cell death in the pathogenesis of immune (translated - hasil terjemahan punya sist fitri)

7/23/2019 Cell Death in the Pathogenesis of Immune (Translated - Hasil Terjemahan Punya Sist Fitri)

http://slidepdf.com/reader/full/cell-death-in-the-pathogenesis-of-immune-translated-hasil-terjemahan-punya 1/27

Daftar Jurnal > HHS Author Manuscripts > PMC3724463

Kematian Sell i alam Pato!enesis Pen"a#it$Pen"a#it %an! Dise&a&#an 'leh

(munitas )u&uh* Peranan Komple#s HM+,- an DAMP$PAMP

.an!#uman

Kematian sel merupakan suatu proses yang umum, yang dimana konsekuensi

imunologi nya dapat mempengaruhi arah penyakit inflamatori, penyakit yang

berkaitan dengan autoimun, dan penyakit-penyakit infeksi. Sedangkan kematian sel

telah lama didikotomisasikan dalam hal apoptosis dan nekrosis, yang dimana hal ini

merupakan bentuk lain dari kematian yang dapat muncul dan beragam di dalam

kapasitasnya untuk menstimulasi dan juga menghentikan proses inflamasi. Aktifitas

pro-inflamatori akan sel-sel yang mati dapat menghasilkan beragam molekul-

molekul intra-selular yang dikeluarkan ketika permeabilitas sel berhenti ketika mati.

Molekul-molekul ini disebut dengan istilah DAMPs pola mulokular yang

berhubungan dengan kerusakan! atau alarmin. Diantara DAMPs, "M#$%, protein

inti non-histon berperan sebagai prototipe. &alaupun "M#$% a'alnya dianggap

hanya berperan sendirian sebagai suatu sitokin, namun penelitian terbaru

menemukan fakta bah'a dampak imunologi nya berasal dari kompleks "M#$(

dengan DAMPs ataupun dengan PAMPs pola molekular yang berkaitan dengan

patogen!. $ersamaan dengan ini, penelitian tentang peranan "M#$% di dalam

patogenesis menemukan fakta bah'a formasi kompleks ekstraselular merupakan

suatu mekanisme yang penting untuk menghasilkan sinyal-sinyal pro-inflamatori

selama kematian sel dan dengan demikian hal ini merupakan suatu target yang

potensial akan terapi yang baru.



Kata #unci) apoptosis, nekrosis, alarmin, inflamasi, "M#$%

Kematian sel merupakan proses yang umum yang menandai pola dan arah penyakit

dan muncul dalam bentuk yang beragam di dalam mekanisme, pola, dan

konsekuensi* akibatnya. Diantara penyakit-penyakit ini, penyakit yang berkaitan

dengan imunitas, yang didalamnya mencakup penyakit infeksi, autoimunitas, dan

sindrom-sindrom inflamatori secara dramatis mengeksemplifikasi* memberikan

contoh peranan kematian sel di dalam patogenesis, bukan hanya sebagai akibat

namun juga sebagai bagian yang integral di dalam proses + %,. Di dalam kondisi ini,

pengaktiasian sistem imun secara beragam adalah nyata, dengan produk sel-sel

yang mati di dalam darah dan jaringan yang berperan sebagai biomarker* penanda

hidup dan juga sebagai mediator di dalam imunopatogenesis.

/ntuk menjelaskan dampaknya terhadap organisme, kematian sel telah lama

didikotomisasikan kedalam dua bentuk) yaitu apoptosis dan nekrosis. Di dalam

skema yang sudah disederhanakan ini, apoptosis dapat disamakan dengan proses

kematian yang terprogram dimana en0im mengalir dan menyebabkan nukleolitik dan

pembelahan proteolitik bersamaan dengan penghancuran dan fragmentasi sel.

Sebaliknya, nekrosis dapat disamakan dengan bentuk kematian yang acak dan terjadi

secara tiba-tiba, yang dimana traum fisik dan kimia dapat merusak sel dan bahkan

menyebabkan lisis nya. Apoptosis dapat bersifat fisiologis, dan nekrosis selalu

bersifat patologis. +1-2.

Ketika apoptosis dan nekrosis dapat ditentukan secara morfologis dan secara

biokimia, penelitian ini telah menambahkan pola tambahan pada khasanah tentang

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3724463/#R1










pemusnahan selular. 3perasi pada pola ini dapat tergantung pada tipe sel, termasuk di

dalamnya stimulus dan jalur pen-sinyalan akan kematian terhadap sel. Secara umum,

pola ini telah dijelaskan dengan menggunakan sistem in-itro4 hal ini lebih sulit

untuk mengidentifikasi pola-pola kematian sel in-io karena tahapan akan material

patologi yang rumit dan juga pembersihan sel-sel yang mati secara ekstensif melalui

eferositosis. 5ferositosis menenunkan suatu proses dimana sel-sel yang mati

dihilangkan oleh fagosit profesional atau non-profesional, fagosit yang paling banyak

dan paling aktif adalah makrofaga +6,7.

Secara umum, sel-sel apoptotik jarang diobserasi di dalam spesimen klinis

'alaupun sel-sel nekrotik dapat didemonstrasikan di dalam spesimen-spesimen

patologis. Seperti contohnya, tumor sering mengandung sel-sel nekrotik, dimana hal

ini menciptakan kematian sel abnormal dan juga pertumbuhan sel abnormal +8,%9.

Diantara penyakit-penyakit inflamatori, askulitis leukositoklastik ditentukan oleh

keberadaan produk kematian sel sisa inti atau sisa lainnya! dari sel-sel darah putih

yang menjadi terpecah. Alur kondisi penghancuran selular masih belum dapat

dipahami, karena proses biopsi hanya dapat meneliti proses tahap akhir nya saja.

