Download - Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 1/14
SINTESIS MASALAH
Tuan MT mengalami faringitis et causa streptococus beta hemolyticus group A
dengan riwayat atrial fibrilasi dan konsumsi digoxin serta warfarin dan Tuan MT diketahui
alergi terhadap amoksisilin.
Berdasarkan kasus Tuan Mt mengalami infeksi oleh bakteri sehingga harus diberikan
antibiotik sementara Tuan MT alergi terhadap Amoksisilin (Golongan Beta Lactam. !ada
dasarnya untuk pasien yang mengalami alergi Amoksisilin" #efalosporin di$adikan obat
alternatif sebagai pengganti pada alergi golongan penicilin. %amun &arena sefalosporin dan
penicilin merupakan golongan beta laktam maka dikhawatirkan dapat ter$adi alergenitas
silang ( 'rangorang yang alergi golongan penicilin dapat alergi terhadap golongan
sefalosporin sehingga alternatif kedua adalah golongan makrolid.
Golongan makrolid seperti )rythromicin dan *larythromicin adalah antibiotik yang
dapat menghambat *+!,A- dalam memetabolisme arfarin sehingga ter$adi peningkatan
kadar warfarin di dalam darah" selain itu antibiotik dapat mengubah flora normal usus yang
menghasilkan /itamin &" dimana 0itamin & diperlukan dalam pembentukan faktor koagulasi
sehingga resiko perdarahan bagi pasien yang mengkonsumsi antibiotik spektrum luas dan
warfarin secara bersamasama dapat meningkat.
#ementara untuk digoxin" digoxin sebagian besar akan diubah men$adi bentuk inaktif
(inacti/e digoxin !roduct oleh bakteri )ubacterium Lentum" penggunaan antibiotik spektrum
luas dapat membunuh flora normal usus ini sehingga 1igoxin tetap berada dalam fase
aktifnya (meningkatkan konsentrasi digoxin dalam plasma. #elain itu golongan macrolide
()rithromycin dan *larythromycin dapat menurunkan eskresi renal dari digoxin dengan cara
menghambat !glikoprotein. !glikoprotein merupakan effluks transporter energydependent
yang memompa molekul obat keluar dari sel" sehingga apabila transporter ini dihambat maka
akan ter$adi peningkatan kadar digoxin dalam plasma.
!ilihan obat yang tepat untuk Tn MT adalah A2ythromycin hal ini dikarenakan
walaupun A2ythromycin merupakan golongan macrolide" A2ythromycin tidak menghambat
*+!,A- (A2ythromycin memiliki secara struktr memiliki perbedaan dengan anggota
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 2/14
golongan macrolid lainnya yaitu cincin makrolid pada a2ythromycin memiliki lakton 34
atom selain itu a2ythromycin dipilih karena hanya diperlukan konsumsi 3 kali sehari untuk 4
hari" sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 3/14
UNTUK BAHAN BELAJAR
A. INTERAKSI WARFARIN DAN ANTIBIOTIK
arfarin (anti koagulan oral beker$a dengan mempengaruhi sintesis faktor
pembekuan darah tergantung dari /itamin & seperti faktor pembekuan 55" 055. 56 dam X dan
pembekuan protein induced by vitamin K absent or antagonist ( PIVKA).
arfarin diabsorbsi diusus halus dan memasuki sirkulasi darah" dimetabolisme di
mikrosom sel hati" dan akan menghambat ker$a /itamin &. !enghambatan ker$a /itamin &
meyebabkan penuninan sintesis faktor pembekuan 55" 055" 56 dan 6 serta pembentukan
!50&A.
arfarin termasuk ke dalam golongan obat antikoagulan yang dipakai untuk mencegah ter$adinya trombosis. !emberian antikoagulan oral (warfarin akan mempengaruhi
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 4/14
ker$a /itamin & pada sintesa faktor pembekuan 55" 055" 56 dan 6 di dalam sel hati. Menurut
1eykin dan 0erstraete" ker$a utama dan obat antikoagulan oral adalah menghambat ker$a
en2im epoksid reduktase" sehingga perubahan /itamin & epoksid men$adi /itamin &
terganggu" akibatnya ter$adi penumpukan prekursor faktorfaktor tergantung /itamin &.
Menurut 1eykin" antikoagulan oral $uga dapat menghambat /itamin & men$adi /itamin & 3
hidrokuinon. !eughambatan ker$a /itamin & menyebabkan ter$adinya penurunan sintesis
faktor 55" 055" 56 dan 6.
