress pada umumnya, kortisol dibutuhkan untuk menjauhkan proses
seluler dari proses metabolic jangka lama dan fungsi utamanya untuk keseimbangan homeostatis.
)eedback negati$e dari sekresi kortisol dirancang untuk membatasi paparan jangka panjang
terhadap jaringan terhadap katabolic jangka pendek dan imunosupresif. Stressor yang kronik dan
berulang dapat menyebabkan satu atau lebih bentuk disregulasi HPA axis, mengubah sekresi
kortisol dan mempengaruhi fungsi organ. &;uilliams dan 5dward, 1=+=(.
Pada akti$asi HPA axis yang lama berhubungan dengan peningkatan glukokortikoid,
terjadi pada stress kronis, menyebabkan efek menghambat fungsi imun dan dapat menjadi
predisposisi dari infeksi. Sedangkan pada stress akut, peningkatan glukokortikoid dapat memicu
respon imun tertentu misalnya hipersensiti$itas. Pada keadaan glukokortikoid rendah dapat
menyebabkan respon autoimun dan penyakit inflamasi. ;lukokortikoid juga mengubah
keseimbangan *helper + &*h+(F *helper 1 &*h1(, meningkatkan produksi dari sitokin *h1
&imunitas humoral( dan menghambat produksi sitokin *h+ &imun seluler(. Proses ini merupakan
perubahan dari sitokin pro inflamasi dengan peningkatan
-
7/23/2019 HPA Axis new
18/37
hanya untuk mencegah inflamasi sistemik, tetapi juga untuk melindungi system neurologi,
terutama hipokampus dari efek perusak kortisol, juga dapat terjadi dengan prekusor neurosteroid
pregnolone. Paparan terhadap stress yang kronis dapat menyebabkan penurunan kadar :H5AS
dan :H5A di sirkulasi darah dan kerusakan yang berlanjut menjadi proses metabolic &;uilliams
dan 5dward, 1=+=(.
+. Hubungan HPA Aksis dan Stres
HPA aksis adalah bagian utama dari sistem neuroendokrin yang mengontrol reaksi
terhadap stres. HPA aksis juga terlibat dalam gangguan kecemasan, gangguan bipolar,
pascatraumaticstressdisorder, depresi klinis, kelelahan dan sindrom iritasi usus besar.
;ambar 4. -ekanisme Kerja Stres
Peningkatan kegiatan HPA aksis akibat stress dihantarkan lewat pelepasan !)
dari sel P'* hipotalamus. Selain meningkatkan HPA aksis, !) juga meningkatkan
akti$itas saraf simpatis lewat locus coeruleus &7(, respon imun lewat limfosit dan
perubahan beha$ior lewat hipokampus. Sekresi !) dari sel neuron P'% dikendalikan
oleh beberapa jenis saraf yang terdapat disitu, antara lain ;A#Aergik, kolinergik,
serotoninergik dan adrenergik.
HPA axis, simpatik sistemik dan sistem adrenomedullary &simpatik( adalah
komponen perifer sistem stres, yang fungsi utamanya adalah mempertahankan
homeostasis basal dan berhubungan dengan stres. Komponen utama dari sistem ini
terletak di hipotalamus dan batang otak &;ambar +(. Sistem stres aktif ketika tubuh
sedang beristirahat, menanggapi berbagai sirkadian berbeda, neurosensorik, berhubungan
dengan darah dan sinyal limbik. Sinyalsinyal ini termasuk sitokin yang diproduksi oleh
reaksi inflamasi yang dimediasi imun, seperti tumor necrosis factor I,
-
7/23/2019 HPA Axis new
19/37
seksual, dan meningkatkan toleransi terhadap rasa sakit. Sistem yang telah diaktifkan
juga menimbulkan perubahan fungsi kardio$askuler, perantara metabolisme dan
menghambat inflamasi yang dimediasi imun.
%euronCorticotropin-releasing hormone&!H( dan noradrenergic sistem strespusat menginer$asi dan merangsang satu sama lain. :engan demikian, !H merangsang
sekresi norepinefrin melalui reseptor spesifik, dan norepinephrine merangsang sekresi
!H terutama melalui reseptor I+noradrenergik. 3leh sarana autoregulasi, lengkung
ultrashort negative-feedback, serat kolateral !H dan serat norepinefrin menghambat
masingmasing reseptor !H presinaptik dan I1noradrenergik. %euron !H,arginin
$asopressin &A'P(, dan noradrenergic dirangsang oleh sistem serotonergik dan kolinergik
serta dihambat oleh #-aminobutyric acid$ben%odia%epinedan sistem opioidpeptide otak.