Pola Kematian Sel

Di dalam pengklasifikasian pola-pola kematian sel, suatu pembedaan yang penting

berfokus pada dampak akan sel-sel yang mati terhadap sistem imunitas, baik itu

secara positif maupun negatif. Dengan demikian, penelitian telah menemukan fakta

bah'a sel yang mati karena apoptosis merupakan aktifitas imunologi ataupun

merupakan sifat dari imunosupresif yang ada. Kurangnya reaktifitas imun akan sel-

sel apoptotik dapat berkaitan dengan frekuensi dengan kemunculan kematian













apoptotik secara pisiologi dan juga secara patofisiologi. Karena apoptosis muncul

selama pertumbuhan yang normal, tidak aktifnya imunologi dapat menghambat

penggenerasian autoreaktifitas terhadap sel-sel yang mati dan menjelang mati yang

terjadi milyaran kali dalam satu hari +%%,%.

$erbeda dengan kematian apoptosis, kematian sel secara nekrosis terjadi secara

imunologi dan bersifat bahaya. Seperti yang ditunjukan di dalam sistem in io dan

in itro, sel yang mati secara nekrosis dapat menjadi stimulator imun yang kuat.

Aktifitas ini sepertinya berasal dari paparan atau pelepasan ekstraselular DAMPs

pola molekular yang berhubungan dengan kerusakan! dan PAMPs pola molekular

yang berkaitan dengan patogen!. Keberagaman struktural DAMPs berariasi, dari

mulai molekul yang kecil seperti contohnya A:P dan asam urik sampak

makromulekul yang besar seperti contohnya protein kejut-panas, D;A, atau <;A

+%1.

=itur kunci dari DAMPs adalah kemampuannya untuk mentranslokasi dari sell dan

menstimulasi reseptor :>< dan sensor :>< di dalam sel sistem imunitas yang ada.

Dari sifat ini, DAMPs juga termasuk kedalam kategori dari molekul yang berbahaya

atau dikenal dengan istilah alarmin sinyal yang menandakan bahaya!. Alarmin

secara fungsional ditentukan oleh kemampuannya untuk mengaktifkan imunitas

alami, meningkatkan kemotaksis dan menstimulasi respon spesifik antigen.

Sedangkan DAMPs memiliki aktifitas alarmin, dimana sitokin yang belum terbentuk

dapat menunjukan aktifitas fungsi yang sama dan masuk kedalam terminologi ini

+%?,%@.















Diantara bentuk-bentuk kematian sel lainnya, ;5:osis juga dapat menggenerasi

aktifitas inflamatori, terutama di dalam proses infeksi. ;5:osis mengacu pada respon

neutrofil terhadap bentuk-bentuk stimulasi imun tertentu. Di dalam ;5:osis, seluruh

nukleus sel diekstrusi di dalam bentuk bobot molekular yang tinggi untuk

menghasilkan ;5:s perangkap ekstraselular neutrofil!4 ;5:s dapat menjerat bakteri

dan membunuhnya dengan molekul anti-mikroba yang dimilikinya. Struktur ;5:,

yang mencerminkan isi D;A nya juga dapat menstimulasi reaktifitas imunitas. Pola

kematian sel ini muncul secara spesifik untuk neutrofil 'alaupun pelepasan inti nya

juga dapat terjadi dengan bentuk nekrosis tertentu.

Diantara proses-proses yang sudah dipahami, piroptosis adalah bentuk dari kematian

sel yang unik yang terjadi di dalam sel dengan bentuk tekanan dan akibat metabolik

dan yang lainnya dari pengaktiasian inflamasom dan penggenerasian aktifitas

caspase-%. Karena caspase-% memainkan suatu peran kunci di dalam pematangan dan

pensekresian (>-% dan (>-%7, sel yang mengalami piroptosis merupakan sumber

yang kaya akan sitokin pro-inflamatori. (>-11, suatu molekul dengan lokalisasi inti

juga dikeluarkan dari dalam bentuk kematian ini +%6. Menariknya, kelainan genetik

di dalam regulasi inflammasome dapat menyebabkan sindrom autoinflamatori seperti

contohnya sindrom Muckle-&ells, yang dimana (>-% memainkan suatu peranan

kunci di dalam memicu manifestasi penyakit +%7.

:erakhir, autofagi merupakan bentuk kematian yang teregulasi dimana sel akan

mencerna dirinya untuk menghadapi tekanan dan menyediakan sumber energi

tambahan untuk dapat bertahan pada situasi tertentu. &alaupun hal ini dapat menjadi

proteksi akan tekanan yang intens dan lama seperti contohnya kelaparan atau infeksi,







autofagi dapat berkaitan dengan kematian sel4 di dalam kasus ini, sel dapat mati

dengan autofagi bukan dari* diakibatkan autofagi +%8.

$erkenaan dengan susunan mekanisme kematian sel dan bukti bah'a nekrosis dapat

diregulasi, para inestigator telah meneliti peranan dari proses homeostasis ini.

Diantara konsekuensinya, kematian sel dapat menghancurkan mikroorganisme baik

itu bakteri ataupun irus!, hal ini juga dapat mencegah replikasi organisme-

organisme yang menginfeksi. Di dalam konseptualisasi ini, kematian sel dapat

menjadi fitur intrinsik akan pertahanan tubuh, yang dimana hal ini akan memicu

inflamasi dengan menghilangkan perlindungan lokal untuk multiplikasi intraselular.

Dengan demikian, arah kematian spesifik akan tidak terlalu penting jika

dibandingkan dengan efisiensinya di dalam menghancurkan organisme yang

menginfeksi.