5ntake antibiotik menyebabkan perubahan $umlah flora normal di dalam usus sehingga
penyerapan /itamin & lebih rendah dan akibatnya penurunan produksi /itamin & dependent
coagulan factors" 055" 56" 6 dan mungkin 0. Antibiotik spektrum luas" dapat meningkatkan
akti/itas antagonis yang dapat menyebabkan peningkatan serius di dalam darah dan dapat
mengancaman kehidupan pasien. Antibiotik penghambat *+!,A-
( #treptogramin")ritromisin" &laritromisin" &etolid" &loramfenikol ketika diberikan kepada
pasien yang memakai warfarin akan ter$adi peningkatan 5%7 dan risiko utama perdarahan.
Makalah ini men$elaskan mengenai wafarin sebagai obat antikoagulan serta interaksinya
dengan antibiotik.
Wafarin sebagai Antikag!"an
Mekanisme Kerja
Antikoagulan wafarin menghambat ykarboksilasi beberapa residu glutamat dalam
protrombin dan faktor 055" 56" dan 6 seperti halnya antikoagulan protein * dan # endogen .
!enghambatan tersebut menghasilkan molekul faktor koagulasi yang tidak sempurna yang
secara biologik tidak aktif. 7eaksi karboksilasi protein ini berpasangan dengan oksidasi
/itamin &. arfarin mencegah metabolisme reduktif /itamin & epoksid yang tidak aktif
kembali ke bentuk hidrokuinon aktifnya. !erubahan mutasional en2im yang bertanggung
$awab" yaitu /itamin & epoksid reduktase" dapat menyebabkan /itamin & yang berkaitan
dengan sintesis faktor pembekuan yang tergantung pada /itamin &. 0itamin &3 atau &8
diaktifkan oleh reduksi men$adi bentuk hidrokuinon (&98. 'ksidasi bertingkat men$adi
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 5/14
/itamin & epoksid (&' dipasangkan dengan karboksilasi protrombin oleh en2im
karboksilase.
Gambar 8. Mekanisme ker$a wafarin
)fek antikoagulannya berasal dan keseimbangan antara sintesis yang sebagian
terhambat dan degradasi utuh keempat faktor pembekuan yang bergantung pada /itamin &.
!enghambatan koagulasi yang dthasilkan mi bergantung pada waktu paruh degradasinya di
dalam sirkulasi. aktu paruh faktor 055" 56" 6" dan 55 berturutturut adalah :" 8-" -;" dan :;
$am3. &arena efek antikoagulan oral berdasarkan penghambatan produksi faktor
pembekuan"$elaslah bahwa efeknya baru nyata setelah sedikitnya 388- $am"yaitu setelahkadar faktorfaktor tersebut menurun sampai suatu nilai tertentu. 1emikian $uga perdarahan
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 6/14
akibat takar la$ak antikoagulan oral"tidak dapat diatasi dengan segera 0itamin &. <ntuk ini
dibutuhi transfusi darah segar atau plasma8.
Farmakokinetik
1alam darah" wafarin hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma= ikatan ini
tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu misalnya fenilbuta2on dan asam mefenamat.
9anya sebagian kecil dikumarol dan warfarin yang terdapat dalam bentuk bebas dalam darah"
sehingga #egra#asi #an ekskresi $en%a#i "a$bat. Masa &ar!' (arfarin -> $am. arfarin
ditimbun terutama dalam paruparu" hati" limpa dan gin$al. )fek hipoprotrombinemiknya
berkolerasi dengan lamanya obat tinggal di hati.
)fek terapi baru tercapai 388- $am setelah kadar puncak obat dalam plasma" karena
diperlukan waktu untuk mengosongkan faktorfaktor pembekuan darah dalam sirkulasi.
Makin besar dosis awal" makin cepat timbulnya efek terapi= tetapi dosis harus tetap dibatasi
agar tidak sampai menimbulkan efek toksik. Lama ker$a sebanding dengan masa paruh obat
dalam plasma.
arfarin mengalami hidroksilasi oleh en2im retikulum endoplasma hati men$adi
bentuk tidak aktif. )kskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit anisindion dapat
menyebabkan urin berwama merah $ingga. Bagian yang tidak diabsorpsi diekskresi melalui
tin$a.
Eek sam!ing
)fek toksik yang paling sering akibat pemakaian antikoagulan oral ialah perdarahan
dengan frekuensi ke$adian 8-?. %amun" perdarahan $uga dapat ter$adi pada dosis terapi
karena itu pemberian antikoagulan oral harus disertai pemeriksaan waktu protrombin dan
pengawasan terhadap ter$adinya perdarahan.