Substansi P disekresikan secara sentral menghambat neuron !H hipotalamus tetapi
tidak pada neuron A'P dan merangsang sistem noradrenergik pusat.
Setiap nukleus para$entrikular memiliki tiga di$isi par$icellular / kelompok
medial yang sebagian besar menghasilkan !H dan mengeluarkan ke dalam sistem
portal hypophysial0 kelompok intermediat yang mengeluarkan A'P ke sistem portal
hypophysial, dan kelompok lateral yang terutama menghasilkan !H dan menginer$asi
noradrenergik dan neuron sistem stres lainnya di otak batang &;ambar 1(. #eberapa
neuron par$icellular mengandung dan mengeluarkan baik !H maupun A'P. %euron
!H para$entrikular lain diproyeksikan ke dan menginer$asi proopiomelanocortin
mengandung neuron dari sistem stres pusat dalam nukleus arkuata hipotalamus, serta
neuron areapain-controlotak belakang dan medulla spinalis &;ambar + dan 1(. Akti$asi
sistem stress menyebabkan !H yang diinduksi sekresi proopiomelanocortin-derived
dan peptida opioid lainnya, yang meningkatkan analgesia. Peptida ini secara simultan
menghambat sistem stress melalui penekanan sekresi !H dan norepinefrin.
!H juga merangsang sekresi kortikotropin melalui corticotroph hipofisis
anterior. Ketika !H tidak ada, hanya sedikit kortikotropin yang disekresikan. A'P
sendiri memiliki sedikit efek untuk sekresi corticotrophin tetapi bertindak secara sinergis
dengan !H. Setiap jam, neuron par$icellular mengeluarkan dua atau tiga sebagian besar
irama sinkron !H dan A'P menuju sistem portal hypophysial.
19
-
7/23/2019 HPA Axis new
20/37
Pagipagi sekali, ketika irama ini berada pada puncaknya, mereka meningkatkan
besaran denyutFirama kortikotropin dan kortisol. Amplitudo denyut ini juga meningkat
selama stres akut, tetapi di bawah kondisi ini, sistem stres merekrut tambahan hasil
sekresi !H, A'P, atau orticotropin, seperti A'P magnicellular dan angiotensin
-
7/23/2019 HPA Axis new
21/37
Hipothalamic corticotropin-releasing hormon &!H( dan neuron noradrenergik sistem saraf pusat
menginer$asi dan mengaktifkan satu sama lain, selain itu melepaskan autoinhibition presinaptik melalui
serat kolateral. Arginin $asopressin &A'P( dari nukleus para$entrikular bertindak secara sinergis dengan
!H dalam merangsang sekresi kortikotropin. Kedua komponen sistem stres pusat distimulasi oleh
neurotransmitter kolinergik dan serotonergik serta dihambat oleh aminobutyric acid &;A#A(
benDodiaDepin dan arkuata nukleus proopiomelanocortin &P3-( peptida. Peptida ini langsungdiaktifkan oleh sistem stres dan sangat penting sebagai komponen tambahan analgesia yang terjadi selama
stres. Kortikotropin &panah padat( merangsang korteks adrenal untuk menghasilkan kortisol. Kortisol
&panah putusputus( menghambat produksi !H, A'P, dan kortikotropin.
Ga"ba' 0. %ucleusPara$entrikularisHipotalamus
%euron par$icellular mensekresi corticotropin-releasing hormone&!H( dan arginine $asopresin &A'P(
diproyeksikan menuju dan disekresikan ke dalam sistem portal hypophysial. %euron par$icellular !H
juga diproyeksikan ke batang otak untuk menginer$asi neuron lokus caeruleus &sistem noradrenergik(.