Pembersihan Sel-Sel Bang Mati

Determinan atau penentu yang penting akan aktifitas imunitas dari kematian sel

adalah4 intinya adalah C rentang usianya sebagai entitas kematian. $ukti yang ada

menunjukan fakta bah'a sel yang mati melalui apoptosis mengalami pembersihan

yang cepat karena adanya kemampuan sinyal memakan diriE yang berinteraksi

dengan sistem humoral dan selular untuk memfasilitasi fagositosis dan pembersihan

melalui eferositosis +6,7,9-. "ipotesis untuk menjelaskan pembersihan yang

sangat cepat ini didasarkan pada ide yang menyatakan bah'a persistensi sel-sel yang

mati dapat berbahaya karena sel apoptotik dapat bertransisi ke tahap yang akhir

dengan sifat-sifat pro-inflamatori4 sel yang mengalami transisi ini disebut sel













nekrotik sekunder, namun hubungannya dengan sel nekrotik primer belumlah

sepenuhnya dipahami +@.

Karena apoptosis dapat terjadi di banyak situasi fisiologis, pembersihan cepat dapat

memberikan suatu mekanisme gagal-aman untuk mencegah inflamasi dan

autoreaktifitas dengan menghilangkan sel-sel yang dapat menjadi bersifat pro-

inflamatori jika sel-sel ini berada pada posisi transisi menjadi nekrosis sekunder.

Dengan demikian, rentang 'aktu hidup sel apoptopik di dalam tubuh sangatlah

pendek. Memang, abnormalitas di dalam proses pembersihan contohnya4 defisiensi

komplemen! memiliki hubungan dengan autoimunitas. Pada manusia dan tikus,

sebagai contohnya, kekurangan F%G C yaitu suatu protein yang dapat mengikat sel-

sel apoptotik C sangat berkaitan erat dengan S>5, yang dimana hal ini menunjukan

bah'a kegagalan akan pembersihan sel-sel yang sudah mati dapat menstimulasi

inflamasi dan juga menghasilkan auto-antibodi +1,?.

$erbeda dengan apoptosis, nekrosis secara esensi selalu bersifat patologis dan

berperan sebagai sinyal akan bahaya. Karena sel nekrotik memberikan dasar untuk

penyinalan ini, terjadinya proses pembersihan lebih cenderung terbatas dibandingkan

dengan yang terjadi dengan sel-sel apoptotik. Di dalam konseptualisasi ini,

pembersihan yang lambat menjaga sumber molekul-molekul bahaya untuk

menghasilkan inflamasi dan perbaikan.

$agaimana Sel ;ekrotik Memberikan Sinyal

Seperti yang diketahui, sel yang mati oleh nekrosis merepresentasikan suatu unsur

yang penting di dalam pertahanan tubuh, memberikan sinyal bahaya dan memicu

inflamasi, apakah kematian yang disebabkan oleh infeksi ataupun non-infeksi.










Penyinalan ini sebagian berasal dari pelepasan molekul-molekul intraselular, yang

dimana ketika terlepas dari batas sel C dapat menstimulasi respon imunitas melalui

interaksi dengan sensor :>< dan non-:>< +@,2. Proses pelepasan ini terjadi

secara pasif dan merupakan akibat dari integritas membran sell yang terganggu atau

lisis sel aktual. Ketika penghalang permeabilitas rusak, isi intraselular dapat

melakukan translokasi secara ekstraseluar, mungkin oleh penurunan gradien

konsentrasi. Di dalam lokasi ekstraselular, molekul-molekul intraselular dapat

berperan sebagai DAMPs, yang dimana hal ini dapat menyebabkan inflamasi di area

sekitar dan juga menstimulasi arus sel inflamatori.

Di dalam memahami stimulator endogen bahaya, para peneliti telah

mengkarakterisasikan beragam DAMPs atau alarmin, berfokus pada aktifitasnya

sebagai entitas yang terisolasi* terpisah pada asumsi bah'a DAMPs ini berfungsi

sebagai sitokin atau kemokin konensional +%1-%@. "asil dari penelitian ini cukup

menarik dan membingungkan, karena pada beberapa contohnya, aktifitas dari

molekul-molekul ini sulit untuk disubstansiasi dengan produk-produk yang di

purifikasi. >ebih jauh lagi, aktifitas molekul-molekul ini tidak berkaitan dengan

ekspresi ekstraseluler nya, yang dimana hal ini menunjukan bah'a lokasi tersebut

tidak cukup untuk melimpahkan aktifitas DAMP.

Kerumitan lainnya di dalam menganalisis aktifitas DAMPs berkaitan dengan

keberadaan >PS atau endotoksin di dalam banyak sistem terutama pada model

binatang in io kecuali pada binatang yang terbebas dari mikroba* mikroorganisme.

Karena banyak molekul yang dapat mengikat >PS, maka akan sulit untuk

mentidaksertakan kontribusi PAMP terhadap aktifitas DAMP. $ahkan di dalam

sistem in itro, kontaminasi >PS dapat merumitkan penginterpretasian eksperimen












karena serum janin dan komponen media lainya dapat mengandung >PS. Memahami

sistem >PS secara keseluruhan sangatlah sulit, hal ini membuat kontaminasi >PS

sulit untuk dihindari terutama jika DAMP merupakan molekul yang dapat mengikat

>PS.