!erdarahan paling sering ter$adi di selaput lendir" kulit" saluran cerna dan saluran
kemih. 9ematuria sering ter$adi tanpa gangguan fungsi gin$al" dapat disertai kolik dan
hematom intrarenal. Ge$ala perdarahan yang mungkin timbul ialah ekimosis" epistaksis"
perdarahan gusi" hemoptisis" perdarahan serebral" perdarahan paru" uterus dan hati. &urang
lebih 84? dan kematian akibat penggunaan antikoagulan kumarin disebabkan oleh
perdarahan berat di saluran cerna" biasanya berasal dan tukak peptik atau neoplasma.
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 7/14
arfarin dapat menyebabkan anoreksia" mual" muntah lesi kulit berupa purpura dan
urtikaria" alopesia" nekrosis kulit= kadangkadang $ari kaki men$adi ungu. !ada penggunaan
fenprokumon dapat timbul diare dan dermatitis" sedangkan asenokumarol dapat
menyebabkan tukak pada mulut dan gangguan saluran cerna. @enindion dapat menyebabkan
leukopenia" agranubositosis" demam" ruam kulit" ikterus" hepatitis" diare" paralisis akomodasi"
tukak pada mulut" neuropati dan urin berwarna merah $ingga" sedangkan difenadion
menyebabkan mual" dan anisindion menyebabkan urin berwarna $ingga.
#elain itu" warfarin dengan mudah melintasi plasenta dan dapat menimbulkan
gangguan perdarahan pada $anin. #elan$utnya protein $anin yang mempunyai residu y
karboksiglutamat yang terdapat di dalam tulang. dan darah dapat dipengaruhi oleh warfarin=
obat mi dapat menyebabkan cacat lahir yang serius yang ditandai dengan pembentukan tulang
yang abnormal. 'leh karena itu" warfarin $angan diberikan selama kehamilan. &adang
kadang ter$adi nekrosis kutaneus yang disertai akti/itas protein * yang berkurang selama
minggu pertama terapi. !roses yang sama $arang menimbulkan infark yang $elas pada
payudara" $aringan lemak" usus" dan ekstremitas. Lesi patologik yang menyebabkan infark
hemoragik adalah trombosis /ena yang menun$ukkan bahwa hal ml disebabkan oleh
penekanan sintesis protein * yang dicetuskan oleh warfarin.
Pemberian dan "osis
!engobatan dengan menggunakan warfarin harus dimulai dengan dosis standar
sebesar 43;. mg daripada dosis awal yang lebih besar yang digunakan sebelumnya.
!enyesuaian awal waktu protrombin memerlukan waktu sekitar 3 minggu yang biasanya
menghasilkan dosis rumatan sebesar 4 mghan. Wakt! &rtr$bin (!T C !rot#rombintime) harus ditingkatkan sampai tingkat yang menggambarkan reduksi akti/itas protein
sampai 84? dan akti/itas normal dan dipertahankan seperti itu untuk terapi $angka pan$ang.
Bila akti/itas tersebut kurang dari 8;?" dosis warfarin harus dikurangi atau dihentikan
sampai akti/itas meningkat di atas 8;?.
&isaran terapeutik terapi antikoagulan oral didefinisikan dalam istilah internationa$
norma$i%ed ratio (5%7. 5%7 adalah rasio waktu protrombin (waktu protrombin pasien rata
rata waktu protrombin normal untuk laboratorium343 eksponen 5#5 meru$uk pada indeks
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 8/14
sensitifitas internasional dan tergantung pada reagen spesifik dan instrumen yang digunakan
dalam pemeriksaan. 343 berfungsi untuk menghubungkan waktu protrombin yang diukur
dengan tromboplastin standar rekomendasi orld 9ealth 'rgani2ation (9'= sehingga
waktu protrombin yang diperiksa dengan berbagai instrumen yang dikalibrasi dengan baik
dengan berbagai reagen tromboplastin harus memberikan hasil 5%7 yang sama pada sampel
yang diberikan. !ada sebagian besar kombinasi reagen dan instrumen yang digunakan
sekarang" 343 mendekati 3" dan membuat 5%7 secara kasar men$adi rasio waktu protrombin
pasien terhadap waktu protrombin normal ratarata. 5%7 yang dian$urkan untuk profilaksis
tata laksana penyakit trombotik adalah 8,.
arfarin mempunyai rentang dosis terapi yang sempit. 1imana dosis inadekuat
menyebabkan efikasi menurun" dan dosis yang berlebihan akan menyebabkan perdarahan.
*rowther dkk membandingkan dosis inisial antara & mg (,8 sub$ek dan 3; rng warfanin (83
sub$ek untuk mencapai target 5%7 8";,"; setelak & han penlakuan. 1idapati 8- ? grup 3;
mg dan ? grup & mg mempunyai nilai 5%7D ,"; pada ban ke - perlakuan"" yang
memperbesar resiko perdarahau.
