ketter & wang handbook bipolar disorder

7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder

1/93

Manajemen Episode depresi akut mayor pada

Gangguan bipolar

Po W. Wang, MD

Terence A. Ketter, MD

Gangguan bipolar adalah sekelompok gangguan yang memiliki gambaran

klinis terbagi antara mood yang meninggi dan episode depresi. Namun, gangguan bipolar

juga dapat dianggap memiliki fenomena inti ketidakstabilan mood. Untuk semua tujuan

praktis, bagaimanapun juga, hampir semua studi kontemporer gangguan bipolar

menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-I-!" #$meri%an &sy%hiatri%

$sso%iation '(((). Seperti dijelaskan pada *ab ' dari buku ini, +Diagnosis Gangguan

*ipolar DSM-I-!",+ sistem ini mengklasifikasikan gangguan bipolar menjadi empat

entitas utama gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, dan gangguanbipolar yang tidak disebutkan se%ara spesifik #NS) arena keterbatasan data yang tersedia

untuk gangguan bipolar NS dan gangguan siklotimik, fokus utama bab ini adalah pada

depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II.

Depresi adalah gangguan umum suasana perasaan/mood dominan selama perjalanan

penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar, dengan konsekuensinya,

merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum untuk dokter dan pasien. Dalam

bab ini kita meninjau pengobatan episode depresi mayor akut pada pasien dengan gangguan

bipolar, dengan penekanan khusus pada informasi klinis praktis yang berbasis bukti.

Pengobatan Depresi ipolar akut! "ebua# Pergeseran Paradigma

arena dasar bukti yang terbatas, 0ariasi substansial dalam menanggapi inter0ensi terapeutik

seluruh indi0idu, dan fenomena umum resistensi pengobatan, pendekatan yang optimal

untuk depresi bipolar akut menjadi topik perdebatan hangat.

Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti monoterapi lithium

atau lithium #atau stabilisator mood lainnya) yang dikombinasikan dengan antidepresan

berlaku se%ara umum. 1al pertama dari pendekatan ini didasarkan pada premis bah2a

lithium adalah pengobatan dasar untuk semua fase gangguan bipolar, meskipun keterbatasan

data pendukung utilitas dalam depresi bipolar akut. &endekatan kedua didasarkan pada

premis bah2a depresi bipolar adalah analog depresi unipolar, dikombinasikan dengan

banyaknya data yang kuat yang mendukung efekti0itas antidepresan dalam depresi unipolar,

untuk menghasilkan gagasan bah2a antidepresan #diimbangi dengan stabilisator mood)

seharusnya efektif untuk depresi bipolar, meskipun hanya ada bukti-bukti yang terbatas

untuk mendukung pandangan ini.

3ebih lanjut, hal ini menjadi jelas bah2a dasar bukti untuk mendukung pendekatan

tradisional untuk depresi bipolar tidaklah memadai. Sebagaimana dibahas kemudian dalam

1


2/93

bab ini, hal ini menjadi lebih bermasalah dengan mun%ulnya pilihan pengobatan lain dengan

bukti yang lebih substantif untuk mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar akut.

*ab ini menjelaskan pendekatan berbasis bukti untuk pengobatan depresi bipolar akut,

dimulai dengan inter0ensi dengan bukti yang paling mendukung untuk penggunaannya.

Pengobatan Depresi ipolar Akut! Penyeimbangan Man$aat dan

%isiko

Sayangnya, data sistematis yang ada hanya terbatas dan bahkan pilihan pengobatan yang

disetujui lebih sedikit jumlahnya untuk depresi bipolar akut, meskipun gejala depresi

subsindromal dan sindromal merupakan aspek yang paling per0asif dari gangguan mood

dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, hanya ada dua pengobatan yang disetujui untuk

depresi bipolar, kombinasi olan4apoine ditambah fluo5etine #67) dan 8uetiapine

monoterapi #Gambar 9-:, kiri, kedua dari kiri), dibandingkan dengan sembilan perlakuan

yang disetujui untuk mania dan lima pengobatan untuk pera2atan jangka panjang.

&engobatan yang disetujui untuk depresi bipolar, seperti pengobatan yang disetujui untuk

aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki satu digit jumlah yang dibutuhkan untuk

pengobatan #NN!) #Gambar 9-:, atas), menunjukkan bah2a mengobati kurang dari :(

pasien dengan agen yang disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat diharapkan untuk

menghasilkan satu responden lebih. Dengan demikian, jika keberhasilan adalah satu-satunya

pertimbangan, pilihan yang disetujui akan memba2a prioritas yang lebih tinggi daripada

pengobatan yang tidak disetujui seperti lamotrigin, yang berhubungan dengan NN! pada

angka belasan yang rendah #Gambar 9-:, kanan)

2


3/93

Namun, praktek kedokteran berbasis bukti memerlukan mempertimbangkan tidak hanya

data efikasi #yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk pera2atan dengan NN!s

rendah), tetapi juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas #yaitu, memberikan

prioritas yang lebih tinggi untuk pera2atan dengan jumlah yang lebih dibutuhkan untuk

timbulnya bahaya ;NN1) Dengan kata lain, pasien dengan depresi

bipolar yang mengonsumsi kombinasi olan4apine ditambah fluo5etine dibandingkan dengan

plasebo hanya sedikit lebih mungkin #dengan faktor :,B) untuk merespon dari mereka yang

mungkin akan mengalami kenaikan berat badan yang signifikan se%ara klinis. Demikian

pula, untuk 8uetiapine monoterapi, NN! untuk respon sebesar A tetapi NN1 untuk sedasi

adalah B #Gambar 9-', kedua dari kiri), menghasilkan 311 :,' #A/B) Dengan kata lain,

pasien dengan depresi bipolar yang mengonsumsi 8uetiapine imunoterapi dibandingkan

dengan plasebo sedikit lebih mungkin mengalami sedasi daripada ke%enderungannya untuk

merespon.

3


4/93

&engobatan lamotrigin monoterapi yang tidak disetujui , selain dari risiko ruam yang

serius jarang terjadi #terlihat pada sekitar (,:@ dari pasien), menjadi menguntungkan karena

memiliki profil keamanan yang menguntungkan / tolerabilitas jarang, seperti yang dijelaskanse%ara lebih rin%i nanti. Se%ara khusus, lamotrigin dibandingkan dengan plasebo memba2a

risiko yang diabaikan pada berat badan atau sedasi yang se%ara klinis signifikan. Memang,

dalam banyak kasus, ruam tidak serius #terlihat pada C,>@ pasien depresi bipolar di lima

studi terkontrol) mungkin merupakan efek samping yang paling umum yang menyebabkan

penghentian lamotrigin. Dengan demikian, lamotrigin monoterapi untuk depresi bipolar

memerlukan efekti0itas suboptimal #NN! untuk respon dari :') berpotensi diimbangi

dengan keselamatan / tolerabilitas yang menguntungkan #NN1 untuk ruam jinak >>),

menghasilkan 311 C,9 #>>/:') Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar yang

mengonsumsi lamotrigin monoterapi dibandingkan dengan plasebo yang jauh #dengan faktor

C,9) lebih mungkin untuk merespon dari mereka mungkin akan mengalami ruam

jinak. Selain itu, lamotrigin telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang untuk menunda

episode mood pada pasien dengan gangguan bipolar, khususnya episode depresi. Dengan

demikian, beberapa dokter dan pasien dapat melihat lamotrigin monoterapi sebagai alternatif

rasional untuk dua pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut.

Sebaliknya, pengobatan lain yang tidak disetujui, yaitu olan4apine monoterapi, se%ara

substansial menjadi kurang menarik #Gambar 9-', kedua dari kanan), karena memiliki NN!

untuk respon sebesar :' disertai dengan NN1 untuk perubahan berat badan yang se%ara

4


5/93

klinis signifikan sebasar A, menghasilkan 311 (,B #A/:') Dengan kata lain, pasien yang

memakai monoterapi olan4apine dibandingkan dengan plasebo se%ara substansial #dengan

faktor (,B) lebih kecil kemungkinannyauntuk merespon dari mereka yang %enderung

mengalami kenaikan berat badan. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bah2a

dokter dan pasien akan melihat monoterapi olan4apine sebagai alternatif menarik untuk dua

pengobatan yang disetujui atau monoterapi lamotrigin.

Dengan demikian, pengelolaan depresi bipolar yang optimal memerlukan penemuan

agen dengan kombinasi efikasi dan keamanan / toleransi terbaik untuk masing-masing

pasien. Misalnya, untuk pasien dengan depresi bipolar berat yang sangat akut, ditandai

dengan penurunan berat badan yang jelas, insomnia, dan agitasi psikomotor, pera2atan yang

disetujui mungkin sangat menarik mengingat keberhasilan mereka lebih unggul dan fakta

bah2a risiko kenaikan berat badan dan obat penenang mungkin tidak sangat bermasalah,

setidaknya dalam jangka pendek. Sebaliknya, untuk pasien dengan depresi bipolar

ringanyang kronis, ditandai dengan kenaikan berat badan, hipersomnia, dan retardasi

psikomotor, dimana pengonatan lamotrigin yang tidak disetujui dapat menjadi menarik,

meskipun keberhasilan yang inferior, karena memba2a risiko minimal terhadap berat badan

dan sedasi dan dalam jangka panjang dapat membantu menunda kembalinya depresi. Namun

pada pasien lain dengan ri2ayat ruam yang serius, bahkan risiko rendah ruam denga

lamotrigin tersebut dapat membuat agen ini tidak dapat diterima.

&engobatan untuk depresi bipolar akut ditinjau kemudian, dengan menggunakan sistem

empat tier di disajikan pada !abel 9-:. Sistem ini merupakan pendekatan hybrid, yangmenggabungkan informasi medis berbasis bukti efikasi dan tolerabilitas, dengan konstruksi

yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien, untuk memprioritaskan

pera2atan se%ara luas konsisten dengan praktek klinis dan pedoman pengobatan $merika

Utara.

&ilihan pengobatan !ier I memiliki persetujuan US 6ood and Drug $dministration #6D$)

untuk pengobatan depresi bipolar akut dan didukung oleh bukti-bukti yang paling menarik

dari sisi keberhasilan. Namun, keterbatasan toleransi pera2atan !ier I dapat menyebabkan

dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk mempertimbangkan

pera2atan di tingkatan lain, khususnya !ier II. Memang, dalam praktek klinis dan dalam

beberapa pedoman pengobatan, pera2atan !ier I telah dianggap memiliki prioritas yang sama

atau bahkan lebih rendah dari prioritas opsi !ier II.

5


6/93

TAE&'(). Pendekatan empat(tier pada pengelolaan depresi bipolar akut

Tingkat Prioritas "tatus Pili#an pengobatan

I !inggi Disetujui $ntipsikotik generasi kedua

olan4apine ditambahfluo5etine, 8uetiapine

II !inggi &rioritas tinggi

tanpa persetujuan

Stabilisator mood

lithium, lamotrigin

III Menengah bat lainnya Stabilisator mood lainnya

di0alproe5, %arbama4epine

$ntipsikotik generasi kedua

lainnya

monoterapi olan4apine,

aripipra4ole

risperidone, 4iprasidone,

%lo4apine

$ntidepresan aju0an

!erapi ele%tro%on0ulsi0e

&sikoterapi adjungtif

psikoedukasi, perilaku kognitif

terapi, terapi berfokus keluarga,

!erapi ritme interpersonal dan

sosial

I "endah !ambahan 1ormon tiroid

&ramipe5ole

Modafinil!opiramate

bat &erangsang

&engurang 2aktu tidur

!erapi %ahaya

Nutra%euti%als

Stimulasi saraf 0agus

Stimulasi magnetik transkranial

!idak efektif pada studi terkontrol depresi bipolar akut pada a2al '((

&ilihan pengobatan !ier II tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan depresi

bipolar akut dan memiliki bukti keberhasilan yang kurang kuat daripada pilihan !ier I, tapi

dapat dikatakan memiliki kelebihan seperti indikasi pemeliharaan, tolerabilitas, atau sifat

familiar yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam

praktek klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, obat-obat ini telah dianggap sebagai

inter0ensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi 6D$ untuk depresi bipolar akut.