-agnicellular A'P yang mensekresi neuron berhenti dalam hipofisis posterior dan mensekresikan ke
dalam sirkulasi sistemik, mereka juga memiliki kolateral terminal dalam sistem portal. !H
memungkinkan dan menstimulasi sekresi kortikotropin hipofisis, dan A'P memiliki peran sinergis dengan
!H dalam sekresi kortikotropin. Para arkuata nukleus proopiomelanocortin &P3-( ditampilkan,
bersama dengan persarafan mutual antara !H dan neuron P3- yang mensekresi peptida.
). Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#
Sistem imun terusmenerus dan diamdiam mengalami kerusakan, dilusi, atau
kerusakan dinding dari agen dan kerusakan jaringan. Secara lokal, pembuluh darah kecil
dilatasi dan menjadi lebih permeabel, sehingga meningkatkan aliran darah, eksudasi
21
-
7/23/2019 HPA Axis new
22/37
plasma dan memungkinkan leukosit menumpuk pada fokus inflamasi &;br. 2(. Selsel
pada reaksi inflamasi datang dari darah &misalnya / monosit, neutrofil, basofil dan
eosinofil, dan limfosit( atau berasal dari lokal &misalnya / sel endotel, mast sel, jaringan
fibroblas, dan makrofag(. Secara lokal, imun dan sel aksesori imun diaktifkan, dan
sitokin, mediator lipid inflamasi, dan neuropeptida yang dihasilkan.
Ga"ba'. Komponen dan Proses tissue corticotropin-releasing
factor&'
22
-
7/23/2019 HPA Axis new
23/37
#iasanya, peristiwa ini secara klinis berlangsung diamdiam, tetapi inflamasi
kadangkadang menyebabkan akti$asi sistem stres dan gejala dan tanda sistemik.
Serat aferen sensorik dan neuron simpatik postganglionic dari sistem saraf perifer
mempengaruhi inflamasi &;br. 2(. Serat sensorik itu tidak hanya member sinyal sistemsaraf pusat tetapi juga mengeluarkan proinflamasi atau neuropeptida antiinflamasi, seperti
substansia P atau somatostatin menuju ke tempat inflamasi. %euron simpatik
postganglionik, yang merupakan ekstensi perifer sistem stres pusat, juga mengeluarkan
substansi proinflamasi dan antiinflamasi secara lokal.
,. Pe#%a'u2 HPA Aksis Pada Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#
a. H'"# Ad'e#k'!ikal
5fek antiinflamasi dan imunosupresif yang dimiliki oleh glukokortikoid
membuatnya menjadi agen terapi yang sangat berharga pada beberapa penyakit.
!eseptor glukokortikoid adalah protein sitoplasma 999asam amino dengan tiga
domain fungsional utama dan beberapa subdomain. !egio carboxyterminal mengikat
glukokortikoid, dan midregio mengikat sekuens spesifik pada :%A yang berperan
dalam regulasi regio gen responsif glukokortikoid &elemen glukokortikoid responsif(.
;lukokortikoid mempengaruhi lalu lintas peredaran leukosit dan menghambat
banyak fungsi leukosit dan sel kekebalan tubuh aksesori. -ereka menekan akti$asi
selsel imun, menghambat produksi sitokin dan mediator peradangan lainnya, dan
menyebabkan resistensi terhadap sitokin. ;lukokortikoid secara istimewa
mempengaruhi subgrup tertentu limfosit *, mereka menekan fungsi dari limfosit *
tipe + helper dan merangsang apoptosis eosinofil dan kelompok tertentu sel *. -ereka
juga menghambat ekspresi molekul adhesi dan reseptor yang sesuai dan
mempotensiasi reaksi fase akut. Semua efek ini tergantung pada perubahan dari
tingkat transkripsi gen responsif glucocorticoid atau perubahan dalam stabilitas
beberapa protein inflamasi messenger !%A &m!%A(. -isalnya, glukokortikoidmenekan produksi interleukin8 dan interleukin+ dengan mengurangi tingkat
transkripsi gen untuk interleukin dan stabilitas m!%A. Penekanan gen fosfolipase A1,
siklooksigenase 1, dan nitric o(ide synthase 1 oleh glukokortikoid menurunkan
produksiprostanoids,platelet-activating factor, dan nitric o(ide tiga molekul kunci
dalam respon inflamasi. !eseptor glukokortikoid teraktifasi juga menghambat
23
-
7/23/2019 HPA Axis new
24/37
akti$itas proinflamasi banyak faktor pertumbuhan dan sitokin dengan menghambat
faktor transkripsi yang diperlukan untuk ekspresi atau aksi selular dari substansi
tersebut. :alam cara yang timbal balik, konsentrasi intraseluler tinggi dari faktor
faktor ini mencegah reseptor glukokortikoid aktif dari mempengaruhi genom.