7askob G dick" membandingkan efek terapi warfanin dosis rendah (, mg dengan
aspirin >; mg terbadap faktor 055 yang teraktifasi pada ,, pasien penyakit $antung koroner
stabil. 1idapati peningkatan mean )%7 dan penurunan faktor 055 setelah 3 uinggu penlakuan
dengan p E ''& .
9ull dkk melaporkan baliwa terapi warfarin deagan intensitas moderat (dengan hasil
5%7 8"; ,"; adalah regimen yang sarna efektif dibanding terapi warfarin dengan intensitas
tinggi ( 5%7 ,"; -"4 untuk mencegah tromboemboli /ena rekuren. Terapi dengan intensitas
moderat $uga berhubungan dengan resiko perdarahan yang lebth rendah.
Le/me dkk" melaporkan bahwa men$aga rasio 5%7 berkisar 3",3"F menuruukan
resiko untuk tet$adinya tromboemboli /ena sebanyak >4 ?" tanpa meningkatkan resiko
perdarahan. 7idker dkk melaporkan profilaksis warfarin dengan target 3%7 3"48";" lebih
superior dibanding plasebo untuk meucegali tromboemboli rekuren pada pasien yang telah
mendapat terapi warfarin selama , bulan dengan mtensitas kon/ensional (target 3%7 8";
,";" dimana tidak didapatkan peningkatan signifikan untuk komplikasi perdarahan mayor.
#tudi studi di A# dan &anada menilai resilco dan keuntungan peumkaian warfarin dan dan
aspirin untuk pencegahan stroke emboli path pasien dengan fibrilasi atnal tanpa kelainan
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 9/14
/al/ular" seperti #!A@ ( The #troke !re/ention in Atrial @ibrillation study" BAATA@ ( The
Boston Area Anticoagulat 5on Trial in Atrial @ibrillation study" #!5%A@ ( The #troke
!re/ention in %onrheumatic Atrial @ibrillation study dan A@A#A& ( Th Atrial @ibrillation.
Aspirin" and Anticoagulation study di *openhagen. #tudistudi tersebut menyimpulkan
bahwa terapi warlHrin dengan target terapeutik T%7 8";,";" mengurangi resiko stroke
sebanyak F * tanpa meningkatkan resiko perdarahaan.
Interaksi Obat Antikag!"an Ora" #an Antibitik
<mumnya" antibiotik mengubah flora normal usus. @lora tersebut penting dalam
mencegah pertumbuhan berlebih dari infeksi oportunistik pada saluran pencernaan dan penting untuk produksi dan atau penyerapan beberapa nutrisi" /itamin dan medikamen
.&etika flora tersebut berkurang" ketidaknyamanan gastrointestinal dapat muncul (nauseas"
muntah serta kemampuan untuk memproduksi /itamin & dan mendaur ulang serta menyerap
beberapa hormon seperti estrogen pada tingkat enterohepatik lebih rendah.
5ntake antibiotik mengandaikan penyerapan lebih rendah dari /itamin & dan
akibatnya penurunan produksi /itamin & dependent coagulan factors" 055" 56" 6 dan
mungkin 0. 'leh karena itu" ada risiko besar pendarahan yang penting secara klinis pada
pasien yang memakai warfarin selama periode lama. arfarin merupakan antagonis
kompetitif untuk /itamin & dependent coagulan factors dan memiliki indeks terapeutik yang
rendah.
!emberian obatobatan lainnya" seperti antibiotik spektrum luas" dapat meningkatkan
akti/itas antagonis yang pada gilirannya menghasilkan peningkatan serius dalam darah dan
ancaman bagi kehidupan pasien. Antibiotik penghambat *+!,A-" ketika diberikan kepada
pasien yang memakai warfarin ter$adi peningkatan 5%7 dan risiko utama dari perdarahan.
1ari hal tersebut dapat diperkirakan bahwa antibiotik spektrum luas seperti tetrasiklin"
amoksisilin" ampisilin dan klaritromisin dapat mengurangi kadar endogen /itamin & dan
meningkatkan efek dari antikoagulan oral dengan mengubah flora normal usus yang
menghasilkan /itamin &. Tampaknya kemampuan antibiotik ini untuk meningkatkan akti/itas
anticoagulatory relatif $arang dan tak terduga. &etika pasien sedang men$alani pengobatan
dengan antibiotik" pasien memiliki risiko besar ter$adi perdarahan. Antibiotik spektrum luas
dapat diresepkan untuk pasien yang memakai warfarin (pasien dengan konsumsi normal
/itamin & tetapi mereka harus disarankan untuk mmperhatikan tandatanda perdarahan dan
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 10/14
berkonsultasi ke dokter dengan segera. Adapun antibiotik yang berpotensi berinteraksi
dengan wafarin diantaranya
K$orameniko$ dapat mengubah efek warfarin melalui penurunan produksi /itamin &
oleh bakteri dalam usus" tapi mekanisme seperti metabolisme hati menghambat dan atau
mengubah produksi protrombin mungkin terlibat.