&ilihan pengobatan !ier III umumnya tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan

depresi bipolar akut dan bahkan bukti yang ada kurang meyakinkan keberhasilan daripada!ier I atau II opsi. Se%ara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini

6


7/93

menjadi inter0ensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara

prioritas. Namun, beberapa pilihan !ier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi

pemeliharaan, tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk

pasien tertentu, dan dalam keadaan tertentu beberapa inter0ensi ini dapat dianggap a2al

#misalnya, psikoterapi atau terapi ele%tro%on0ulsi0e pada 2anita hamil dengan depresi bipolar

akut) Untuk beberapa pera2atan ini #misalnya, psikoterapi aju0an), kemajuan dalam

penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin %ukup untuk mendapat

pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.

&ilihan pengobatan !ier I umumnya tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan

depresi bipolar akut dan bahkan bukti khasiat yang lebih terbatas dari opsi !ier I, II atau

IIIi. Se%ara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi

inter0ensi prioritas rendah. Namun demikian, beberapa pilihan !ier I dapat terbukti menarik

bagi pasien yang dipilih se%ara hati-hati setelah mempertimbangkan pera2atan !ier I-III

#misalnya, pasien yang resisten atau toleran terhadap pengobatan !ier I-III) Untuk beberapa

pera2atan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti yang %ukup

untuk dapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.

Tier *! Pengobatan Pili#an yang Disetujui untuk Depresi ipolar

Akut

&engobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut adalah olan4apine ditambah kombinasi

fluo5etine dan 8uetiapine monoterapi. Sebagaimana di%atat sebelumnya dan dijelaskan se%ara

lebih rin%i nanti dalam bab ini, kedua pilihan ini memiliki khasiat yang menguntungkan #dariNN! > dan A, masing-masingE Gambar 9-:, sisi kiri), tetapi juga memiliki tantangan

keamanan/ tolerabilitas #dari NN1 A dan B , masing-masingE Gambar 9-', sisi kiri) Fadi,

seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan tolerabilitas pera2atan !ier I dapat

menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk

mempertimbangkan pera2atan di tingkatan lain, khususnya !ier II. Memang, dalam praktek

klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, pera2atan !ier I telah sering dianggap

memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah dari opsi !ier II. Fuga, karena

pera2atan !ier I yang relatif baru disetujui, mereka hanya ter%atat sebagai opsi pertama atau

opsi lini kedua dalam pedoman $merika Utara yang lebih baru #Suppes et al '((BE. atham et

al '((A).

Antipsikotik Generasi Kedua

$ntipsikotik generasi kedua telah semakin banyak digunakan dalam pengelolaan gangguan

bipolar, a2alnya dalam pengobatan mania akut dan lebih baru dalam depresi bipolar akut

serta pengobatan jangka panjang. &erubahan ini merupakan tantangan besar untuk

pandangan sebelumnya bah2a antipsikotik hanyalah tambahan untuk mania akut yang perlu

diminimalkan pada 2aktu lain dalam pengelolaan gangguan bipolar. Data yang diperoleh

7


8/93

menunjukkan bah2a antipsikotik generasi kedua, meskipun profil efikasi yang sama untuk

mania akut, mungkin memiliki profil efikasi berbeda pada depresi bipolar.

KombinasiOlanzapine Ditambah Fluoxetine

&ada tahun '((C, kombinasi olan4apine ditambah fluo5etine, atau 67, menjadi pengobatan

pertama yang disetujui untuk depresi bipolar akut, berdasarkan kontrol plasebo terbesar (N=

HCC) yang kini diterbitkan pada pengobatan depresi bipolar akut #!ohen et al . '((C)

Monoterapi lan4apine #rata-rata dosis akhir :( mg / hari) (n= C9() dan 67 #dosis

akhir rata-rata = olan4apine 9,B mg / hari, fluo5etine >( mg / hari) (n= HA) unggul dengan

plasebo (n = 377)selama H-minggu, dalam penelitian gangguan depresi bipolar multisenter,

a%ak, double-blind, terkontrol plasebo dalam. !ingkat respon Montgomery-$sberg

Depression "ating S%ale #M$D"S) # -B(@ penurunan M$D"S) dengan tingkat 67

#BA,:@) unggul dengan tidak hanya plasebo #C(,>@, & J(,((:, NN! = >E Gambar 9- :, kiri)

tetapi juga dengan olan4apine #C,(@, & = (,((A), sedangkan olan4apine unggul dengan

plasebo se%ara signifikan #& = (,(', NN! = :'E Gambar 9-:, kedua dari kanan), khasiat

terbukti sebagai a2al sebagai akhir minggu pertama pengobatan untuk kedua 67 dan

monoterapi olan4apine, dan 67 lebih unggul dibanding monoterapi olan4apine pada akhir

minggu >.

Mengantuk, berat badan, nafsu makan yang meningkat, dan mulut kering diamati sama

dalam subyek yang diobati dengan terapi 67 dan monoterapi olan4apine, tetapi mual dan

diare dilaporkan pada tingkat signifikan lebih tinggi pada kelompok 67. !ingkat #?9@)

berat badan se%ara klinis signifikan lebih besar dengan 67 #:,B@) dibandingkan denganplasebo #(,C@, NN1 = AE Gambar 9-', kiri), dan dengan olan4apine #:H,9@) dibandingkan

dengan plasebo #NN1 = AE Gambar 9-', kedua dari kanan) !ingkat sedasi juga %enderung

lebih besar dengan 67 #'(,@) dibandingkan dengan plasebo #:',B@, NN1 = :'), dan

dengan olan4apine #'H,:@) dibandingkan dengan plasebo #NN1 = 9) Insiden pengobatan

mun%ul afektif s2it%h #induksi mania) rendah dan tidak berbeda antara kelompok.Dengan

demikian, 67 dan sampai batas olan4apine lebih terbatas mun%ul efektif pada pasien

depresi dengan gangguan bipolar, dengan sedasi dan berat badan menjadi efek samping yang

paling umum.

Sebagaimana dibahas kemuduan dalam bagian lamotrigin dalam bab ini, uji %oba

terkontrol selanjutnya menemukan bah2a 67 dibandingkan dengan lamotrigin pada pasien

depresi dengan gangguan bipolar adalah sedikit lebih efektif, tetapi ditoleransi lebih buruk

karena sedasi dan peningkatan berat badan #*ro2n et al. '((A) Sebagaimana di%atat

sebelumnya, manfaat khasiat potensi 67 perlu dipertimbangkan seiring dengan risiko efek

samping, terutama berat badan, masalah metabolisme, dan sedasi #Gambar 9-', kiri) saat

memulai modalitas pengobatan ini.

&edoman dosis dalam bab ini disediakan untuk pasien ra2at jalan, status yang paling

umum dari indi0idu yang mengalami depresi bipolar. 67 dipasarkan di $merika Serikat

8


9/93

dalam formulasi kapsul tunggal. Informasi resep $S merekomendasikan untuk memulai 67

pada dosis olan4apine A mg / hari ditambah fluo5etine 'B mg / hari #A/'B) dan menyesuaikan

dosis yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi dosis olan4apine :' mg / hari ditambah

fluo5etine B( mg / hari #:' / B() $da lima kekuatan kapsulyang tersedia C/'B, A/'B, A/B(,

:'/'B, dan :'/B(. Dimulai dengan dosis kapsul C/'B dianjurkan untuk membatasi efek

samping pada pasien yang rentan, seperti mereka yang memiliki ke%enderungan untuk reaksi

hipotensi, gangguan hati, kombinasi faktor lambat olan4apine risiko metabolisme #lansia,

perempuan, perokok), atau obat farmakodinamik sensiti0itas. arena tingkat sedasi dengan

67 adalah '(,@ dalam per%obaan #yang dimulai pada 67 A/'B), dokter mungkin ingin

memulai 67 di C/'B, bahkan pada pasien yang tidak memiliki faktor risiko kerentanan yang

disebutkan sebelumnya. Informasi resep juga men%atat bah2a keselamatan dosis 67 diatas

:H/9B belum die0aluasi dalam studi klinis, dan 67 belum dipelajari dengan sistematis pada

pasien yang lebih muda dari usia :H tahun atau lebih tua dari usia AB tahun.

Dokter dapat memilih untuk penatalaksanaan komponen olan4apine dan fluo5etine se%ara

terpisah untuk memiliki kontrol lebih besar atas titrasi dan rasio olan4apine ke

fluo5etine. Namun, perlu di%atat bah2a formulasi tunggal kapsul 67 memiliki keuntungan

sehingga tidak mungkin bagi pasien untuk mengonsumsi komponen fluo5etine tanpa adanya

olan4apine, sehingga mengurangi potensi risiko pengobatan mun%ul afek yang beralih terkait

dengan yang mengonsumsi fluo5etine yang tidak bertentangan.

Untuk dokter yang ingin mengelola olan4apine dan fluo5etine komponen se%ara

terpisah,dosis a2al olan4apine pada ',B mg / hari pada 2aktu tidur dan meningkat setiap >-9hari seperlunya dan ditoleransi dengan ',B mg / hari, dengan a2alnya menargetkan dosis 9,B

mg / hari pada 2aktu tidur , dapat meningkatkan toleransi. Se%ara bersamaan, fluo5etine

dapat dimulai pada :( mg / hari pada 2aktu tidur, dan ditingkatkan setiap >-9 hari seperlunya

dan ditoleransi dengan :( mg / hari, dengan a2alnya menargetkan dosis >( mg / hari pada

2aktu tidur, dapat meningkatkan toleransi. Dengan demikian, dengan pendekatan ini dosis

target a2al olan4apine 9,B mg / hari ditambah fluo5etine >( mg / hari, yang men%erminkan

dosis rata-rata dalam studi registrasi. &ada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk

merespon olan4apine 9,B mg / hari ditambah fluo5etine >( mg / hari, olan4apine ',B mg / hari

dan fluo5etine :( mg / hari yang ditingkatkan setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi,

sampai setinggi olan4apine :',B mg / hari ditambah fluo5etine B( mg / hari, hasil takaran

dosis mirip dengan dosis maksimum :'/B( yang disarankan dalam informasi resep

$S. &enggunaan olan4apine dan fluo5etine se%ara terpisah dapat memberikan efek samping

yang lebih sedikit, terutama dalam hubungan dengan membatasi paparan olan4apine, yang

dapat menyebabkan sedasi, peningkatan berat badan, dan masalah metabolisme. Namun,

harus diingat bah2a takaran olan4apine ba2ah A mg / hari mungkin menyediakan %akupan

antimanik memadai untuk mengimbangi risiko yang mun%ulnya perubahan afektif yang

diinduksi pengobatan fluo5etine mun%ul. Informasi tambahan mengenai olan4apine dan

9


10/93

fluo5etine diberikan dalam *ab :C, +mood stabili4er dan $ntipsikotik,+ dan *ab :>,

+$ntidepresan, ansiolitik / 1ipnotik, dan bat-obatan lain.+

Singkatnya, 67 mun%ul sebagai obat yang efektif dalam depresi bipolar akut, namun

tantangan keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi utilitas, terutama dalam terapi jangka

panjang. Studi terkontrol diperlukan untuk menginformasikan dokter tentang manfaat dan

risiko melanjutkan pera2atan ini pada pasien yang mengalami perbaikan depresi bipolar akut.