#eberapa fungsi imun sirkadian menyebabkan penyakit terkait perubahan diurnal
yang sesuai dengan $ariasi diurnal dalam konsentrasi glukokortikoid plasma. Sebagai
contoh, reaksi hipersensiti$itas tipe lambat, yang sangat responsif terhadap
glukokortikoid, yang paling menonjol di malam hari, ketika sekresi glukokortikoid
rendah, dan berakhir di pagi hari, ketika sekresi tinggi.
Androgen adrenal dengan konfigurasi L ring A mungkin memodulasi fungsi
kekebalan tubuh. Sebuah reseptor dari superfamili steroid tiroidreseptor spesifik
untuk androgen adrenal telah terdeteksi dalam limfosit *, tetapi mungkin ini
memungkinkan androgen untuk meningkatkan imunitas seluler. Sekresi adrenal
androgen, yang mengikuti pola sirkadian dari sekresi kortikotropin, memiliki pola
perkembangan yang berbeda, dengan tingkat tertinggi dalam rahim , selama masa
pubertas dan dewasa muda.
b. H'"# 2ip(isis
Hormonhormon hipofisis dari sumbu HPA, kortikotropin dan endorphin,memiliki kemampuan immunopotensi dan proinflamasi 0 endorphin yang
diproduksi di situs inflamasi adalah analgesik lokal kuat. Kontribusi relatif dari yang
beredar dan lokal menghasilkan kortikotropin dan endorphin untuk inflamasi, serta
sumbersumber lokal dari neuropeptida, belum diketahui.
3. H'"# 2ip!ala"us
!egulator hipotalamus utama dari sumbu HPA, !H dan mungkin A'P, memiliki
efek proinflamasi baik secara in $itro dan in $i$o. Situs peradangan mengandung
banyak immunoreactif !H, sebagian besar dalam sel imun aksesori dan eksudat
inflamasi. !H, serta produkproduknya yang teroksidasi dan produk proteolitik,
telah ditemukan dalam cairan sino$ial pasien dengan rheumatoid arthritis dan dalam
kelenjar tiroid pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto. !H dan m!%A nya, atau
24
-
7/23/2019 HPA Axis new
25/37
keduanya juga hadir dalam sirkulasi sel darah putih dan dalam selsel timus dan
limpa. -enetralkan antibodi terhadap !H mengurangi peradangan seefektif
immunoneutralisasi *%)I, sebuah sitokin proinflamasi yang jelas. Konsentrasi !H
di situs inflamasi sama tingginya seperti pada sistem portal hypophysial, tetapi dalam
sampel plasma diperoleh bersamaan hormon ini tidak terdeteksi. Katabolisme yang
cepat, uptake, atau mengikat dapat mencegah masuknya peptida ke dalam sirkulasi
sistemik.
d. Pe#%a'u2 Reaksi I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u# !e'2adap HPA a-is
#eberapa mediator yang beredar memiliki peran utama dalam mengaktifkan
sumbu HPA selama stres inflamasi. Awalnya ditunjuk M corticotropinreleasing factor
jaringan,M dimana mediator ini benarbenar berbeda dari imun !H, yang biasanya
tidak menyebar ke dalam sirkulasi umum. Sebaliknya, mereka adalah campuran dari
sitokin dan partisipan utama lainnya dalam reaksi imun dan inflamasi. *iga sitokin
*%)I, interleukin+, dan interleukin8 tampak untuk hampir seluruh akti$itas HPA
axisstimulating dalam plasma. *%)I biasanya muncul pertama, kemudian diikuti
oleh sekresi
-
7/23/2019 HPA Axis new
26/37
Ga"ba' 4.
-
7/23/2019 HPA Axis new
27/37
prostanoidsintesis inhibitor. Ketiga sitokin inflamasi juga memediasi stimulasi HPA axis
melalui lipopolisakarida bakteri. Antibodi terhadap interleukin8 hampir sepenuhnya
menghambat efek ini.