"M#$% sebagai suatu Alarmin Prototipe

Situasi dengan "M$#% mengilustrasikan kesulitan di dalam menggambarkan

aktifitas DAMP, 'alaupun, bukan saja membingungkan, keberagaman aktifitas

"M#$% dan interaksi-interaksinya dengan PAMPs dan sitokin dapat menjelaskan

mekanisme dasar akan fungsi dari molekul ini +6,7. Memang, saya akan

menjelaskan bah'a, seperti halnya banyak fungsi dan kejadian di dalam sel-sel imun

selama pengaktifasian dan kematian yang melibatkan penyusunan kompleks di dalam

ruang ekstraselular, penghasilan kompleks multi-komponen dapat sangat penting

bagi aktifitas DAMP dan regulasinya. Seperti halnya, molekul-molekul dengan

aktifitas DAM dapat memiliki fitur-fitur struktural contohnya4 muatan dan area

hidofobik! yang memfasilitasi interaksi dengan molekul-molekul lainnya protein

atau asam nukleat! untuk menciptakan moitas* kesatuan baru yang dapat memicu

respon.

"M#$% merupakan protein inti non-histon yang terdiri dari %@ asam amino yang

tersusun di dalam dua struktur kotak kotak A dan kotak $! dan juga sebagai ujung*

ekor F #ambar %!. "M$#% dapat mengikat D;A terutama molekul dengan susunan

tertentu atau struktur yang melengkung dan dapat membantu mengorganisir

arsitektur kromosom dan meregulasi transkripsinya. Di dalam nukleus, "M#$%








sangat bersifat mobile tidak statik! karena tidak terlalu terikat dengan kromatin4

pada beberapa sel, "M#$% dapat muncul di dalam sitoplasma dan bergerak maju

mundur dianatara kompartemen selular. Diantara faktor-faktor yang mengatur

interaksi-interaksi dan lokasi intraselular ini, modifikasi pasca-translasional "M#$%

yaitu asetilasi! dapat memodulasi sifat dan properti ini. +6-1.

#ambar %. Struktur "M#$%. #ambar ini mengilustrasikan struktur molekular

"M#$%, menunjukan keberadaan dua kotak A dan $! dan ujung henti* ekor F.

Aktifitas alarmin "M#$% a'alnya ditemukan didalam penelitian untuk

mengidentifikasi mediator baru yang dipicu oleh >PS dan dengan demikian dapat

berkontribusi terhadap sepsis. Di dalam eksperimen seminal, &ang dkk

menunjukkan bah'a stimulasi makrofaga dengan >PS yang dapat menyebabkan

ekspresi "M#$% di dalam media kultur, dan dengan demikian, "M#$% memiliki

aktifitas imunostimulatori in itro +11. Penelitian selanjutnya menemukan peranan

"M#$% di dalam respon inflamatori in io. Dengan demikian, "M#$% meningkat

di dalam setingan sepsis, artritis inflamatori dan shok, dengan strategis untuk

menurunkan aktifitas "M#$% dengan menggunakan antibodi atau struktur kotak A

yang kompetitif secara terapeutik +6,7. Di dalam setingan in io seperti

contohnya sepsis, ekspresi "M#$% berbeda dari sitokin konensional seperti














contohnya :;=-H, muncul di kemudian dan memiliki ekspresi terus menerus. :abel %

menunjukkan penyakit yang dimana peranan "M#$% telah diajukan pada basis

model-model binatang atau penelitian-penelitian yang mengindikasikan peningkatan

"M#$% di dalam jaringan atau darah.

:abel %

Penyakit dengan Peranan Potensi "M#$% di dalam Patogenesis

Sepsis

Syok hemorhagik

Artritis reumatoid

>upus eritematosus sistemik

PolimiositisStroke

Di dalam setingan stimulasi imun, ekspresi ekstraselular "M#$% berasal dari

modifikasi pasca-translasional yang mencakup asetilasi yang mempengaruhi

lalulintas nya dari nukleus ke sitoplasma +8-1. Ketika di dalam sitoplasma,

"M#$% dapat memasuki esikel endosomal untuk sekresi akhir oleh suatu

mekanisme non-konensional. Pelepasan "M#$% tidak terbatas pada aktiasi imun,

namun, karena ketika sel mati, "M#$% juga bertranslokasi pada lingkungan

ekstraselular +1?,1@. Dengan demikian, "M#$% dapat berperilaku sebagai suatu

DAMP 'alaupun pelepasan ekstraselulernya dapat terjadi di dalam setingan

pengaktifasian sel.

Pelepasan "M#$% selama kematian sel adalah hal yang rumit karena luasnya proses

tergantung pada tipe sel dan stimulus yang mencakupinya. Di dalam penelitian a'al

tentang perilaku "M#$% selama kematian sel, pelepasan molekul ini ketika dinilai*

diperiksa melalui pemeriksaan blot Western media sel dan mikroskopi

imunoflurosen, didemonstrasikan dengan sel nekrotik namun tidak dengan sel

apoptotik. >ebih jauh lagi, di dalam sel yang mengalami proses apoptosis, mobilitas












intraselular "M#$% menunjukan suatu perubahan dramatis. Seperti yang

ditunjukkan dengan menggunakan pencitraan =>(P pelepasan flouresens di dalam

fotobleaching!, dengan apoptosis, "M#$% dapat menjadi statik tidak mobile! di

dalam nukleus. Karena penanganan sel-sel apoptotik denan trikostatin A yang dapat

menghambat aktifitas deasetilase! dapat memungkinkan pelepasan "M#$% dari sel

apoptotik, temuan-temuan ini menunjukan fakta bah'a pemodifikasian pasca-

translasional yaitu4 asetilasi! dapat merubah ikatan kromatin dan retensi inti +1?.