Quetiapine

&ada tahun '((A, 8uetiapine adalah obat monoterapi pertama yang disetujui oleh 6D$

untuk pengobatan depresi bipolar akut, didasarkan pada dua uji %oba multisenter, a%ak,

double-blind, serta pla%ebo-%ontrolled selama H minggu #7alabrese et al '((BE. !hase et al .

'((A). 1al yang mungkin sama pentingnya adalah dimasukkannya pasien dengan gangguan

bipolar II serta pasien dengan gangguan bipolar I, sehingga mengakibatkan persetujuan

pertama agen ini untuk pengobatan pasien dengan gangguan bipolar II. &ada tahun '((H,

e5tended-release 8uetiapine #8uetiapine K") memperoleh indikasi yang sama untuk

pengobatan depresi bipolar akut.

Dalam analisis yang dikumpulkan dari dua per%obaan penting formulasi 8uetiapine

immediate-release, 8uetiapine #C(( mg / hari dan A(( mg / hari) memiliki efek antidepresan

pada pasien dengan gangguan bipolar I dan pasien dengan gangguan bipolar II dan pada

pasien dengan atau tanpa perjalanan siklus penyakit yang %epat. $nalisis data juga

dikumpulkan untuk kedua dosis 8uetiapine untuk kedua per%obaan menunjukkan tingkat

respons M$D"S dari B@ untuk 8uetiapine dan >(@ untuk plasebo, menghasilkan nilaiNN! untuk respon M$D"S senilai A untuk 8uetiapine dibandingkan dengan plasebo

#Gambar 9-:, kedua dari kiri ). Namun, analisis data keamanan / tolerabilitas yang sama

menghasilkan angka sedasi dari C(,>@ untuk 8uetiapine dan H,:@ untuk plasebo,

menghasilkan nilai NN1 untuk sedasi senialai B untuk 8uetiapine dibandingkan dengan

plasebo #Gambar 9-', kedua dari kiri) Fadi, sebagai di%atat sebelumnya, manfaat khasiat

potensi 8uetiapine perlu dipertimbangkan bersama dengan risiko efek samping, terutama

sedasi, dan kenaikan berat badan tingkat yang lebih rendah dan masalah metabolisme, ketika

memulai modalitas pengobatan ini.

Dalam tambahan dua penelitian multisenter, a%ak, double-blind, plasebo-terkontrol,

selama H minggu, 8uetiapine C(( mg / hari dan 8uetiapine A(( mg / hari ditemukan lebih

unggul dengan plasebo #lausson et al '((HE. Muda et al. '((H). edua studi itu memiliki

kepentingan tertentu karena mereka memasukkan lithium dan paro5etine, masing-masing,

sebagai pembanding aktif yang gagal untuk terpisahkan dari plasebo.

Studi-studi 8uetiapine terkontrol pada depresi bipolar dilakukan pada sampel pasien ra2at

jalan. Luetiapine formulasi immediate-release dimulai pada B( mg malam pertama,

meningkat menjadi :(( mg pada malam kedua, '(( mg pada malam ketiga, dan C(( mg / hari

pada malam keempat. &ada pasien yang dipilih se%ara a%ak dengan dosis yang lebih tinggi,

10


11/93

8uetiapine telah dapat ditingkatkan menjadi >(( mg / hari pada malam kelima dan A(( mg /

hari pada malam kedelapan. !itrasi relatif %epat ini menghasilkan perbaikan yang

%epat. Namun, seperti di%atat sebelumnya, dalam dua penelitian depresi bipolar penting,

C(,>@ dari pasien yang memakai 8uetiapine mengalami sedasi, dibandingkan dengan H,:@

dari mereka yang memakai plasebo #Gambar 9-', kedua dari kiri)

Dosis a2al Luetiapine yang disebutkan sebelumnya ini dijelaskan dalam informasi resep

$S, dengan pengakuan bah2a kedua 8uetiapine C(( mg / hari dan 8uetiapine A(( mg / hari

efektif untuk depresi bipolar tetapi dengan peringatan bah2a tidak ada manfaat tambahan

dalam kelompok A((-mg/hari. Dengan demikian, dalam upaya untuk membatasi efek

samping seperti sedasi, dokter dapat memilih untuk menetapkan target dosis a2al C((

mg/hari, dan setelah '-C minggu, pada pasien yang mentoleransi C(( mg/hari tetapi gagal

untuk merespon, peningkatkan mingguan yang lebih tinggi se%ara bertahap sebesar :(( mg

diperlukan dan dapat ditoleransi, sampai setinggi A(( mg / hari.

&ada beberapa pasien, titrasi yang disarankan mungkin tidak dapat ditoleransi #paling

sering karena sedasi), sehingga peningkatan yang lebih bertahap #misalnya, dimulai dengan

'B mg pada 2aktu tidur dan meningkat setiap hari dengan 'B mg) akan diperlukan. Dalam

kelompok yang lebih ke%il, peningkatan dosis yang lebih jarang menurut pertimbangan 2aktu

#misalnya, pada hari Fumat dan Sabtu malam untuk menghindari pengaruh kerja atau kinerja

di sekolah) dapat menghasilkan efek samping yang lebih sedikit dengan gangguan fungsional

yang sedikit. Mengatur 2aktu dosis dapat juga menghasilkan manfaat, dengan beberapa

pasien membagi dosis antara makan malam dan 2aktu tidur, atau bahkan yang mengonsumsiseluruh dosis saat makan malam, ter%atat efek sedasi yang ke%il pada pagi hari

berikutnya. Dosis 8uetiapine efektif yang minimum dalam depresi bipolar belum ditetapkan,

sehingga bahkan jika tolerabilitas membatasi dosis akhir 8uetiapine untuk kurang dari target

a2al C(( mg/hari, hal ini %ukup untuk menghasilkan keuntungan. Informasi tambahan

mengenai 8uetiapine diberikan dalam *ab :C dari buku ini.

Singkatnya, 8uetiapine tampaknya efektif dalam depresi bipolar akut, namun tantangan

keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi penggunaanya, terutama dalam terapi dengan

jangka 2aktu lebih panjang. Seiring dengan studi terkontrol terbaru yang menunjukkan

bah2a 8uetiapine aju0an #ditambahkan ke lithium atau 0alproate) efektif dalam pengobatan

jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien yang mengalami perbaikan dari depresi

bipolar akut juga dapat menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan, dengan adanya toleransi

memadai.

Tier **! Prioritas Tinggi yang elum Disetujui "ebagai Pengobatan Pili#an untuk

Depresi ipolar Akut

Seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan keamanan dan tolerabilitas dua !ier I yang

disetujui untuk pengobatan depresi bipolar dapat menyebabkan dokter dan pasien untuk

11


12/93

mempertimbangkan pilihan lain. etika menilai pera2atan tersebut, salah satu pendekatan

adalah untuk pertamakali mempertimbangkan obat yang disetujui untuk pera2atan

bipolar. $gen tersebut termasuk lithium, lamotrigin, olan4apine, dan aripipra4ole. Di antara

agen ini, lithium dan lamotrigin memiliki kombinasi menguntungkan se%ara umum dapat

diterima #lithium), untuk tolerabilitas yang sangat baik #lamotrigin) disertai dengan

setidaknya beberapa data yang sistematis yang mendukung utilitas mereka dalam manajemen

dan / atau profilaksis depresi bipolar akut. ualitas ini telah memberikan kontribusi untuk

menggunakan lithium dan / atau lamotrigin se%ara tersendiri atau dalam kombinasi dengan

antidepresan yang dianggap pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut pada pedoman

pengobatan multipel #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE. Grun4e et al

'(('E e%k et al '((>E.. Suppes et al '((BE. atham et al '((A) Sebaliknya, terapi

pemeliharaan lain yang disetujui memiliki keterbatasan tolerabilitas #olan4apine) dan / atau

kemanjuran #aripipra4ole) yang membuat mereka menjadi pilihan prioritas yang lebih rendah,

seperti yang dibahas dalam bagian di !ingkat III pilihan pengobatan untuk depresi bipolar

akut.

"tabilisator Mood

Stabilisator mood dianggap sebagai pera2atan dasar untuk gangguan bipolar. 3ithium dan

lamotrigin dibandingkan dengan di0alproe5 dan %arbama4epine memiliki lebih banyak bukti

yang mendukung keberhasilan mereka dalam depresi bipolar akut.

&it#ium

3ithium telah dianggap sebagai pengobatan baku emas untuk gangguan bipolar sejakpersetujuan oleh 6D$ untuk digunakan dalam mania akut pada tahun :9( dan pengobatan

pemeliharaan pada tahun :9>. Dengan demikian, lithium #monoterapi atau dikombinasikan

dengan obat antidepresi) telah dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi

bipolar akut pada pedoman praktek beberapa $sosiasi &sikiatri $merika, termasuk re0isi

'((' +&edoman &raktek untuk &engobatan &asien Dengan Gangguan *ipolar+ #$meri%an

&sy%hiatri% $sso%iation '(('), *ritish $sso%iation tahun '((C untuk &sikofarmakologi

pedoman gangguan bipolar # Good2in '((C), pedoman konsensus ahli '((> untuk

pengobatan gangguan bipolar #e%k et al. '((>), +Faringan anada untuk &engobatan Mood

dan $nsietas #7$NM$!) &edoman &engelolaan &asien Dengan *ipolar Disorder+ '((9

#atham et al. '((A), !e5as &elaksanaan $lgoritma bat di !e5as '((B #Suppes et al. '((B),

dan &edoman !erapi biologis untuk gangguan bipolar dari orld 6ederation of So%ieties of

*iologi%al &sy%hiatry #6S*&) #Grun4e et al '(('.)

Meskipun penerimaan yang luas, dasar bukti yang mendukung penggunaan lithium

depresi bipolar akut terbatas dibandingkan dengan pengobatan yang disetujui.Se%ara khusus,

hasil yang berkaitan dengan keberhasilan lithium dalam depresi bipolar akut pada studi a2al

yang dijangkau oleh penelitian tersebut menggunakan metodologi uji klinis yang kurang

12


13/93

mapan dan lebih lama #misalnya, 7rosso0er daripada paradigma paralel a%ak) dan termasuk

sampel %ampuran pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.

Seperti diulas oleh ornberg dan &aus #:C), delapan studi terkontrol dari tahun :A(-

an dan :9(-an yang melibatkan :>B pasien menemukan lithium unggul dengan plasebo

dalam depresi bipolar #*aron et al :9BE. Donnelly et al :9HE. 6ie0e et al :AHE. Good2in et

al :A, :9'E. Greenspan et al :9(E. Mendels :9AE. Noyes et al :9>), sedangkan hanya

satu studi #melibatkan :H pasien yang yang mengonsumsi lithium hanya 9-:( hari) yang

menemukan lithium menjadi tidak lebih baik daripada plasebo #Stokes et al :9:)

keterbatasan metodologis studi ini menghasilkan tantangan interpretasi, tetapi dalam subset

dari lima penelitian yang melibatkan H( pasien dengan data yang %ukup #*aron et al :9BE..

