GLUKOZ REGÜLASYONUNA

BÖBREĞİN KATKISI

Dr. İnan Anaforoğlu

Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma

Ulusal Diyabet Kongresi, 22 Nisan 2016, Antalya

Böbrek, glukoz dengesinde 3 temel işleve sahiptir

• Glukoz üretimi

(GLUKONEOGENEZ)

• Glukoz kullanımı

(UTİLİZASYON)

• Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi

(REABSORBSİYON)

Gerich JE. Diabet Med. 2010

Wright EM, et al. J Intern Med. 2007

Stumvoll M, Diabetologia. 1997

Normal glukoz metabolizmasında…

• Gliserol, laktat, serbest yağ asitleri ve keton cisimlerinin tersine

• Glukoz seviyeleri çok sıkı kontrol altında; egzersiz, açlık, tokluk…

• 54-162 mg/dl (>3-<9 mmol/lt)

• Glukoz üretimini kontrol eden çeşitli nöral ve hormonal

mekanizmalar mevcut

Wahren J, et al., Diabetologia, 1978; 14: 213–222

• Akut mekanizmalar (dakikalar içinde)

• İnsülin;

• Glukoz salınımını hem karaciğer hem de böbrekte direkt enzim aktivasyonu/deaktivasyonu ile

baskılar

• Glukoneojenik substratların alımı azalır

• Glukagon;

• Böbrek üzerine etkisi yok

• Karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi artırır

• Katekolaminler;

• Renal glukoz salınımını artırır

• İnsülin salınımını baskılar

• Glukagon sekresyonunu artırır

• Glukoneogenetik substrat miktarını artırır

• Lipolizi artırır

• Dokuların glukoz alımını azaltır Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42

• GH, tiroid hormonları ve kortizol,

• Karaciğer, böbrek, yağ doku ve kas dokunun insülin, glukagon ve

katekolaminlere olan duyarlılığını etkiler

• Saatler içinde etkileri ortaya çıkar

• Glikojen depolarını ve glukoneogenik prekürsörlerin alımını etkilerler

•Renal glukoneogenez

• Memeli böbreğinin karbohidrat olmayan prekürsörlerden glukoz sentez edebildiği in vitro olarak Benoy ve Elliot tarafından ilk olarak gösterilmiş (1937)

Benoy MP, Biochem J. 1937 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997

Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997

• Post-absorptif (açlık) evrede

• Dokular tarafından glukoz alımı büyük oranda dokuların

ihtiyacına

• Ortamdaki glukoz miktarına

• İnsülin ve kontrinsüliner hormonlara bağlıdır

• Bu evrede glukozun çoğu uptake için insüline ihtiyaç duymayan

dokular (beyin, GIS, renal medulla) tarafından kullanılır

Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010

Post-absorptif (açlık) evre

• 14-16 saatlik açlığı takiben (overnight)

• Kana glukoz salınım hızı yaklaşık 10 µmol/(kg

dk)

• ~%50 karaciğerde glikojenoliz

• ~%50 glukoneogenezis

Post-absorptif (açlık) evre

Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997

Post-absorptif (açlık) evre

Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997

Postabsortif (açlık) dönem & Diyabetes mellitus

Meyer C et al., J Clin Invest, 1998

Renal vs hepatik glukoz salınımındaki mutlak artış

2.21 vs 2.6 µmol/(kg dk) P=0.26

Renal vs hepatik glukoneogenezdeki artış

300% vs 30%

•Postprandiyal (tokluk) evrede

• İnsülin ve kontrinsüliner sistem (glukagon)

oldukça aktiftir

• Ancak karaciğer ve böbrek tarafından glukoz

salınımı hala devam eder

Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010

Plasma glucose, insulin, and glucagon concentrations

Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002

Appearance of ingested glucose and release of endogenous glucose by liver and kidney into the systemic circulation.

Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002

• Postprandiyal (tokluk) dönem & Diyabetes mellitus

Arterial blood glucose and plasma insulin and glucagon concentrations after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects.

Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056

©2004 by American Physiological Society

Total, ingested, and endogenous glucose appearance in the systemic circulation after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects.

Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056

©2004 by American Physiological Society

100.0 ± 6.3 vs. 70.0 ± 3.3 g, P 0.001

39.8 ± 5.9 vs. 17.0 ± 1.8 g/4.5 h, P 0.002

60.2 ± 1.4 vs. 53.0 ± 2.2 g, P 0.02

Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056

•Renal glukoz kullanımı (utiliziasyon)

• Post-absortif (açlık) evrede böbrekler vücuttaki glukozun ~%10’unu kullanır

Post-prandial (tokluk) evrede

Gerich JE., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2001

%45 karaciğerde %30 kas doku %15 beyin %5 adipoz doku %10 böbrek

Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42

• Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056

DİYABETİK NEFROPATİYE KATKISI?