Dikotomi di dalam pelepasan "M#$% selama apoptosis dan nekrosis memiliki

hubungan pararel langsung dengan aktifitas imunologi sel-sel apoptotik dan sel-sel

nekrotik, yang dimana hal ini menunjukkan suatu peranan yang penting dari "M#$%

di dalam menentukkan aktifitas fenotip kematian sel. Memang, penelitian-penelitian

menunjukkan bah'a ekspresi "M#$% dapat menentukan aktifitas imunologi sel-sel

yang mati. Dengan demikian, di dalam sistem kultur in itro, sel-sel nekrotik yang

kekurangan "M#$% sel-sel HMGB1−/−! gagal untuk menstimulasi monosit murin

untuk menghasilkan :;=-H pada kondisi dimana sel-sel yang mengekspresikan

"M#$% adalah aktif. :emuan-temuan ini menunjukkan bah'a disposisi "M#$%

dapat menentukan aktifitas imun akan sel-sel yang mati atau sel-sel yang mengalami

proses kematian.

Ketika model ini memiliki dikotomi yang dipostulasikan di dalam sifat imunologi

tipe kematian, eksperimen lanjutan menunjukkan situasi yang lebih bernuansa.

Dengan demikian, ketika penelitian a'al menunjukkan bah'a sel-sel apoptotik

secara ketat menahan "M#$% di dalam nukelus, penelitian lanjutan menunjukkan

bah'a "M#$% dapat bertranslokasi ke area ekstraseluler ketika dimulainya proses

apoptosis +12-17. Ketika tahap ini dapat sesuai dengan nekrosis kedua, maka









pelepasan pun dapat terjadi. :emuan ini memunculkan pertanyaan tentang luas dan

stabilitas ikatan "M#$% dengan kromatin selama proses apoptosis. Iika "M#$%

pada a'alnya terikat di dalam nukleus selama proses apoptosis, pelepasan yang

terjadi kemudian selama nekrosis sekunder menunjukkan suatu proses ikatan ketika

proses kematian terjadi, atau secara alternatif, keberadaan pool yang lebih bersifat

mobile mungkin terjadi di dalam sitoplasma.

Permasalahan lain ketika mengealuasi dinamika ekspresi "M#$% ekstraselular pun

muncul untuk mengetahui perilaku makromolekul selama proses kematian. Sistem

untuk mempelajari apoptosis pun dipahami karena hal ini merupakan suatu proses

yang sangat teregulasi, yang dimana prosesnya dapat dimonitor dengan penanda

morfologi dan biokimia contohnya4 aktifasi caspase, penanggaan D;A!. Sebaliknya,

nekrosis yang terjadi karena trauma fisik atau kimia'i yang menyebabkan

penghancuran sel dan lisis, 'alaupun beberapa bentuk kematian nekrotik dan juga

bentuk kematian sel non-apoptotik yang dijelaskan diatas! adalah lebih bersifat

gradual* lambat dan teregulasi.

Di dalam ketidakberadaan model-model yang reliabel, beberapa peneliti telah

menggunakan interensi seperti contohnya pencair-beku atau bahkan homogenisasi

untuk memicu nekrosisE. Ketika interensi ini dapat membunuh sel dengan cepat,

namun hal ini dapat menghasilkan apa yang disebut dengan lisat sel. Iumlah protein

dan molekul-molekul lain! di dalam preparasi ini adalah tinggi 'alaupun hubungan

antara jumlah yang dilepaskan selama bentuk nekrosis lain tidaklah diketahui.

;amun demikian, penggunaan tindakan-tindakan ekstrim akan pengrusakan sel

untuk memicu proses nekrosis akan dapat memunculkan pengukuran jumlah



"M#$% yang berlebihan yang dilepaskan selama proses nekrosis daripada jumlah

yang sebenarnya.

Ketika jumlah relatif dari "M#$% yang dilepaskan selama proses apoptosis dan

nekrosis masih harus diteliti lagi, aktifitas imunologi "M#$% di dalam bentuk-

bentuk kematian ini dapat berbeda. Dengan demikian, "M#$% yang dilepaskan

selama proses apoptosis dapat memiliki aktifitas imunologi yang berkurang dan

menunjukan bah'a oksidasi residu-residu kunci dapat muncul* terjadi selama

gangguan redoks di dalam sel ditekan. Sebaliknya, dengan nekrosis, residu-residu ini

dapat tidak berubah di dalam bentuk yang berkurang, menjaga aktifitasnya. Diantara

asam amino yang penting di dalam penentuan "M#$%, sisteina pada posisi %92

dapat mempengaruhi interaksi dengan :><?. 3ksidasi sisteina ini dan sisteina jenis

lainnya dapat mempengaruhi aktifitas imunologi "M#$% +18.

Dalam hal ini, aktifitas "M#$% dapat berariasi tergantung pada apakah hal tersebut

berasal dari sel-sel apoptotik ataukah dari sel-sel nekrotik yang teraktiasi4

perbedaan ini sepertinya menunjukkan dampak akan pemodifikasian pasca-

translasional. &aktu paparan dari bentuk "M#$% yang berbeda-beda terhadap

sistem imun juga berariasi, dengan trauma tergantung pada agen* faktor yang

mempengaruhinya! dapat menyebabkan pelepasan "M#$% yang lebih cepat

dibandingkan dengan aktiasi imun.