Good2in et al :A, :9'E. Mendels :9AE. Noyes et al :9> ), hanya CA@ dari pasien se%ara

tegas dianggap responden lithium oleh ornberg dan &aus #:C)

Dalam beberapa dekade terakhir, khasiat lithium untuk depresi bipolar telah semakin

ditentang, mungkin berhubungan dengan populasi pasien yang lebih heterogen yang

men%akup pasien dengan bentuk resistensi pengobatan dari gangguan bipolar. Dengan

demikian, dalam :( minggu, per%obaan multisenter, pada >C pasien depresi dengan gangguan

bipolar I yang mengonsumsi lithium se%ara terbuka #rata-rata konsentrasi serum akhir (,9H

mO8 / 3) ditambah plasebo, tingkat respon hanya C>,@ #Nemeroff et al. '((:). Ini &erlu

di%atat bah2a respon dalam per%obaan ini mensyaratkan memiliki "ating Skala akhir

1amilton untuk Depresi #1am-D) bernilai 9 atau kurang, yang merupakan tingkat perbaikan

mutlak yang lebih sering disebut remisi.Namun demikian, adanya nilai kurang dari CB@ daripasien yang memenuhi standar dengan pengobatan lithium bisa dianggap

menge%e2akan. !ingkat respons pada pasien dengan nilai konsentrasi serum lithium akhir

rendah # (,(H mO8 / 3) dan tinggi # (,(H mO8 / 3) hanya C:,H@ dan CH,:@, masing-

masing.

Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam per%obaan multisenter a%ak, double

blind, terkontrol plasebo baru-baru ini, pada pasien depresi dengan gangguan bipolar I atau

bipolar II, :CA pasien yang memakai lithium A(( mg / hari dibandingkan dengan :' pasien

yang memakai plasebo telah memiliki respon statistik M$D"S serupa #?B(@ penurunan)

tingkat #A',B@ 0s BB,H@, NN! = :B) #oung et al. '((H). !ingkat perubahan afektif timbul

pada perlakuan rendah dengan lithium tapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo

#','@ dan (,H@, masing-masing) Dosis lithium yang relatif rendah adalah salah satu

keterbatasan dalam penelitian ini.

3ithium tampaknya memiliki efek antidepresan yang kurang kuat daripada akti0itas

antimanik, baik untuk pengobatan akut maupun pen%egahan.

Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, +Manajemen Manik

akut dan Opisode 7ampuran pada Gangguan *ipolar+ dalam studi kontemporer mania akut

yang dikumpulkan, lithium masih lebih unggul dari plasebo, dengan tingkat respon untuk

13


14/93

lithium yang lebih dari B(@, menghasilkan sebuah NN! bernilai > untuk respon

dibandingkan dengan plasebo. Namun, seperti di%atat sebelumnya, dalam beberapa uji %oba

terkontrol dalam depresi bipolar akut, tingkat respons lithium yang jauh lebih rendah dari

B(@ #Nemeroff et al '((:E. ornberg dan &aus :C), dan dalam satu penelitian multisenter

baru-baru ini, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled, lithium tidak lebih baik dari plasebo,

yieldingan NN! untuk respon dibandingkan dengan plasebo dari :B #oung et al. '((H)

Dalam analisis dikumpulkan dari :( studi pemeliharaan dari tahun :9(-an, lithium

menghasilkan tingkat yang lebih rendah kambuh depresi dibandingkan plasebo #':@ 0s C9@,

& J(,(((:), dengan NN! dari 9 untuk pen%egahan episode depresi untuk lithium

dibandingkan dengan plasebo #Good2in et al. '((>) Namun, efek antimanik lebih kuat,

dengan lithium menghasilkan tingkat lebih rendah dari manik kambuh dibandingkan dengan

plasebo #'C@ 0s BA@, & J(,(((:), menghasilkan NN! untuk pen%egahan episode manik

untuk lithium dibandingkan dengan plasebo C. Data &emusatan dari studi pendaftaran

lamotrigin kontemporer menyarankan lithium umumnya kurang efektif dibandingkan dengan

temuan penelitian dari tahun :9(-an tetapi masih menunjukkan NN! untuk lithium

dibandingkan dengan plasebo untuk pen%egahan depresi yang jauh lebih tinggi dari itu untuk

pen%egahan mania #> 0s H) #Good2in et al. '((>) Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan

bah2a efek lithium itu antidepresan kurang kuat daripada akti0itas antimanik nya, baik untuk

pengobatan akut dan pen%egahan.

1anya ada data yang terbatas dalam sampel homogen pasien dengan depresi bipolar

mengenai perbandingan langsung khasiat antidepresan lithium terhadap obat lain. Dalam duastudi terkontrol lama, lithium memiliki nilai rendah #6ie0e et al. :AH) dan setara #atanabe

et al. :9B) untuk imipramine dalam depresi bipolar akut.Seperti disebutkan sebelumnya,

dalam penelitian multisenter baru-baru ini, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled dalam

gangguan depresi bipolar bipolar II dan pasien gangguan, 'BB pasien yang memakai

8uetiapine C(( mg / hari dan 'AC yang mengonsumsi 8uetiapine A(( mg / hari #tapi tidak :CA

yang mengonsumsi lithium A(( mg / hari) dibandingkan dengan :' yang mengonsumsi

plasebo yang tingkat tanggapan M$D"S lebih tinggi, dengan tingkat respons untuk

8uetiapine dibandingkan dengan lithium menjadi numerik, tetapi se%ara statistik tidak lebih

besar #oung et al. '((H) Dosis relatif rendah lithium adalah salah satu keterbatasan

&enelitian ini.

3ithium augmentasi antidepresan dalam resistensi pengobatan depresi unipolar telah

dipelajari se%ara ekstensif. Dalam meta-analisis dari uji %oba a%ak, double-blind, terkontrol

plasebo termasuk total 'C> pasien, augmentasi lithium dibandingkan dengan plasebo

augmentation menghasilkan lebih tinggi berarti tingkat respon #>B@ 0s :H@), menunjukkan

NN! dari > untuk respon dengan lithium dibandingkan dengan plasebo augmentasi #*auer

dan Dopfmer :)

14


15/93

$ntidepresan biasanya ditambahkan ke lithium pada pasien dengan depresi bipolar

akut. Namun, seperti yang dijelaskan pada bagian antidepresan aju0an, ada beberapa data

yang sistematis yang mendukung praktek ini. $da juga data yang terbatas yang mendukung

peningkatan efekti0itas dengan mulai lithium bersama dengan antidepresan dibandingkan

dengan antidepresan saja depresi bipolar, meskipun ada satu studi terkontrol positif.

Dalam B minggu, a%ak, double-blind, plasebo-terkontrol dalam pasien ra2at inap dengan

depresi bipolar melankolis, '( pasien yang memakai lithium #(( mg / hari, berarti

konsentrasi serum (,AB mO8 / 3) ditambah amitriptyline #''B mg) hari) dibandingkan dengan

'( pasien yang memakai plasebo ditambah amitriptyline #''B mg / hari) menghasilkan nilai

1am-D yang lebih menurun pada minggu B tetapi tidak pada minggu : atau ' #Obert et al.

:B)

&enggunaan jangka panjang lithium dapat mempengaruhi fenomena sosial yang lebih

kompleks #usaha bunuh diri dan bunuh diri yang telah terjadi) !ondo dan rekan menemukan

bah2a jangka panjang #durasi rata-rata A,> tahun) dalam penggunaan lithium dikaitkan

dengan kejadian sosial yang se%ara signifikan lebih rendah dalam gangguan bipolar I dan

bipolar II diikuti dengan total B.'CC pasien /tahun #!ondo et al. :H) ang penting, ketika

lithium yang dihentikan naturalistik, menjadikan peningkatan rebound sosialitas selama tahun

pertama setelah penghentian, yang lebih besar dari kedua periode sebelumnya untuk memulai

pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah penghentian. Selain

itu, Good2in dan rekan menemukan bah2a risiko bunuh diri lebih rendah pada '(.ACH pasien

dengan gangguan bipolar yang memakai lithium, dibandingkan dengan di0alproe5 #Good2inet al. '((C)

3ithium tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga informasi

resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. &ada pasien ra2at jalan

dengan depresi bipolar akut, lithium umumnya dimulai pada C(( mg / hari diambil pada

2aktu tidur. arena lithium memiliki 2aktu paruh sekitar : hari, dosis dapat ditingkatkan

setiap C-B hari dengan penambahan sebesar C(( mg / hari, yang diperlukan dan ditoleransi,

dengan dosis akhir umumnya berkisar antara (( mg / hari dan :.'(( mg / hari , mirip

dengan dosis jangka panjang yang direkomendasikan dalam informasi $S resep, yang

menunjukkan lithium diberikan dalam dua dosis terbagi. Namun, dokter dan pasien umumnya

berusaha untuk memiliki sebagian besar atau, jika mungkin, seluruh dosis lithium yang

diminum pada 2aktu tidur untuk meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum

lithium pun%ak dan karenanya beban utama efek samping terjadi selama tidur.onsentrasi

melalui serum lithium dua belas jam dapat diperiksa setelah men%apai (( mg / hari selama B

hari, dengan target (,H mO8 / 3, yang menuju ujung ba2ah (,A-:,' mO8 / 3 rentang terapi

pemeliharaan direkomendasikan dalam informasi resep. Namun, pada pasien yang gagal

mentolerir (,H mO8 / 3, konsentrasi serum lithium serendah (,B-(,A mO8 / 3 masih dapat

15


16/93

menghasilkan keuntungan, terutama jika lithium dikombinasikan dengan obat lain. Informasi

tambahan mengenai lithium disediakan dalam *ab :C dalam buku ini.

Singkatnya, lithium dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut, namun

tantangan toleransi dapat membatasi kegunaannya. Sebagai lithium juga menghasilkan

manfaat pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, pasien mengalami perbaikan dari

depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lithium.