• Renal tübüllerde glikojen birikimi…

• Ekstraselüler matriks proteinlerinin birikimi…

• Protein-kinaz C’nin aktivasyonu…

• Polyol yolağının aktivasyonu…

• Renal proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonu…

•Glukoz filtrasyonu ve

geri emilimi (reabsorbsiyon)

Vücutta Glukoz Homeostazı

BÖBREK GLUKOZUN GERİ EMİLİMİNİ

VE YENİDEN DOLAŞIMA KATILMASINI SAĞLAR.

Filtre edilen glukoz ~180 g/gün

Glukoz girişi ~250 g/gün: Diyetle alım ~180 g/gün Glukoz üretimi ~70 g/gün

– Glukoneogenez (karaciğer, böbrek)

– Glikojenoliz (karaciğer)

Geri emilen glukoz ~180 g/gün

Glukoz kullanımı ~250 g/gün: Beyin ~125 g/gün Böbrek ~25 g/gün

Vücudun geri kalanı ~100 g/gün

Yok/minimal glukoz atılımı

Böbrekte Normal Glukoz Filtrasyonu ve Geri Emilimi

SGLT=Sodyum-glukoz yardımcı taşıyıcısı GLUT=Kolaylaştırıcı glukoz taşıyıcısı.

SGLT1 ve GLUT1 SGLT2 ve GLUT2

Toplayıcı kanal

Proksimal tübül Glomerül

Distal tübül

Glukoz filtrasyonu

S1 ~%90

S3

~%10

Henle kulpu

Glukoz geri emilimi

Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008 Bays H. Curr Med Res Opin. 2009

SGLT'ler ve GLUT'lar Filtre Edilen Glukozun

İnsülinden Bağımsız Geri Emilimini Kolaylaştırır SGLT2

Düşük afinite

Yüksek kapasite

(Km~10 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg)

İnsülinden bağımsız

SGLT1

Yüksek afinite

Düşük kapasite

(Km~0.2 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg)

İnsülinden bağımsız

Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Isaji M. Curr Opin Investig Drugs. 2007 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005 Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007 Chen J, et al. Diabaetes 2008

Wright EM. Et al., J Intern Med., 2007 Brown GK. J Inherit Metab Dis ., 2000

TAŞIYICI GEN SUBSTRAT DOKU DAĞILIMI

SGLT1 SLC5A1 Glukoz, galaktoz Barsak, trakea, böbrek, kalp, beyin, testis, prostat

SGLT2 SLC5A2 Glukoz Böbrek, beyin, karaciğer, tiroid, kas, kalp

SGLT4 SLCA5A9 Glukoz, mannoz Barsak, böbrek, karaciğer, beyin, akciğer, trakea, uterus, pankreas,

SGLT5 SLC5A10 Bilinmiyor Böbrek

SGLT6 SMIT2/ SLC5A11

Glukoz, myo-inozitol Beyin, böbrek, barsak

SMIT1 SLC5A3 Glukoz, myo-inozitol Beyin, kalp, böbrek, akciğer

Normal plazma glukozu

Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir

Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.

0

200

400

600

0 11 22 33 44

Plazma Glukozu, mmol/l

Tübüler Geri Emilimi

TmG

Glu

koz,

mg/

dak

Glomerül Tarafından Filtre edilen

6,1 3,9

Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir

0

200

400

600

0 11 22 33 44

Plazma Glukozu, mmol/l

Glu

koz,

mg/

dak

Glomerül Tarafından Filtre edilen

6,1 3,9

Normal plazma glukozu

Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.

Üriner Glukoz

Tübüler Geri Emilimi

Yüksek plazma glukozu

Tübüler Geri Emilim Hiperglisemiyi Kalıcı Kılar

0

200

400

600

0 11 22 33 44

Plazma Glukozu, mmol/l

Glu

koz,

mg/

dak

6,1 3,9

Normal plazma glukozu

Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.

Üriner Glukoz

Tübüler Geri Emilimi

İdrarla atılan eser

miktarda glukoz

Eşik

Glomerül Tarafından Filtre edilen

İdrarla atılan glukoz

TmG

Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f2

TmG=Glukoz için maksimum tübüler. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176.

TmG, sağlıklı kontrollere kıyasla tip 2 diyabet hastalarında %32 oranında daha yüksek bulunmuştur

Tip 2 Diyabet Hastalarında, Glukoz Geri Emilim Kapasitesi Artırılır

Splay Alanı

Hız (mg/

dak)

Plazma Glukozu (mg/dl)

Eşik

TmG ~420

Hız (mg/

dak)

Plazma Glukozu (mg/dl)

TmG ~317

0

100

200

300

400

0 180 360 540

500

Eşik 0

100

200

300

400

0 180 360 540

500

Tip 2 Diyabette, Glukoz Taşıyıcıları Upregüle Edilir ve Hücresel Glukoz Alımı Artar

*AMG alımı Na+ bağımlıdır ve GLUT'tan ziyade SGLT'ler ile taşınmanın bir ölçütüdür.