Pada manusia, interleukin8 meningkatkan konsentrasi kortikotropin plasma dankortisol jauh di atas konsentrasi yang dapat dicapai dengan dosis maksimal untuk
merangsang !H. :engan demikian, interleukin8 juga dapat merangsang A'P
par$icellular dan sekretagog kortikotropin lainnya. Konsentrasi kortikotropin plasma
sudah maksimal dengan dosis interleukin8 yang tidak meningkatkan konsentrasi plasma
A'P perifer. Pada dosis yang lebih tinggi, interleukin8 menyebabkan peningkatan
plasma A'P, yang menunjukkan bahwa sitokin ini juga dapat mengaktifkan magnicellular
A'P yang mensekresi neuron. 5fek ini menunjukkan bahwa interleukin8 berperan dalam
sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat yang dapat terjadi pada pasien dengan
penyakit infeksi atau inflamasi atau trauma.
#agaimana sitokin inflamasi mencapai !H hipotalamus dan A'P neuron masih
tidak jelas, mengingat bahwa sawar darah otak melindungi sel tubuh dari kedua jenis
neuron &;ambar 1(. Sitokin dapat menyebabkan sel endotel dan glial mengeluarkan
interleukin8 dan mediator peradangan lainnya, yang mencapai neuron !H dan A'P
secara kaskade. Atau, mungkin ada sistem transportasi khusus untuk sitokin inflamasi,
atau mereka dapat langsung mengaktifkan terminal dari neuron !H dan A'P di
eminensia median, yang berada di luar sawar darahotak.
-
7/23/2019 HPA Axis new
28/37
jaringan. #iasanya, kelenjar hipofisis dan adrenal anterior memproduksi interleukin+ dan
interleukin8, yang dapat mempengaruhi produksi hormon lokal. %amun, sitokin
mungkin tidak selalu merangsang kelenjar hipofisis atau korteks adrenal.
-
7/23/2019 HPA Axis new
29/37
Akti$asi kronis HPA axis atau inflamasi kronis menghasilkan adaptasi pelindung
timbal balik. -isalnya, supresi imun pada pasien sindrom ushing endogen adalah
ringan, menunjukkan pengembangan toleransi terhadap glukokortikoid. -emang,
meskipun neutrophilia dan eosinopenia tetap, fenotipe dan fungsi limfosit pasien tersebut
setara dengan usia dan jenis kelamin subyek yang normal. Hewan dengan penyakit
inflamasi kronis, di sisi lain, lebih ringan daripada hypercortisolism berat, yang
berhubungan dengan !H yang cukup rendah dan ekspresi A'P messenger!%A yang
tinggi dan sekresi peptida dalam hipotalamus.
Peningkatan substansi P hipotalamik, inhibitor sekresi !H, mungkin merupakan
mekanisme yang mendasari supresi neuron !H pada inflamasi. Selain itu, peningkatan
kadar sitokin inflamasi dan interferon mungkin menahan HPA axis dengan menghalangi
efek stimulasi !H dan kortikotropin pada korteks hipofisis dan adrenal. Proses ini
terjadi pada beberapa pasien dengan syok septik atau aGuired immunodeficiency
syndrome &A
-
7/23/2019 HPA Axis new
30/37
5. Ga#%%ua# dala" I#!e'aksi a#!a'a HPA Aksis da# I#(la"asi &a#% Di"ediasi I"u#
a. De(ek HPA a-is
;ambar 6 menunjukkan gangguan interaksi antara HPA axis dan inflamasi yangdimediasi imun. !espon HPA yang berlebihan terhadap inflamasi dapat menyerupai
keadaan stres atau hiperkortisolemia dan dengan demikian meningkatkan kerentanan
terhadap agen infeksi dan tumor tetapi meningkatkan ketahanan terhadap autoimun atau
radang penyakit. Sebaliknya, respon HPA axis yang merusak dapat meniru keadaan
defisiensi glukokortikoid dan dengan demikian menyebabkan resistensi terhadap infeksi
dan neoplasma tetapi meningkatkan kerentanan terhadap penyakit autoimun atau
inflamasi. -emang, sifat seperti yang diidentifikasi pada tikus )ischer dan 7ewis, dua
strain sangat inbrida dipilih untuk resistensinya &tikus )ischer( atau kerentanan &tikus
7ewis( terhadap penyakit inflamasi. Sikap tanggap HPA axis terhadap rangsangan
inflamasi menurun pada tikus 7ewis tetapi meningkat pada tikus )ischer.