Lamotrigin

3amotrigin menerima persetujuan dari 6D$ untuk pengobatan pemeliharaan gangguan

bipolar pada tahun '((C. Meskipun lamotrigin efektif untuk menunda keseluruhan #depresi,

manik, hypomani%, dan %ampuran episode) kambuh dan kambuh, lamotrigin adalah yang

paling efektif dalam menunda episode depresi #Good2in et al . '((>) Namun, lamotrigin

belum disetujui untuk depresi bipolar akut, meskipun harapan a2al untuk agen ini didasarkan

pada besar studi menggembirakan, terkontrol menunjukkan kemanjuran antidepresan akut

lamotrigin dalam depresi bipolar #7alabrese et al. :) ini mendorong Data a2al kontribusi

untuk lamotrigin yang dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut

pada pedoman pengobatan multiple #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE

Grun4e et al '(('E.. e%k et al '((>E Suppes et al '((BE.. atham et al '((A) Namun, empat

multisenter, a%ak, double-blind, pla%ebo terkontrol penelitian selanjutnya lamotrigin pada

pasien dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan depresi akut negatif

#7alabrese et al.'((H)

Dengan demikian, dalam lima studi dipertimbangkan se%ara indi0idual, lamotrigin tidakberbeda se%ara signifikan dari plasebo pada ukuran hasil efikasi primer.Namun, lamotrigin

adalah numerik #tetapi tidak signifikan) unggul dengan plasebo dalam semua lima penelitian

dipertimbangkan se%ara indi0idual, dan dalam meta-analisis yang melibatkan semua :.(C(

pasien dengan gangguan bipolar dan gangguan bipolar II, lamotrigin dibandingkan dengan

plasebo memiliki M$D"S signifikan lebih tinggi dan 1am- D respon # B(@ peningkatan)

tingkat dan M$D"S signifikan lebih tinggi #total akhir J:') tetapi tidak 1am-D #total akhir

JH) tingkat remisi #Geddes et al. '(() Dengan demikian, tingkat respons M$D"S

dikumpulkan untuk lamotrigin # >9@) se%ara signifikan lebih besar daripada plasebo

#CH@,PJ(,(:), menghasilkan NN! untuk respon M$D"S untuk lamotrigin dibandingkan

dengan plasebo dari nilai :' #Gambar 9-:, kanan) 3amotrigin ditoleransi dengan baik, dengan

tingkat diabaikan sedasi dan berat badan, tidak ada pasien mengalami ruam yang serius, dan

kejadian ruam tidak serius menjadi :,'@ dengan plasebo dan C,>@ dengan lamotrigin

#PJ(,(B), menghasilkan NN1 untuk ruam jinak dengan lamotrigin dibandingkan dengan

plasebo dari >> #Gambar 9-', kanan) Insiden beralih afektif treatmentemergent adalah sama

rendah untuk lamotrigin dan kelompok plasebo #C,H@ dan C,C@, masing-masing)

etika mempertimbangkan pilihan untuk lamotrigin untuk depresi bipolar akut, penting

untuk menyadari bah2a modalitas ini mungkin bukan yang paling manjur karena memiliki

16


17/93

dosis pemeliharaan yang rendah NN! untuk respon yang kurang menarik dibandingkan

dengan pengobatan yang disetujui, yang memiliki satu digit NN!s. Namun, sama pentingnya

untuk diingat bah2a lamotrigin pada kebanyakan pasien ditoleransi dengan sangat baik,

dengan risiko diabaikan sedasi dan berat badan, efek samping yang keterbatasan substansial

pera2atan yang disetujui, dan NN1 tinggi untuk ruam jinak.

Salah satu tantangan untuk seperti membandingkan lamotrigin pendekatan dan pera2atan

depresi bipolar akut disetujui adalah kenyataan bah2a dalam uji %oba yang bertujuan

mengamankan pendaftaranE agen ini dibandingkan dengan plasebo bukan dengan satu sama

lain. &endekatan berbasis bukti untuk masalah ini membutuhkan multisenter besar, a%ak,

double-blind, head-to-head perbandingan agen ini, idealnya bersama dengan kelompok

plasebo untuk membantu dalam penafsiran. Sayangnya, karena masalah ekonomi, uji %oba

tersebut relatif jarang. Namun, baru-baru ini multisenter, a%ak, double-blind, perbandingan

head-to-head lamotrigin dan 67, meskipun kurang kelompok plasebo, dapat membantu

menginformasikan dokter dan pasien yang ingin menilai rasio manfaat-risiko lamotrigin

dibandingkan dengan 67.

Untuk studi yang didanai oleh produsen 67, *ro2n dan koleganya melaporkan hasil 9-

minggu, multisenter, a%ak, per%obaan double-blind langsung membandingkan efikasi dan

keamanan 67 # n= '(B) dan lamotrigin monoterapi # n= '(B ) untuk bipolar disorder I

depresi #*ro2n et al. '((A) 67 #rata-rata modal dosis olan4apine :: mg / hari, fluo5etine CH

mg / hari) dibandingkan dengan lamotrigin #rata-rata modal dosis :(A mg / hari)

menghasilkan signifikan tetapi penurunan sederhana besar dari baseline untuk mengakhirititik M$D"S skor total dan oung Mania "ating S%ale #M"S) skor. 67 dibandingkan

dengan lamotrigin %enderung menghasilkan tingkat respons M$D"S tinggi #AH,H@ 0s

B,9@,P= (,(9C) Dengan demikian, NN! untuk respon dengan 67 dibandingkan

lamotrigin adalah :' #Gambar 9-C, kiri) edua pengobatan memiliki tingkat rendah yang

sama untuk perubahan afektif yang ditimbulkan oleh pengobatan.

Sebaliknya, terapi lamotrigin adalah ditoleransi lebih baik, dengan lebih sedikit masalah

dengan efek samping metabolik #peningkatan berat badan, kolesterol total, dan trigliserida),

nafsu makan meningkat, mulut kering, sedasi, mengantuk, dan tremor, dibandingkan dengan

terapi 67. Sebagai %ontoh, tingkat # -9@) berat badan yang signifikan se%ara klinis dengan

67 dan lamotrigin adalah 'C@ dan (@ #PJ(,((:) masing-masing. leh karena itu, NN1

untuk mendapatkan berat badan yang signifikan se%ara klinis dengan 67 dibandingkan

lamotrigin adalah B #Gambar 9-C, kanan) Dengan demikian, 311 #NN1 / NN!) untuk 67

dibandingkan lamotrigin adalah (,> #:'/B) Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar

yang mengonsumsi 67 dibandingkan dengan lamotrigin yang kurang #dengan faktor (,>)

untuk merespon daripada mereka mungkin mengalami kenaikan berat badan yang signifikan

se%ara klinis.

17


18/93

Se%ara keseluruhan, data sebelumnya mendukung pandangan bah2a untuk beberapa

pasien dengan depresi bipolar, ketika mempertimbangkan lamotrigin dibandingkan dengan

67, tolerabilitas unggul lamotrigin mungkin mengurangi efekti0itas ba2ahnya,

membuatnya menjadi alternatif yang tidak disetujui 2ajar. !abel 9-' menguraikan manfaat

komparatif dan risiko dengan dua pendekatan tersebut.

18


19/93

Selain data kemanjuran yang diulas di atas, studi efekti0itas terkontrol menunjukkan

bah2a lamotrigin mungkin memiliki peran dalam pengobatan depresi bipolar akut. Dalam

penelitian terbaruse%ara kohort heterogen dari :.:9B pasien ra2at jalan dengan gangguan

bipolar I yang menerima obat selama :' minggu menambahkan lamotrigin bersamaan #etter

et al. '((Aa) Dengan demikian, pasien dengan gangguan medis dan psikiatris komorbiditas

yang tidak dike%ualikan ke%uali dalam pendapat peneliti masalah ini menghalangi

partisipasi. ang paling sering yang abnormal negara dasar mood depresi.3amotrigin

ditoleransi dengan baik, dengan 9>@ dari pasien menyelesaikan studi, tidak ada ruam yang

serius, dan insiden rendah ruam tidak serius dan penghentian karena ruam, dan 7lini%al

Global Impression #7GI) untuk *ipolar Disorder keparahan dan perbaikan skor menunjukkan

perbaikan mood. Dalam analisis tambahan, tidak ada perubahan yang signifikan dalam rata-

rata berat badan setelah lamotrigin monoterapi atau terapi tambahan, sedangkan kualitas-

hidup skor meningkat se%ara signifikan lebih pada pasien yang tidak menerima dibandingkan

dengan mereka yang menerima antipsikotik bersamaan #ar4ar et al. '((9)

19


20/93

Tabel '(+ Perbandingan man$aat dan risiko lamotrigin ersus kombinasi olan-apine ditamba# $luoetine untuk depresi bipolar akut

&amotrigin /lan-apine ditamba# $luoetine

euntungan !olerabilitas unggul

Sedasi kurang #manfaat jika tidak ada insomnia)

urang &eningkatan berat #manfaat jika pada **

normal atau lebih )

"isiko metabolik urang

Ofikasi unggul

nset kerja lebih %epat

3ebih sedasi nokturnal #manfaat jika insomnia)

&eningkatan ** yang lebih besar #manfaat jika pada

berat badan rendah)

"isiko Ofikasi rendah

nset kerja lebih lambat #lebih titrasi)

urang sedasi #resiko jika insomnia)

urang berat badan rsks jika pada rendah berat)

"uam lebih jinak

"uam lebih parah #jarang)

Inferior tolerabilitas

3ebih sedasi siang hari

*erat badan berlebih #berisiko jika ** normal atau

lebih)

"isiko metabolik 3ebih besar

&asien Ideal ebutuhan efikasi tidak mendesak

1ipersomnia

"etardasi psikomotor

egemukan atau obesitas

!anpa ke%emasan

ebutuhan khasiat mendesak

Susah !idur

$gitasi psikomotor

Under2eight

7emas

20


21/93

Studi efekti0itas lain baru-baru ini dikendalikan dinilai AA pasien ra2at jalan dengan bipolar I

atau gangguan bipolar II terdaftar di &eningkatan Sistematis &rogram &engobatan untuk

Gangguan *ipolar #S!O&-*D) yang memiliki episode depresi mayor saat ini yang tidak

responsif dengan kombinasi dosis memadai stabilisator mood yang ditetapkan ditambah

setidaknya satu antidepresan #Nierenberg et al. '((Ab) Sekali lagi, pasien dengan gangguan

medis dan psikiatris komorbiditas yang tidak dike%ualikan. &asien dia%ak untuk menerima

lamotrigin aju0an terbuka, inositol, atau risperidone hingga :A minggu. !idak ada perbedaan

yang signifikan membandingkan setiap pasangan pera2atan pada ukuran hasil utama,

mungkin karena kekuatan statistik terbatas berkaitan dengan ukuran sampel yang

ke%il. Namun, tingkat pemulihan #men%apai dan mempertahankan Outhymia selama H

minggu) dengan lamotrigin adalah '>@, sedangkan tingkat pemulihan dengan inositol adalah

:9@ dan dengan risperidone adalah B@, dan lamotrigin dipamerkan rendah keluar depresi

dan skor keparahan 7GI serta lebih besar &enilaian Global skor 6ungsi dibandingkan dengan

inositol dan risperidone.

Dalam sebuah penelitian efekti0itas terkontrol belakangan ini, :>B pasien gangguan

bipolar, a2al penggunaan lamotrigin terbuka #berarti akhir dosis 'CA mg / hari),

dikombinasikan dengan ',: psikotropika lainnya, menghasilkan beberapa #rata-rata durasi

C> hari) manfaat yang signifikan berkelanjutan, termasuk penurunan persentase pasien

dengan syndromal depresi, meningkatkan persentase dengan Outhymia, dan meningkatkan

nilai rata-rata penyakit keseluruhan #etter et al. '((H) 3amotrigin tidak terkait dengan

sedasi atau berat badan, tidak ada ruam yang serius, dan hanya C,B@ lamotrigin dihentikankarena ruam jinak.

!idak seperti kebanyakan stabilisator mood lain dan antipsikotik generasi kedua,

lamotrigin tampaknya memiliki efek antidepresan yang lebihkuat dibandingkan dengan

akti0itas antimanik nya, baik untuk pengobatan akut dan pen%egahan.

Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, dalam dua

penelitian multisenter, a%ak, double-blind, studi plasebo-terkontrol, lamotrigin tidak lebih

efektif daripada plasebo dalam mania akut #*o2den et al '(((aE.. Goldsmith et al '((C),

dengan analisis dikumpulkan menghasilkan sebuah NN! untuk respon dalam mania akut

untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo dari CH. Sebaliknya, seperti disebutkan

sebelumnya, analisis dikumpulkan dari lima uji multisenter, a%ak, double-blind, studi

plasebo-terkontrol menghasilkan sebuah NN! untuk respon dalam depresi bipolar akut untuk

lamotrigin dibandingkan dengan :C plasebo. Data yang digabungkan dari studi register

lamotrigin menghasilkan sebuah NN! untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo untuk

pen%egahan depresi yang jauh lebih rendah dari itu untuk pen%egahan mania #:B 0s >)

#Good2in et al. '((> ) Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a lamotrigine

memiliki efek antidepresan yang lebihkuat daripada akti0itas antimaniknya, baik untuk

pengobatan akut dan pen%egahan.

21


22/93

aditKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK

3amotrigin tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akutE leh karena itu,

informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dengan

demikian, informasi resep untuk indikasi pera2atan dijelaskan. !erlepas dari apa mood

menyatakan pasien mengalami, sangat penting untuk se%ara bertahap memperkenalkan

lamotrigin untuk meminimalkan risiko pengobatan mun%ul ruam. Dengan demikian, inisiasi

direkomendasikan lamotrigin termasuk mulai dari 'B mg / hari dan mempertahankan dosis

yang untuk pertama ' minggu. Dosis kemudian meningkat menjadi B( mg / hari selama

minggu ketiga dan keempat.Dosis kemudian dapat ditingkatkan sampai :(( mg / hari selama

minggu kelima dan dosis target '(( mg / hari pada minggu keenam. $S informasi resep tidak

merekomendasikan dosis lebih dari '(( mg / hari untuk pera2atan pemeliharaan bipolar

karena dalam pendaftaran studi >(( mg / hari tidak mena2arkan manfaat tambahan. Namun,

pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon '(( mg / hari, peningkatan

mingguan sebesar 'B mg / hari yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi >(( mg / hari

umumnya ditoleransi dengan baik dan dapat menghasilkan manfaat pada beberapa indi0idu.

arena di0alproe5 menghambat metabolisme lamotrigin sekitar B(@, dosis lamotrigin

diambil bersamaan dengan di0alproe5 perlu dibelah dua. Dengan demikian, dengan

di0alproe5 bersamaan, mulai lamotrigin dosis yang dianjurkan adalah 'B mg setiaphari. Namun, yang mengonsumsi :',B mg / hari, meskipun membutuhkan membelah pil,

mungkin lebih baik karena pendekatan ini menghasilkan fluktuasi kurang dalam darah dan

memfasilitasi kepatuhan. 3amotrigin dipertahankan pada dosis yang untuk pertama ' minggu,

meningkat menjadi 'B mg / hari selama minggu ketiga dan keempat, meningkat menjadi B(

mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target :(( mg / hari pada minggu keenam .

arbama4epin sekitar dua kali lipat metabolisme lamotrigin, sehingga dosis lamotrigin

diambil bersamaan dengan %arbama4epine perlu dua kali lipat. Dengan demikian, ketika

diambil dengan %arbama4epine, lamotrigin dimulai pada B( mg / hari dan dijaga pada dosis

untuk ' minggu pertama, meningkat menjadi :(( mg / hari selama minggu ketiga dan

keempat, meningkat menjadi '(( mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target >(( mg /

hari pada minggu keenam.

Meskipun regimen titrasi mungkin tampak rumit, memahami kebutuhan untuk

mengurangi risiko ruam yang serius dan interaksi obat-obat antara lamotrigin dan di0alproe5

atau %arbama4epine membuat jad2al yang lebih dipahami. !iga paket dosis titrasi yang

tersedia #untuk lamotrigin tanpa di0alproe5 atau %arbama4epine, lamotrigin ditambah

di0alproe5, atau lamotrigin ditambah %arbama4epine) dapat menyederhanakan proses lebih

22


23/93

lanjut untuk dokter dan pasien. Informasi tambahan mengenai lamotrigin disediakan dalam

*ab :C dari buku ini.

Singkatnya, lamotrigin dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut dan

menyediakan jarang tolerabilitas yang baik. Sebagai lamotrigin juga menghasilkan manfaat

dalam pengobatan jangka panjang dalam gangguan bipolar, terutama dalam menunda

kembalinya gejala depresi, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut juga bisa

menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lamotrigin.

Tier ***! Pengobatan Pili#an lain untuk Akut Depresi bipolar

Manajemen depresi bipolar %ukup menantang bah2a kebutuhan klinis umumnya

melampaui pilihan pengobatan berbasis bukti yang disebutkan sebelumnya. &ada bagian ini

kita mempertimbangkan pilihan pengobatan lain dengan bukti yang lebih terbatas khasiat

daripada !ier saya sebutkan sebelumnya dan !ier II pera2atan.$lternatif-alternatif ini

termasuk stabilisator mood lainnya #di0alproe5 dan %arbama4epine), antipsikotik generasi

kedua lainnya #monoterapi olan4apine,

aripipra4ole, risperidone, 4iprasidone, dan %lo4apine), terapi ele%tro%on0ulsi0e #O7!), dan

psikoterapi aju0an. Se%ara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini

menjadi inter0ensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara prioritas

#$merika &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE Grun4e et al '(('E. e%k et al '((>E.

Suppes et al '((B. E atham et al '((A).

&endekatan lain yang penting adalah untuk menggabungkan agen antimanik dengan

antidepresan standar yang disetujui untuk penyakit depresi unipolar. Strategi ini telahdianggap lini pertama dalam pedoman Oropa dan anada #Good2in '((CE Grun4e et al

'(('E. atham et al '((A.) !etapi telah diberikan prioritas yang lebih rendah dalam pedoman

$S #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E e%k et al '((>.E Suppes et al. '((B) Data

pendukung kemanjuran praktek tersebut terbatas, dan hasil yang semakin uji %oba terkontrol

a%ak adalah persepsi menantang bah2a strategi ini harus menjadi prioritas tinggi. Dengan

demikian, dalam hirarki saat antidepresan aju0an telah ditugaskan untuk !ier III.

*eberapa pilihan !ier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi pemeliharaan,

tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu,

dan dalam keadaan tertentu beberapa inter0ensi ini dapat dianggap a2al #misalnya,

psikoterapi atau O7! pada 2anita hamil dengan bipolar akut depresi) Untuk beberapa

pera2atan ini #misalnya, psikoterapi aju0an), kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan /

atau ketersediaan pada akhirnya mungkin %ukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk

penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.

Mood stabili-er lainnya

Suasana lainnya stabili4er di0alproe5 dan %arbama4epine, seperti lithium dan lamotrigin,

memiliki kurang dari dasar bukti yang mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar dan

kurangnya indikasi akut untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar. Namun demikian,

23


24/93

data yang sistematis terbatas mendukung pertimbangan mereka sebagai pengobatan alternatif

dalam depresi bipolar akut.

bat antikon0ulsan yang umum digunakan dalam gangguan bipolar. Dengan mekanisme

yang beragam aksi, termasuk sodium %hannel-blo%king akti0itas, peningkatan asam y-

aminobutyri% #G$*$), dan penghambatan neurotransmisi glutamat, selain lamotrigin,

beberapa, tapi tidak semua, obat-obatan di kelas yang luas ini, seperti di0alproe5 dan

%arbama4epine, mungkin memiliki utilitas dalam pengobatan depresi bipolar.

Divalproex

Di0alproe5 telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun :>. !iga

studi terkontrol ke%il menunjukkan bah2a di0alproe5 mungkin memiliki khasiat dalam

depresi bipolar #Da0is et al '((BE. Ghaemi et al '((9E. Mu4ina '((H), dan satu studi kurang

mendorong kekuatan statistik terbatas #Sa%hs et al. '((:) dan, dalam beberapa kasus, terlalu

dosis konser0atif mungkin telah memberi kontribusi pada hasil statistik sederhana dari studi

terkontrol.

Mengumpulkan data dari empat studi depresi ke%il dikendalikan akut bipolar

menghasilkan di0alproe5 dan plasebo remisi #Da0is et al '((B.) $tau respon #Ghaemi et al

'((9E. Mu4ina '((HE Sa%hs et al '((:.) !ingkat >(,A@ #'H/A ) dan :H,H@ #:C/AE & = (,(()

dan NN! untuk remisi / respon dari B. Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a uji

%oba terkontrol besar di0alproe5 depresi bipolar dibenarkan.

Meskipun B' minggu, multisenter, a%ak, double-blind, per%obaan paralel-kelompok

di0alproe5, lithium, dan pemeliharaan plasebo monoterapi gagal untuk menunjukkan temuanyang signifikan pada ukuran hasil primer #2aktu untuk episode manik) pada pasien dengan

bipolar I gangguan #*o2den et al. '(((b), khasiat antidepresan di0alproe5 disarankan dalam

posting ho% analisis #Gyulai et al. '((C) pasien di0alproe5 diobati memiliki pen%egahan yang

lebih besar kambuh gejala depresi dibandingkan dengan pasien lithium-diobati dan memiliki

penghentian studi lebih sedikit disebabkan oleh episode depresi. Selanjutnya, dalam

penelitian ini, pasien mengembangkan gejala depresi saat yang mengonsumsi di0alproe5,

lithium, atau plasebo dapat diobati dengan sele%ti0e serotonin reuptake inhibitor #SS"I)

sedikit pasien yang memakai di0alproe5 dan SS"I, dibandingkan dengan plasebo dan SS"I,

dihentikan lebih a2al karena depresi yang episode #Gyulai et al. '((C) Se%ara keseluruhan,

pasien di0alproe5 diobati dipamerkan kurang memburuknya gejala depresi selama pera2atan

dibandingkan dengan pasien yang menerima lithium.

Meskipun persepsi klinis %enderung melihat di0alproe5 sebagai memiliki lebih antimanik

dibandingkan dengan akti0itas antidepresan kuat, data dari per%obaan terkontrol sejauh ini

gagal untuk mengkonfirmasi spekulasi ini.

Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, dalam studi

dikumpulkan mania akut kontemporer, di0alproe5 lebih unggul dengan plasebo, dengan

tingkat respon untuk di0alproe5 menjadi hanya di ba2ah B(@, menghasilkan NN! untuk

24


25/93

respon dibandingkan dengan plasebo 9. Namun, seperti disebutkan sebelumnya, dalam

analisis dikumpulkan data dari empat studi depresi ke%il dikendalikan akut bipolar, NN!

untuk remisi / respon untuk di0alproe5 dibandingkan dengan plasebo adalah B. Selain itu,

dalam multisenter, a%ak, studi pera2atan pla%ebo-%ontrolled double-blind, untuk di0alproe5

dibandingkan dengan plasebo, NN!s untuk pen%egahan depresi dan pen%egahan mania adalah

:: dan '', masing-masing #*o2den et al. '(((b) 3ebih banyak penelitian diperlukan untuk

menilai diferensial efek antimanik dan antidepresan di0alproe5 dalam gangguan bipolar.

Meskipun data tetap terbatas pada tanggal dan lebih a%ak, double-blind, studi plasebo-

terkontrol diperlukanE literatur saat ini menunjukkan di0alproe5 mungkin memiliki utilitas

dalam fase depresi gangguan bipolar tetapi dosis mungkin sangat penting.