HEPTEC=insan eksfoliye proksimal tübül epitel hücreleri

AMG=metil-α-D-[U-14C]-glukopiranozid;

CPM=dakikadaki sayı. Rahmoune H et al. Diabetes. 2005

HEPTEC'lerde Glukoz Alımı HEPTEC'lerde Glukoz

Taşıyıcı Protein Ekspresyonu

Sağlıklı (n=4)

Tip 2 Diyabet (n=4)

7

1

0

3

2

5

4

6

SGLT2 GLUT2

Nor

malize G

lukoz

Taşıyıcısı Düz

eyleri (or

talama

±SH)

P<0,05

P<0,05

500

1000

1500

2000

2500

0

AM

G*

Alımı

(CPM

; or

talama ±

SH) P<0,05

Sağlıklı Tip 2 Diyabet

Sağlıklı (n=3)

Tip 2 Diyabet (n=3)

Confocal microscopy of the human exfoliated primary cells (bar = 10 μm).

Hassan Rahmoune et al. Diabetes 2005;54:3427-3434 ©2005 by American Diabetes Association

HEPTEC immunocychemistry characterization prior (A and C) and post (B and D) immuno-magnetic cell

separation.

Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f4

SGLT2’nin artımı adaptif mi?

Fig. 3. Linear relationship between UGE and plasma glucose concentration in healthy individuals and patients with T2DM. aUGE, urinary glucose excretion; T2DM, type 2 diabetes mellitus; RTG, renal threshold for glucose excretion.aThe actual relationship between...

John P.H. Wilding, Metabolism, Volume 63, Issue 10, 2014, 1228–1237

The role of the kidneys in glucose homeostasis in type 2 diabetes: Clinical implications and therapeutic significance through sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Bir Glukoz Geri Emilim İnhibisyonu Modeli Olarak Ailesel Renal Glukozüri (FRG)

• Glukoz geri emiliminde izole bir defekte bağlı idrarla glukoz atılımı

• Nadir

• Olguların çoğu SGLT2/SLC5A1 genindeki mutasyonlara bağlıdır

• Klinik tablolar hafif

• Klinik olarak anlamlı olmayan renal histolojik değişiklikler ve normal böbrek

fonksiyonu

• KBY, İYE veya diyabet insidansında artış yoktur

• İYE olguları bildirilmiştir

• Hipoglisemi ve hipovolemi seyrektir

1. Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987;1(3):502-508; 2. Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(1):31-38; 3. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43; 4. Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(11):2893-2895.

Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987

Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005

Wright EM, et al. J Intern Med. 2007

Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004

Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010

SGLT İNHİBİTÖRLERİ

• Elma ağacından elde edilen florizin ilk keşfedilen molekül

• 19. yüzyılın başından beri glukozüri yaptığı biliniyor

• Pankreatektomi yapılan farelere verildiğinde insülin düzeylerini

değiştirmeden hiperglisemi düzelttiği ve insülin duyarlığını artırdığı gözlenmiş

• Özgün değil…

Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010

Rosetti L et al. , J Clin Invest 1987

Time line of some key developments in the understanding of SGLT-mediated glucose uptake and the development of SGLT inhibitors.

Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2015 ©2015 by American Diabetes Association

Postulated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanisms in normal physiology, early stages of diabetic nephropathy, and after sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibition.

David Z.I. Cherney et al. Circulation. 2014;129:587-597 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Gallo LA, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015

Schematic representation of the effect of SGLT2 on mesangial cells.

Wakisaka M, Nagao T, Yoshinari M (2016) Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Plays as a Physiological Glucose Sensor and Regulates Cellular Contractility in Rat Mesangial Cells. PLoS ONE 11(3): e0151585. doi:10.1371/journal.pone.0151585 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0151585

Inzucchi SE, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015

HİPOGLİSEMİ VE BÖBREK

• 1997’de köpeklerde yapılan çalışmada • Endojen glukoz üretimin %80’inin karaciğer tarafından karşılandığı,

%10’unun böbrekler tarafından karşılandığı • Hipoglisemi boyunca hepatik glukoz üretimi azalıp, renal üretim

artmış • Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış

• Renal glukoz üretiminin kontrinsüliner hormonlarca düzenlendiği…

• 1999’da insanlarda yapılan öglisemik testte • Renal glukoz üretimi ve salınımı artmıştır • Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış

• Böbrek yetmezlikli hastalar… • Tip 1 diyabetli hastalar

Cersosimo E et al., 1999, Diabetes

Cersosimo E et al., 1997, Diabetes

BAYRAMIMIZ KUTLU OLSUN!