*ikus 7ewis rentan terhadap sejumlah eksperimen yang diinduksi penyakit
inflamasi, sedangkan )ischer tikus tahan terhadap penyakit ini. Pada tikus 7ewis neuron
hipotalamus !H meberikan respon yang buruk terhadap stimulasi semua
neurotransmiter, dan respon HPA axis keseluruhan terhadap stres menurun. Hewan ini
memiliki ele$asi kronis $asopresin dan perilaku depresi atipikal yang mengingatkan pada
manusia, keadaan yang ditandai dengan rendahnya tingkat sekresi !H hipotalamus.
Apakah kelainan pada tikus 7ewis memiliki kesamaan pada manusiaN Sebuah
subkelompok pasien dengan rematoid arthritis aktif memiliki konsentrasi plasma
sirkadian kortikotropin dan kortisol yang rendah atau normal, meskipun terjadi
peningkatan konsentrasi interleukin+ dan interleukin8 plasma, Pasien tersebut
memiliki respon yang buruk terhadap stres yang terkait dengan operasi besar, seperti
penggantian sendi besar, meskipun terjadi peningkatan interleukin+ dan interleukin8
plasma yang dramatis pasca operasi. Seperti tikus 7ewis, pasien ini juga mengalami
peningkatan konsentrasi A'P plasma yang konsisten. Sendi pasien yang mengalami
inflamasi rheumatoid arthritis aktif, seperti sendi tikus 7ewis dengan arthritis yang
diinduksi oleh peptidoglikan dinding sel streptokokus, memiliki peningkatan konsentrasi
30
-
7/23/2019 HPA Axis new
31/37
immunoreaktif !H yang nyata. *idak ada kelainan HPA axis yang terjadi pada pasien
dengan osteomielitis &Penyakit inflamasi( atau osteoarthritis degeneratif. .& 3Jonnor
*-, 3JHalloran :", Shanahan ).1===(
Ga"ba' 6.
-
7/23/2019 HPA Axis new
32/37
jaringan target terhadap glukokortikoid. ;lukokortikoid langsung menghambat imun jaringan
target, sedangkan !H, A'P, kortikotropin, dan endorphin memiliki peran utama
immunopotensiasi atau peran pro inflamasi. %europeptida diproduksi secara lokal oleh serat
aferen sensorik, saraf simpatik postganglionik, dan selsel imun atau sel aksesori imun dan
bertindak sebagai autacoids. Sistem otonom mempengaruhi reaksi inflamasi yang diperantarai
imun melalui neuron simpatik postganglionik spesifik, oleh sekresi lokal proinflamasi dan
substansi anti inflamasi, dan secara humoral, melalui katekolamin yang beredar, yang menekan
akti$itas sel %atural Killer dan merangsang sekresi interleukin8. !espon sistem stres inflamasi
berlebihan yang berhubungan dengan resistensi terhadap penyakit autoimun dan inflamasi.
!espon sistem stress inflamasi yang tidak adekuat berhubungan dengan peningkatan kerentanan
terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. ;arisgaris yang solid menunjukkan stimulasi, dan
garis putusputus inhibisi.
Apakah hyporesponsif HPA axis pada pasien dengan rheumatoid arthritis disebabkan
oleh kelainan genetik, suatu jenis inflamasi kronis, atau keduanyaN :ata menunjukkan gangguan
genetik, tapi studi prospekjtif keluarga rentan atau studi kembar identik, di mana salah satunya
dipengaruhi, belum dilakukan.
*abel 1 berisi daftar contoh lain yang mungkin dari defek HPA axis yang meningkatkan
kerentanan terhadap penyakit autoimun atau menyebabkan peningkatan reaktifitas imun.
-engingat banyak efek perilaku !H, tidak mengherankan jika kelelahan, dysthymia,
irritabilitas, dan bahkan depresi yang nyata sering terjadi pada keadaan !H yang rendah.