Di0alproe5 tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga

informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.&ada pasien ra2at

jalan dengan depresi bipolar akut, di0alproe5 dapat dimulai pada 'B( mg / hari, dosis pada

2aktu tidur. Dosis dapat ditingkatkan, jika diperlukan dan ditoleransi, setiap >-9 hari,

a2alnya menargetkan dosis 9B( mg / hari, sebelum memeriksa tingkat darah. !itrasi ini jauh

lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi risiko efek

samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien

manik. *erdasarkan literatur yang tersedia, kadar minimal H(g / m3 mungkin memiliki

khasiat yang lebih baik dari tingkat darah. Informasi tambahan mengenai di0alproe5

disediakan dalam *ab :C dari buku ini.

Singkatnya, data terkontrol terbatas menunjukkan bah2a di0alproe5 dapat menghasilkanmanfaat dalam depresi bipolar akut, tapi ini perlu dibentuk dalam studi terkontrol

besar. Sebagai di0alproe5 juga mun%ul untuk menghasilkan manfaat dalam pengobatan

jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut

juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan di0alproe5.

Carbamazepine

arbama4epin telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun '((>.

6ormulasi disetujui adalah manik-manik proprietary, bentuk kapsul e5tended-release dari

%arbama4epine #O"7 %arbama4epine) $da data yang dikontrol terbatas mengenai efek

antidepresan akut %arbama4epine. Meskipun %arbama4epine tampaknya memiliki

antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, data yang terbatas menunjukkan bah2a

mungkin memberikan manfaat dalam depresi bipolar akut.

Dalam :' minggu, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled, >9 pasien yang memakai

%arbama4epine #rata-rata dosis >B' mg / hari) dibandingkan dengan 'C yang mengonsumsi

plasebo memiliki tingkat respon 1am-D se%ara signifikan lebih tinggi #A>@ 0s CB@ , NN! =

>) #hang et al. '((9) Ofek samping yang paling umum dengan %arbama4epine termasuk

pusing, uji laboratorium kelainan, ruam, kelelahan, dan sakit kepala.

25


26/93

Dalam studi terkontrol lainnya dengan pembanding aktif dan aju0an dan plasebo on-off-

on desain pada pasien pengobatan-tahan, %arbama4epine menghasilkan tingkat respons

sekitar sepertiga #Neumann et al :H>E. &osting et al :HAE. e%il :() Sayangnya, sebagian

besar penelitian ini dibatasi oleh penggunaan sampel ke%il pasien resisten sangat pengobatan

heterogen #baik bipolar dan unipolar). ang terbesar dari studi ini adalah double-blind,

pla%ebo terkontrol, off-on-off-on desain di '> bipolar dan :: pasien depresi unipolar

diberikan %arbama4epine #rata-rata dosis 9: mg / hari, berarti konsentrasi serum ,C P :,

mg / m3) selama rata-rata >B hari, yang menemukan bah2a sekitar sepertiga dari pasien yang

diobati %arbama4epine memenuhi kriteria respon #&ost et al. :HA)

Selain itu, analisis dikumpulkan menunjukkan bah2a pada pasien dengan episode

%ampuran, O"7 %arbama4epine substansial penurunan total skor 1am-D, yang konsisten

dengan gagasan bah2a agen ini mungkin memiliki khasiat untuk komponen depresi

gangguan bipolar #eisler et al. '((A)

&enelitian telah menyarankan beberapa prediktor respon positif dari %arbama4epine,

termasuk keparahan yang lebih besar dari depresi, episode depresi yang lebih diskrit, kurang

kronisitas, dan penurunan besar dalam konsentrasi serum tiroksin dengan pengobatan

%arbama4epine #&ost et al. :HA, ::) Namun demikian, bukti yang ada menunjukkan

bah2a %arbama4epine tampaknya memiliki antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, dan

penelitian yang lebih besar terkontrol diperlukan untuk definitif menunjukkan kemanjuran

%arbama4epine depresi bipolar akut.

&enggunaan optimal dari %arbama4epine membutuhkan pengetahuan mendalam tentangdampak potensial yang merugikan #aplastik anemia, ruam, hepatotoksisitas, dan teratogenik)

dan interaksi farmakokinetik signifikan. Se%ara khusus, risiko interaksi drugdrug tinggi,

mengingat sitokrom &>B( en4im induksi dengan %arbama4epine dan tingkat tinggi

polifarmasi umum dalam pengobatan gangguan bipolar. Untuk re0ie2 farmakokinetik dan

interaksi obat-obat dengan %arbama4epine, pemba%a disebut *ab :C dari buku ini.

arbama4epin tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga

informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.&ada pasien ra2at

jalan dengan depresi bipolar akut, %arbama4epine umumnya dimulai pada '(( mg / hari,

diberikan pada 2aktu tidur, dan meningkatkan setiap C-9 hari dengan '(( mg / hari. !itrasi

ini jauh lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi

risiko efek samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien

manik. *ahkan titrasi lebih bertahap dapat di%apai dengan memulai dengan :(( mg / hari dan

meningkat setiap C-9 hari dengan :(( mg / hari. !arget Dosis umumnya A((-:,'(( mg / hari,

dengan kadar yang biasa di kisaran >-:'g / m3.

Singkatnya, data dikontrol terbatas menunjukkan kemungkinan bah2a %arbama4epine

mungkin memiliki utilitas dalam depresi bipolar akut serta dalam pengobatan jangka panjang

dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, uji klinis terkontrol besar diperlukan untuk

26


27/93

menginformasikan dokter tentang risiko dan manfaat tidak hanya dari %arbama4epine dalam

depresi akut tetapi juga terus %arbama4epine pada pasien yang mengalami lega depresi

bipolar akut. urangnya bukti kuat keberhasilan bersama dengan kompleksitas administrasi

yang berkaitan dengan interaksi obat dan tolerabilitas tantangan yang substansial membatasi

utilitas inter0ensi ini.

&ain Kedua(Generasi Antipsikotik

$ntipsikotik generasi kedua sebagai kelas telah mun%ul untuk memiliki khasiat dalam

gangguan bipolar, dengan olan4apine, risperidone, 8uetiapine, 4iprasidone, dan aripipra4ole

memiliki 6D$ mania akut indikasiE olan4apine dan aripipra4ole monoterapi dan 8uetiapine

aju0an memiliki indikasi pengobatan jangka panjangE dan 67 dan 8uetiapine monoterapi

memiliki indikasi depresi bipolar akut. Meskipun %lo4apine tidak memiliki indikasi 6D$

untuk pengobatan gangguan bipolar, data yang terbatas menyarankan mungkin memiliki

utilitas, mungkin lebih untuk mela2an ketinggian mood dibandingkan dengan gejala

depresi. Selain itu, bukti yang mun%ul menunjukkan antipsikotik generasi kedua mungkin

tambahan yang berguna untuk antidepresan dalam depresi besar unipolar. $%ak, studi

plasebo-terkontrol antipsikotik generasi kedua menunjukkan heterogenitas dalam kelas ini

sehubungan dengan khasiat untuk depresi bipolar akut, dengan 8uetiapine monoterapi

memiliki khasiat moderat #NN! = A), monoterapi olan4apine memiliki khasiat sederhana

#NN! = :'), dan aripipra4ole monoterapi #NN! = >>) dan 4iprasidone monoterapi kurang

khasiat. Data yang jauh lebih terbatas mengenai kegunaan risperidone dan %lo4apine dalam

mengobati depresi bipolar akut.Olanzapine

lan4apine tampaknya memiliki efek antidepresan sederhana akut, yang kurang kuat

dibandingkan dengan akti0itas antimanik akut atau dibandingkan dengan efek antidepresan

dari 67.

Dengan demikian, seperti yang dijelaskan sebelumnya, monoterapi olan4apine ternyata

memiliki khasiat sederhana dalam depresi bipolar akut, dengan tingkat respon M$D"S

#C@) se%ara signifikan melebihi dari plasebo #C(@), menghasilkan NN! untuk respon untuk

olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari :' # Gambar 9-:, kedua dari kanan) #!ohen et

al. '((C) Sebaliknya, seperti yang ter%antum dalam *ab A buku ini, untuk akut manik /

%ampuran episode olan4apine memiliki efek yang lebih kuat, dengan NN! untuk respon

untuk olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari B. Fuga, 67 tampaknya memiliki

khasiat lebih kuat dari olan4apine depresi bipolar akut, dengan tingkat respon M$D"S #BA@)

se%ara signifikan melebihi dari plasebo #C(@) dan NN! untuk respon untuk 67

dibandingkan dengan plasebo dari > #Gambar 9-:, kiri) Memang, 67 menghasilkan tingkat

respons M$D"S signifikan melebihi olan4apine, dengan NN! untuk respon untuk 67

dibandingkan dengan olan4apine dari A.

27


28/93

Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan olan4apine mungkin memiliki efek

antidepresan sederhana pen%egahan, yang kurang kuat dibandingkan dengan akti0itas

antimanik pen%egahannya. Dengan demikian, dalam studi pemeliharaan penting, olan4apine

dibandingkan dengan plasebo menghasilkan se%ara signifikan lebih lama untuk depresif

kambuh dan tingkat nonsignifi%antly rendah kekambuhan depresi #C(,'@ 0s C,(@,P= (,::)

dan NN! untuk pen%egahan episode depresi untuk olan4apine dibandingkan dengan plasebo

dari :' #!ohen et al. '((A) Sebaliknya, olan4apine dibandingkan dengan plasebo

menghasilkan tidak hanya se%ara signifikan lebih lama untuk manik / %ampuran kambuh

tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / %ampuran kambuh #:A,>@ 0s

>:,'@,PJ(,((:), menghasilkan NN! untuk manik / pen%egahan episode %ampuran untuk

olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari B. Fadi, untuk kedua respon dalam depresi

bipolar akut dan pen%egahan episode depresi, olan4apine dibandingkan dengan plasebo

memiliki NN! dari :', sedangkan untuk kedua respon di manik / episode %ampuran akut dan

pen%egahan manik / episode %ampuran, olan4apine dibandingkan dengan plasebo memiliki

NN! dari B.

*erbeda dengan lamotrigin, yang memiliki profil tolerabilitas yang sangat

menguntungkan yang dapat mengurangi sebuah NN! dua digit untuk depresi bipolar akut,

olan4apine memiliki profil tolerabilitas mirip dengan 67. Dengan demikian, baik 67 dan

olan4apine dibandingkan dengan plasebo memiliki NN1 untuk mendapatkan berat badan

yang signifikan se%ara klinis dari A #Gambar 9-', kiri dan kedua dari kanan) Se%ara

keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a monoterapi olan4apine bukan pilihan prioritastinggi untuk bipolar akut depresi, fakta jelas dalam pedoman pengobatan multiple #Grun4e et

al '(('E. e%k et al '((>E. Suppes et al '((BE.. atham et al '((A)

arena monoterapi olan4apine tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar

akut, informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam

sebuah penelitian depresi bipolar akut dikontrol besar, monoterapi olan4apine dimulai pada B

mg / hari dan dapat ditingkatkan setiap hari oleh B mg / hari sampai setinggi '( mg / hari,

dengan dosis akhir rata-rata :( mg / hari #!ohen et al. '((C) arena pendekatan yang

menghasilkan sedasi pada 'H,:@ pasien, dokter dapat memilih untuk titrasi lebih konser0atif

untuk membatasi efek samping, mulai olan4apine pada ',B mg / hari pada 2aktu tidur dan

meningkat setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi oleh ',B mg / hari, a2alnya menargetkan

dosis :( mg / hari pada 2aktu tidur. adang-kadang pasien yang mentoleransi tetapi gagal

untuk merespon :( mg / hari dapat yang mengonsumsi manfaat dari terus se%ara bertahap

meningkatkan olan4apine setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi oleh ',B mg / hari sampai

setinggi '( mg / hari.

Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bah2a olan4apine memiliki utilitas sederhana

dalam depresi bipolar akutE Namun, 67 adalah pilihan yang lebih menarik dalam

pandangan yang memiliki khasiat lebih kuat dan tolerabilitas yang sebanding. Meskipun

28


29/93

olan4apine memiliki indikasi pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, efeknya mun%ul

kurang kuat dalam men%egah depresi dibandingkan dengan mania, dan masalah keamanan

dan tolerabilitas membatasi kegunaannya.

Aripiprazole

$ripipra4ole telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan episode manik dan di%ampur

akut pada tahun '((>, untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar pada tahun '((B,

sebagai aju0an #ditambahkan ke antidepresan) pengobatan penyakit depresi akut pada tahun

'((9, dan sebagai aju0an # ditambahkan ke lithium atau 0alproate) pengobatan episode manik

dan di%ampur akut pada tahun '((H. !ampaknya monoterapi aripipra4ole tidak efektif dalam

depresi bipolar akut atau pen%egahan depresi bipolar namun efektif dalam manik / episode

%ampuran akut dan pen%egahan manik / %ampuran episode.

Dengan demikian, dua baru saja menyelesaikan, H-minggu, a%ak, paralel-kelompok, studi

plasebo-terkontrol untuk pengobatan akut bipolar I disorder depresi tidak menemukan

aripipra4ole #dimulai pada :( mg / hari, dosis fleksibel antara B-C( mg / hari, dengan dosis

dikumpulkan rata-rata :A,B mg / hari) unggul dengan plasebo #thase et al. '((H) $nalisis

menggunakan data yang dikumpulkan untuk dua penelitian menunjukkan bah2a tingkat

respon dalam CC9 pasien yang memakai aripipra4ole #rata-rata dosis :A,B mg / hari) adalah

sama dengan yang di CBC pasien yang memakai plasebo #>>@ 0s >'@), menghasilkan NN!

untuk respon untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo dari >>. Ofek samping

#akatisia, insomnia, mual, kelelahan, dan gelisah) dan tingkat penghentian a2al karena Ofek

samping yang lebih tinggi dengan aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo. Mengutiptingkat penghentian yang tinggi, penulis berspekulasi bah2a dosis mungkin telah terlalu

agresif untuk depresi bipolar akut. Menariknya, dalam kedua studi aripipra4ole memang

memiliki efek antidepresan unggul dibandingkan dengan plasebo pada beberapa 2aktu

menunjukkan hingga minggu B-A, tetapi manfaat aripipra4ole dilemahkan pada minggu 9-H,

yang mengakibatkan hilangnya signifikansi statistik, menunjukkan beberapa pelemahan

potensi potensi aripipra4ole ini efek antidepresan dari 2aktu ke 2aktu. Sebaliknya, seperti

yang ter%antum dalam *ab A buku ini, aripipra4ole efektif untuk manik / %ampuran episode

akut, dengan NN! untuk respon untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo dari B.

Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan aripipra4ole mungkin kurang efek

antidepresan pen%egahan tetapi memiliki efek antimanik pre0entif. Dengan demikian, dalam

studi pemeliharaan penting, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo menghasilkan 2aktu

yang sama dengan depresif tingkat kekambuhan dan mirip kambuh depresif #:C@ 0s :'@)

dan NN! untuk pen%egahan episode depresi untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo

dari A> #e%k et al . '((Aa) Sebaliknya, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo

menghasilkan tidak hanya se%ara signifikan lebih lama untuk manik / %ampuran kambuh

tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / %ampuran kambuh (13,0% vsC(,:@, &

J(,(B) dan NN! untuk manik / pen%egahan episode %ampuran untuk aripipra4ole

29


30/93

dibandingkan dengan plasebo dari B. Fadi, respon depresi bipolar akut dan untuk pen%egahan

episode depresi, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo memiliki NN!s dari >> dan A>,

masing-masing, sedangkan baik untuk respon dalam manik / %ampuran episode akut dan

untuk pen%egahan manik / episode %ampuran, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo

memiliki NN! dari B.

Meskipun data terkontrol menunjukkan monoterapi aripipra4ole tidak memiliki

keberhasilan dalam depresi bipolar akut, itu masih harus ditetapkan apakah aripipra4ole

dikombinasikan dengan antidepresan menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar

akut. &ertanyaan ini %ukup menarik mengingat khasiat yang lebih kuat dari 67

dibandingkan dengan olan4apine depresi bipolar dan data menunjukkan bah2a antipsikotik

generasi kedua dikombinasikan dengan antidepresan mena2arkan manfaat dalam depresi

unipolar akut. Memang, pada akhir tahun '((9, aripipra4ole menerima persetujuan 6D$

pertama untuk aju0an #ditambahkan ke antidepresan) pengobatan depresi unipolar akut,

didasarkan pada dua A-minggu, multisenter, a%ak, double blind, terkontrol plasebo uji %oba

#*erman et al '((9.E Mar%us et al. '((H) Namun, singkat #A minggu) durasi ini aripipra4ole

tambahan pada studi depresi unipolar mungkin keterbatasan karena potensi manfaat

monoterapi aripipra4ole dalam depresi bipolar akut mun%ul untuk melemahkan setelah A

minggu. Se%ara keseluruhan, data menguasai Ulasan sebelumnya serta data serangkaian kasus

menunjukkan utilitas aripipra4ole tambahan pada depresi bipolar akut #emp et al '((9E..

etter et al '((AbE M%Olroy et al '((9E. Sokolski '((9) menunjukkan bah2a besar

dikendalikan studi aripipra4ole tambahan pada depresi bipolar akut dibenarkan.Sebagai monoterapi aripipra4ole tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar

akut, informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam uji

%oba depresi bipolar akut terkontrol, aripipra4ole dimulai pada :( mg / hari #B mg dua kali

sehari), dan dosis dapat disesuaikan mingguan dengan B mg / hari, dengan dosis akhir mulai

dari B mg / hari untuk 30mg / hari dan dosis rata-rata dikumpulkan dari :A,B mg /

hari. Namun, pendekatan ini menghasilkan efek samping seperti akatisia, insomnia, dan mual,

dengan tarif berkisar antara sekitar :>@ dan 'H@ dari pasien. Dengan demikian, dokter

mungkin ingin memulai aripipra4ole lebih bertahap untuk membatasi efek samping, dengan

menggunakan pendekatan yang disarankan di $S resep informasi untuk aju0an #ditambahkan

ke antidepresan) pengobatan gangguan depresi mayor unipolar, mulai dari '-B mg / hari dan

titrasi dengan dosis yang dianjurkan B-:( mg / hari.$katisia mungkin menipiskan dengan

pengurangan dosis atau penambahan ben4odia4epin seperti lora4epam. adang-kadang

pasien dapat menemukan menenangkan aripipra4ole, membutuhkan menggeser obat untuk

tidur. Mengingat temuan dari studi depresi bipolar akut terkontrol, dokter harus memantau

dengan seksama untuk redaman manfaat antara minggu kelima dan kedelapan terapi.

Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bah2a monoterapi aripipra4ole tidak memiliki

keberhasilan dalam depresi bipolar akut. Meskipun aripipra4ole memiliki indikasi pengobatan

30


31/93

jangka panjang gangguan bipolar, efeknya mun%ul kurang kuat dalam men%egah depresi

dibandingkan dengan mania. Uji %oba terkontrol diperlukan untuk menilai apakah

aripipra4ole aju0an memiliki utilitas depresi bipolar akut.

Risperidone

"isperidone menerima persetujuan 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun '((C

tetapi tidak memiliki depresi bipolar akut dan indikasi pemeliharaan bipolar. Seperti

antipsikotik generasi kedua lainnya, risperidone aju0an tampaknya menghasilkan manfaat

dalam depresi unipolar pengobatan tahan #Mahmoud dkk. '((9)

!erbuka penelitian menunjukkan bah2a risperidone aju0an memiliki beberapa utilitas depresi

bipolar akut #M%Intyre et al '((>E.. ieta et al, '((:) Namun, tidak ada plasebo-terkontrol

menyelidiki risperidone depresi bipolar akut. Dua a%ak, aktif-dikendalikan, per%obaan

risperidone tambahan pada depresi bipolar akut yang tidak terlalu menggembirakan, namun

kekuatan statistik terbatas dan kurangnya kelompok kontrol plasebo membuat interpretasi

dari studi ini menantang.

Dalam :' minggu, a%ak, studi double-blind, risperidone aju0an #rata-rata maksimum

dosis ',:B mg / hari) ditambah plasebo, paro5etine #rata-rata maksimum dosis CB.( mg / hari)

ditambah plasebo, dan gabungan risperidone #rata-rata dosis maksimum :,:A mg / hari)

ditambah paro5etine #rata-rata maksimum dosis '',( mg / hari) ditambahkan ke penstabil

mood dalam I gangguan bipolar ': dan bipolar II pasien gangguan depresi akut #Shelton

dan Stahl '((>) risperidone dimulai pada : mg / hari dan meningkat mingguan oleh : mg /

hari sampai setinggi > mg / hari. &aro5etine dimulai pada '( mg / hari dan meningkatmingguan sebesar :( mg / hari sampai setinggi >( mg / hari. etiga kelompok mengalami

sederhana tingkat yang sama 1am-D respon C(@ #C/:(), '(@ #'/:(), dan C(@ #C/:() untuk

risperidone adjun%ti0e ditambah plasebo, paro5etine ditambah plasebo, dan risperidone

ditambah paro5etine , masing-masing. Mengantuk, peningkatan nafsu makan, berat badan,

diare, dan disfungsi seksual adalah efek samping yang paling umum. $da sedikit pera2atan-

mun%ul afektif beralih karena hanya : pasien #yang mengonsumsi paro5etine ditambah

plasebo) mengembangkan hypomania ringan. Dengan demikian, penelitian ini tidak

menunjukkan perbedaan efikasi antara menambahkan risperidone atau paro5etine untuk

terapi stabili4er mood untuk depresi bipolar, juga tidak menunjukkan efek tambahan dari

kombinasi risperidone dan paro5etine.Interpretasi tidak adanya perbedaan antara pera2atan

dalam penelitian kurang bertenaga ini menantang.

Dalam 3$NG$1-*D :A minggu, multisenter, a%ak, studi efekti0itas terbuka, AA pasien

dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan tahan terhadap mood stabili4er

ditambah terapi kombinasi antidepresan depresi menerima risperidone aju0an #rata-rata dosis

:,B mg / hari), lamotrigin #rata-rata dosis :CH mg / hari), atau inositol #rata-rata dosis >'

mg / hari) #Nierenberg et al. '((Ab) risperidone dimulai pada (.B-: mg / hari dan dititrasi

setinggi A mg / hari. !ingkat pemulihan tahan lama #Outhymia selama H minggu) adalah

31


32/93

numerik lebih rendah dengan risperidone aju0an #>,A@) dibandingkan dengan lamotrigin

aju0an #'C,H@) dan inositol aju0an #:9,>@), tetapi mungkin karena kekuatan statistik terbatas

perbedaan ini tidak men%

ketter & wang handbook bipolar disorder

Documents