Mungkin, temuan yang paling mengejutkan akan aktifitas imun "M#$% adalah yang

menyoroti aktifitas preparasi "M#$% yang terpurifikasi. Seperti yang ditunjukan di

dalam sejumlah penelitian, preparasi ini dapat secara esensial berupa aktifitas yang

tidak terjadi 'alaupun ketika dicampurkan dengan ligan :>< seperti contohnya >PS





atau dengan (>-% yang mirip sitokin +?9-?@.. >ebih jauh lagi, pengkompleksan

"M#$% dengan D;A secara imunologi menghasilkan struktur aktif 'alaupun D;A

mamalia memiliki kekurangan sifat-sifat stimulatori. Data-data ini menunjukkan

bah'a "M#$% bukanlah alarmin penuh* utuh namun harus bekerja bersamaan

dengan molekul lain. Molekul ini bisa memiliki atau tidak memiliki aktifitas

imunologi, dengan molekul-molekul >PS dan (>-% yang bekerjasama yang dimana

aktifitasnya dapat ditingkatkan melalui hubungannya dengan "M#$%, sedangkan

D;A merupakan molekul partner yang aktifitasnya dapat bertransformasi akibat

hubungan ini. (nteraksi ini memainkan peranan di dalam keberagaman reseptor yang

terimplikasi di dalam aktifitas "M#$%. <eseptor-reseptor ini termasuk diantaranya

adalah :><, :><?, :><8 dan <A#5 reseptor untuk produk akhir glycation

lanjutan!. :abel menjelaskan sifat-sifat dari "M#$%.

:abel

Sifat "M#$%

Protein inti non-histon

$ersifat mobile* bergerak di dalam nukleus sel

Mengikat D;A dengan tergantung pada susunan dan strukturnya

Sensitif terhadap redoks

$erinteraksi dengan sitokin, DAMPs, dan PAMPs

Menstimulasi imunitas yang dimilikinya di dalam bentuk kompleks

Peranan "M#$% di dalam DAMPs dan PAMPs yang bersifat mengkomplekskan

Seperti yang ditunjukan oleh pertimbangan ini, sifat-sifat imun molekul seperti

"M#$% adalah tergantung konteks dan dapat sangat termutasikan, serta sampai

sekarang belum ada terminologi yang pasti untuk memahami fungsinya. Memang,

istilah fungsi ganda telah diterapkan untuk molekul seperti "M#$% yang memiliki







aktifitas intraselular dan ekstraselular. Seperti yang sudah diketahui, sitokin tertentu

seperti halnya (>-%H dan (>-11 juga merupakan molekul dengan fungsi ganda, yang

dimana dapat mengikat kromatin di dalam sel dan menstimulasi imunitas di luar

sel+?2,?6. "M#$% adalah berbeda dari sitokin inti, namun, karena "M#$%

sepertinya tidak memiliki aktifitas imunologi intrinsik dan membutuhkan komponen

lain untuk menstimulasi aktifitasnya.

Seperti cara untuk memahami aktifitas "M#$%, saya berpendapat bah'a molekul-

molekul seperti "M#$% berfungsi sebagai perancah atau blok banungan di dalam

susunan kompleks ekstraselular dengan suatu molekul pengikat atau sebagai bagian

dari struktur yang besar. Kompoleks ini atau nano-struktur ini dapat terdiri dari

unsur-unsur proteomika dara D;A dan <;A di dalam sirkulasi!, yang dimana di

dalam fungsi yang tergantung pada konsentrasinya, bergabung untuk membentuk

struktur yang menstimulasi imunitas ba'aan +?7. Pada beberapa contoh, komponen-

komponen kompleks dapat sudah saling mengikat di dalam sel contohnya, "M#$%

dan D;A! 'alaupun kompleks ini juga dapat terbentuk dari komponen-komponen

ini diluar sel.

Di dalam model ini, ikatan >PS bukanlah artefak dan bukan pula gangguan

eksperimental. ;amun, ini merupakan suatu mekanisme kunci untuk mempercepat

proses imunitas. Selama infeksi yang serius, 'aktu adalah hal yang penting untuk

mengaktifkan ukuran dan upaya pertahanan. Dengan demikian, dengan mengikat

>PS atau D;A yang bersirkulasi, aktifitas imunologi kompleks yang berkembang

dapat meningkat dengan cepat, dengan keberadaan PAMP, bahkan dalam konsentrasi

yang rendah sekalipun, dapat secara itegral meningkatkan potensi imunitas.

Kompleks ini dapat disebut dengan istilah kompleks DAMP-PAMP. Selain PAMPs










yang bersirkulasi untuk mebangung kompleks DAMP-PAMP, "M#$% juga dapat

menggabungkan sitokin, yang dimana pada tahap a'al respon berada pada

konsentrasi yang rendah. Dengan suatu kompleks yang tercipta oleh PAMPs dan

sitokin, interaksi yang bersamaan dengan berbagai tipe-tipe reseptor pun terjadi,

yang dimana hal ini berperan secara sinergis untuk meningkatkan atau

mengamplifikasi sinyal-sinyal yang akan kurang kuat jika tiap-tiap komponen tidak

saling berinteraksi. #ambar mengilustrasikan model ini.

#ambar

Pembentukan kompleks DAMP-PAMP dengan "M#$%. #ambar diatas

mengilustrasikan suatu model yang dimana "M#$% dapat membentuk kompleks

dengan DAMPs, PAMPs, serta sitokin bersamaan dengan kematian sel. Selama

proses nekrosis ketika terjadi infeksi, "M#$% dan D;A.

"M#$% bukanlah nidus untuk pembentukan kompleks DAMP namun merupakan

komponen yang penting yang dapat mengkatalisasi proses pembentukkannya karena



kemampuannya untuk mengikat molekul-molekul yang beragam. Kita belum bisa

memahami apakah "M#$( mengalami modifikasi pasca-translasional secara ekstra

selular atau tidak, namun, jika iya, maka akan terdapat kemiripan dengan

inflamasome atau apoptosome yang terbentuk sebagai molekul intraseluler yang

saling berkaitan, dan hal ini terjadi ketika proses fosforilasi.