32
-
7/23/2019 HPA Axis new
33/37
b. De(ek Ta'%e! Ja'i#%a# Glukk'!ikid
-
7/23/2019 HPA Axis new
34/37
osteoarthritis degeneratif. Kondrosit osteoartritis mengandung sekitar setengah jumlah
reseptor glukokortikoid dalam kondrosit yang normal dan menahan supresi sintesis
metalloprotease yang diinduksi deksametason. -etalloprotease berpartisipasi dalam
inflamasi terbatas destruksi tulang rawan pada sendi pasien dengan osteoarthritis.
/. Psik#eu'i"u#l%i
-artin &+B2O( mengemukakan ide dasar konsep psikoneuroimunologi yaitu &+(. status
emosi menentukan fungsi sistem kekebalan, dan &1(. stres dapat meningkatkan kerentanan tubuh
terhadap infeksi dan karsinoma. :ikatakan lebih lanjut bahwa karakter, perilaku, pola coping dan
status emosi berperan pada modulasi sistem imun.
Holden &+BO=( dan Ader &+BO+( mengenalkan istilah psikoneuroimunologi0 yaitu kajian
yang melibatkan berbagai segi keilmuan, neurologi, psikiatri, patobiologi dan imunologi.
Selanjutnya konsep ini banyak digunakan pada penelitian dan banyak temuan memperkuat
keterkaitan stres terhadap berbagai patogenesis penyakit termasuk infeksi dan neoplasma.
0. Aksis li"bi372&p!2ala"7pi!u!a'&7ad'e#al 8LHPA9
Stres dan Sistem
-
7/23/2019 HPA Axis new
35/37
Pada kondisi stres, aksis 7HPA meningkat dan glukokortikoid disekresikan walaupun
kemudian kadarnya kembali normal melalui mekanisme umpan balik negatif. Peningkatan
glukokortikoid umumnya disertai penurunan kadar androgen dan estrogen. Karena
glukokortikoid dan steroidgonadal melawan efek fungsi imun, stres pertama akan menyebabkan
baik imunodepresi &melalui peningkatan kadar glukokortikoid( maupun imunostimulasi &dengan
menurunkan kadar steoid gonadal(.
Karena rasio estrogen androgen berubah maka stres menyebabkan efek yang berbeda
pada wanita dibanding pria. Pada penelitian binatang percobaan, stres menstimulasi respon imun
pada betina tetapi justru menghambat respon tersebut pada jantan.
Stres kronik dengan tingginya kadar glukokortikoid biasanya akan menurunkan berat
badan tikus, tetapi kebalikannya, stres kronik pada manusia dapat meningkatkan nafsu makan
dan berat badan. 3rang depresi yang banyak makan mengalami penurunan kadar !)
serebrospinal, konsentrasi katekolamin dan akti$itas sistem hipotalamopituitariadrenal. 5fek
glukokortikoid &;s( sebagai hasil sekresi adrenokortikotropin sangatlah kompleks0 secara akut
&dalam beberapa jam(, glukokortikoid langsung akan menghambat aktifitas aksis hipothalamo
pituitariadrenal, tetapi pada yang kronik &setelah beberapa hari( steroid di otak secara langsung
akan terpacu.
Salah satu faktor yang tampaknya penting adalah kemampuan indi$idu untuk dapat
mengendalikan stres. Persepsi pengendalian memperantarai pengaruh stres pada sistem imun
manusia. :alam satu penelitian tentang efek perceraian, pasangan yang memiliki kendali lebih
besar terhadap masalah ini memiliki kesehatan yang lebih baik dan menunjukkan fungsi sistem
imun yang lebih baik. :emikian pula, penelitian terhadap wanita dengan kanker payudara
menemukan bahwa pasien yang pesimistik memiliki kemungkinan lebih besar mengalami tumor
baru dalam periode lima tahun, bahkan setelah keparahan fisik penyakit mereka diperhitungkan.
35
-
7/23/2019 HPA Axis new
36/37
DA$TAR PUSTAKA
+. hrousos ;P. *he HypothalamicCPituitaryCAdrenal Axis And
-
7/23/2019 HPA Axis new
37/37
++. !uegg ", Holsboer ), *urck , !ein *.ofilin + is re$ealed as an inhibitor of
;lucocorticoid receptor by analysis of hormoneresistant cells.-ol ell #iol. 1==4
%o$014&1+(/B29+O1.
+1. !ohleder, %icolas. *he HypothalamicPituitaryAdrenal &HPA( Axis