"oksisik$in dan tetrasik$in lainnya" ampisilin" ben2ilpenisilin dan a2treonam
menurunkan sintesis /itamin & sekunder terhadap perubahan flora usus dan" oleh karena itu"
dapat meningkatkan efek dari warfarin. %amun" yang potensiasi signifikan sangat $arang $ika
asupan makanan /itamin & memadai.
+e!#amando$e dapat meningkatkan hypoprothrombinaemic merespons warfarin
akibat gangguan sintesis /itamin & dalam trak pencernaan" dan atau dengan sintesis /itamin
&dependent anticoagulan factors. 9ubungan cephalosporines dengan methylthiotetra2ole %
sisi rantai seperti cefmeta2ole" cefmenoxime" cefopera2one dan latamoxef dapat diharapkan
untuk berperilaku sama" meskipun ada tampaknya ada laporan dari interaksi. *epha2olin"
yang memiliki rantai yang sama" mungkin dapat meningkatkan efek warfarin sampai batas
tertentu.
5nteraksi yang disebabkan oleh gangguan pada bakteri sintesis /itamin & dalam
saluran cerna saluran umumnya dianggap tidak mungkin klinis signifikansi kecuali" mungkin"
pada pasien dengan mencukupi asupan /itamin &.
B. INTERAKSI DI)OKSIN DAN ANTIBIOTIK
1igitalis
#ifat umumnya sebagai inotropik positif yaitu meningkatkan kekuatan kontraksi
miokard. !reparat digitalis mempunyai , khasiat pada otot $antung" yaitu ker$a inotropik
positif (meningkatkan kontraksi miokard" ker$a kronotropik negatif (memperlambat denyut
$antung" dan ker$a dromotropik negatif (mengurangi hantaran selsel $antung. *ontoh
preparat digitalis yang banyak digunakan adalah digoksin (&ee dan 9ayes" 3FF:. '/er dosis
digoksin menyebabkan toksisitas digitalis dengan tandatanda anoreksia" diare" mual dan
muntah" bradikardi dan takikardi" kontraksi /entrikel rematur" aritmia $antung" sakit kepala"
penglihatan kabur" ilusi penglihatan" bingung dan delirium. 'rang lan$ut usia lebih rentan
ter$adi toksisitas (&at2ung" 8;;-. 1igoksin dapat ditambahkan pada pasien dengan ge$ala
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 11/14
berat yang belum bereaksi selama terapi diuretik" A*)5" atau Ibloker. 1igoksin diberikan
secara rutin pada pasien gagal $antung dan fibrilasi atrial. )fek samping yang ditimbulkan
adalah aritmia" gangguan pencernaan dan gangguan saraf (Massie dan Amidon" 8;;8.
5%T)7A 'BAT
!Glycoprotein
Beberapa obat dapat meningkatkan konsentrasi plasma digoksin. Antibiotik dapat
meningkatkan absorpsi digoksin melalui inakti/asi bacteribakteri di saluran gastrointestinal
yang memetabolisme digoksin . mekanisme ini dapat meningkatkan konsentrasi digoksin 8,
kali lipat" karena digoksin dapat diserap dengan baik dan memiliki bioa/abilitas sekitar 4?.
!glikoprotein merupakan effluks transporter energydependent yang memompa
molekul obat keluar dari sel . !gp ditemukan di sel epithelial intestine (enterocytes
sepan$ang apikal (luminal sel. &etika obat diberikan secara oral" molekul obat harus melalui
enterocyte dan dibawa kembali ke sisi luminal sel. Aksi ini mencegah molekul obat mencapai
sirkulasi sistemik" secara effektif membatasi bioa/abilitas. !gp $uga ditemukan di hepar dan
gin$al berfungsi untuk meningkatkan ekskresi molekul obat pada empedu dan urin.
Apabila akti/itas pgp dihambat maka lebih banyak obat yang akan diabsorpsi melalui
enterocyt dan konsentrasi plasma akan meningkat.
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 12/14
ANTIBIOTIK
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 13/14
7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik
http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 14/14