Seiring dengan berjalannya 'aktu, ukuran dan komposisi kompleks dapat berubah.

Dengan pertahanan tubuh atau terapi antibiotik yang efektif, tingkat kekuatan >PS

dapat menurun dan dapat menurunkan tingkat sitokin. "al yang sama, ketika terjadi

syok atau abates iskemia, konsentrasi "M#$% juga akan menurun dan mungkin

kompleks atau nanostruktur akan terpecah* terpisah. Ketika infeksi atau

ketidakseimbangan metabolisme telah sembuh, maka sistem akan kembali ke kondisi

semula dengan berbagai komponen yang bersirkulasi di dalam bentuk monomerik

dengan dalam jumlah yang tidak cukup untuk berinteraksi untuk menggenerasi

struktur DAMP. Ketika model ini hanyalah suatu spekulasi, namun hal ini

memberikan suatu kerangka untuk memahami sifat dari molekul seperti contohnya

"M#$% dan untuk mengeksplorasi nilainya sebagai biomarker dan target terapi

baru.

/ngkapan :erima Kasih

Karya ini didukung oleh JA Merit <eie' #rand dan ;(" #rants A%97181 dan

A%97?9.



Daftar (si

%. Kono ", <ock K>. How dying cells alert the immune system to danger

$agaimana sel yang mati dapat memberikan sinyal bahaya terhadap sistem

imunitas!. ;ature <e (mmunol.99747)68C77. +PMF free article +PubMed

. Fhen #B, ;ue0 #. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage

(nflamasi steri) peka dan bereaksi dari adanya kerusakan!. ;ature <e

(mmunol.9%94%9)72C716. +PMF free article +PubMed

1. Sila M:, do Jale A, dos Santos ;M;. Secondary necrosis in multicellular

animals: an outcome of apoptosis with pathogenic implications ;ekrosis sekunder

pada binatang multiselular) suatu akibat apoptosis dengan implikasi

patogenik!. Apoptosis. 9974%1)?21C?7. +PubMed

?. Kroemer #, #allu00i >, Jandenabeele P, Abrams I, Alnemri 5S, $aehrecke 5", et

al. lassification of cell death: recommendations of the nomenclature committee on

cell death !""# Pengklasifikasian kematian sel) rekomendasi komite nomenklatur*

tata nama tentang kematian sel 998!. Fell Death Differ.9984%2)1C%%. +PMF free

article +PubMed

@. Kalai M, Jan >oo #, Janden $erghe :, Meeus A, $urm &, Saelens L, et al.

$ipping the balance between necrosis and apoptosis in human and murine cells

treated with interferon and ds%&' Memahami keseimbangan antara nekrosis dan

apoptosis pada manusia dan sel murin yang ditangani dengan interferon dan

ds<;A!. Fell Death Differ. 9948)87%C87?. +PubMed

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2763408/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18340345



















2. Antoine DI, &illiams DP, Kipar A, >aerty ", Park $K. (iet restriction inhibits

apoptosis and HMGB1 o)idation and promotes inflammatory cell recruitment during

acetaminophen hepatoto)icity Pembatasan diet yang menghentikan apoptosis dan

oksidasi "M#$% dan meningkatkan perekrutan sel inflamatori selama proses

hepatotoksitas asetaminofen!. Mol Med.9%94%2)?68C?89. +PMF free

article +PubMed

6. Morimoto K, Ianssen &I, =essler M$, McPhillips KA, $orges JM, $o'ler <P, et

al. *o+astatin enhances clearance of apoptotic cells ,effercytosis- with implications

for chronic obstructi+e pulmonary disease >oastatin meningkatkan proses

pembersihan sell-sell apoptotik eferisitosisN dengan implikasi bagi penyakit paru

obstruktif kronis!. I (mmunol. 9924%62)62@6C622@. +PubMed

7. :horp 5, :abas (. Mechanisms and conse.uences of efferocytosis in ad+anced

atherosclerosis Mekanisme dan konsekuensi* akibat eferositosis di dalam

aterosklerosis parah!. I >eukoc $iol. 998472)%978C%98@. +PMF free

article +PubMed

8. #regory FD, Pound ID. ell death in the neighbourhood: direct

microen+ironmental effects of apoptosis in normal and neoplastic tissues Kematian

sel di dalam jaringan) dampak mikro-eniromental langsung apoptosis di dalam

jaringan normal dan jaringan neoplasti!. I Pathol. 9%%41)%66C%8?. +PubMed

%9. Joll <5, "ermann M, <oth 5A, Stach F, Kalden I<, #irkontaite (.

mmunosuppressi+e effects of apoptotic cells Dampak imunosupresif sel-sel

apoptotik!. ;ature. %8864189)1@9C1@%. +PubMed





















%%. Sauter $, Albert M>, =rancisco >, >arsson M, Somersan S, $hard'aj ;.

onse.uences of cell death: e)posure to necrotic tumor cells0 but not primary tissue

cells or apoptotic cells0 induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells

Akibat kematian sel) paparan pada sel-sel tumor nekrotik, bukan pada sel-sel

jaringan primer atau sel-sel apoptotik, yang mencakup pematangan sel-sel dendritik

imunostimulatori!. I 5Op Med. 9994%8%)?1C?1?. +PMF free article +PubMed

%. =erguson :A, Fhoi I, #reen D<. 'rmed response: how dying cells influence $

cell functions <espon perlindungan) bagaimana sel-sel yang mati dapat

mempengaruhi fungsi sel-:!. (mmunol <e. 9%%4?%)66C77. +PMF free

article +PubMed

%1. <ubartelli A, >ot0e M:. nside0 outside0 upside down: damageassociated

molecularpattern molecules ,('M2s- and redo) Molekul *DAMPS dan redoks

dengan pola molekular yang berkaitan dengan kerusakan!. :rends

(mmunol. 99647)?8C?12. +PubMed

%?. "arris "5, <aucci A. Alarming! ne's about danger. Wor3shop on innate danger

signals and HMGB1 Pengkajian sinyal-sinyal bahaya ba'aan dan "M#$%!.

5M$3. 99246)66?C667. +PMF free article +PubMed

%@. 3ppenheim II, Bang D. 'larmins: chemotactic acti+ators of immune responses

Alarmin) aktiator kemotaktik sebagai respon imun!. Furr 3pin

(mmunol.99@4%6)1@8C12@. +PubMed

%2. =uchs :A, Abed /, #oosmann F, "ur'it0 <, Schul0e (, &ahn J, et al. &o+el cell

death program leads to neutrophil e)tracellular traps Program kematian sel yang





















baru yang menjadi perangkat ekstraseluler neutrofil!. I Fell $iol. 9964%62)1%C

?%. +PMF free article +PubMed

%6. $ortoluci K<, Med0hito <. ontrol of infection by pyroptosis and autophagy:

role of $*% and &*% Pengendalian infeksi dengan piroptosis dan autofaga) peranan

:>< dan ;><!.Fell Mol >ife Sci. 9%9426)%2?1C%2@%. +PubMed

%7. >achmann "I, uartier P, So A, "a'kins P;. $he emerging role of interleu3in

14 in autoinflammatory diseases Peranan interlekin-%Q yang meningkat pada

penyakit-penyakit yang berkaitan dengan autoinflamatori!. Arthritis

<heum. 9%%421)1%?C1?. +PubMed

%8. Lu B, Kim S3, >i B, "an I. 'utophagy contributes to caspaseindependent

macrophage cell death Autofaga berkontribusi terhadap kematian sel makrofaga

yang tidak terikat caspase!. I $iol Fhem. 99247%)%8%68C%8%76. +PubMed

9. 5lliott M<, <aichandran KS. learance of apoptotis cells: implications in

health and disease Pembersihan sel-sel apoptotis) dampaknya di dalam kesehatan

dan penyakit!. IF$.9%94%78)%9@8C%969. +PMF free article +PubMed

%. Poon (K", "ulett MD, Parish F<. Molecular mechanisms of late

apoptotic/necrotic cell clearance Mekanisme molekular pembersihan sel nekrotik*

apoptotik akhir!. Fell Death Differ. 9%94%6)17%C186. +PubMed

. #regory FD, Pound ID. Microen+ironmental influences of apoptosis in +i+o and

in +itro Pengaruh mikroenironmental* lingkungan mikro apoptosis in io dan in

itro. Apoptosis.9%94%@)%98C%9?8. +PubMed





















1. :aylor P<, Farugati A, =adok JA, Fook ":, Andre's M, Farroll MF, et al. '

hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of

apoptotic cells in +i+o Peranan hirarkis untuk lintasan protein pelengkap di dalam

pembersihan sel-sel apoptotik in io! . I 5Op Med. 9994%8)1@8C122. +PMF free

article +PubMed

?. Muo0 >5, Ianko F, #rossmayer #5, =rey $, Joll <5, Kern P, et al. %emnants

of secondarily necrotic cells fuel inflammation in systemic lupus erythematosus Sisa

sel-sel nekrotik sekunder yang menyebabkan inflamasi di dalam lupus eritematosus

sistemik!. Arthritis <heum. 998429)%611C%6?. +PubMed

@. Ritogel >, Kepp 3, Kroemer #. (ecoding cell death signals in inflammation

and immunity Pendekodean sinyal-sinyal kematian sel di dalam inflamasi dan

imunitas!. Fell.9%94%?9)687C79?. +PubMed

2. Kono ", Karmarkar D, ('akura B, <ock K>. dentification of the cellular sensor

that stimulates the inflammatory response to sterile cell death Pengidentifikasian

sensor selular yang menstimulasi respon inflamatori terhadap kematian sel steril!. I

(mmunol. 9%94%7?)??69C??67. +PMF free article +PubMed

6. Pisetsky DS, 5rlandsson-"arris ", Andersson /. Highmobility group bo)

protein 1 ,HMGB1-: an alarmin mediating the pathogenesis of rheumatic disease

"M#$%) suatu alarmin yang memdiasi patogenesis penyakit reumatik!. Arthritis

<es :her. 9974%9)98. +PMF free article+PubMed

7. Andersoon /, :racey KI. HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation

and infection "M#$% merupakan suatu target terapeutik bagi inflamasi dan infeksi

steril!. Annu <e (mmunol. 9%%48)%18C%2. +PubMed























8. #ardella S, Andrei F, =errera D, >otti >J, :orrisi M<, $ianchi M5, et al. $he

nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes +ia a nonclassical0 +esicle

mediated secretory pathway Protein "M#$% ini disekresikan oleh monosit melalui

lintasan sekretori non-klasikal yang dimediasi oleh esikula!. 5M$3. 9941)88@C

%99%.+PMF free article +PubMed

19. $onaldi :, :alamo =, Scaffidi P, =errera D, Porto A, $achi A, et al. Monocytic

cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it towards secretion

Protein kormatin hiperasetilat sel monosit "M#$% untuk di-redireksi melalui

sekresi!. 5M$3. 9914)@@@%C@@29. +PMF free article+PubMed

1%. Boun "I, Shin I-S. &ucleocytoplasmic shuttling of HMGB1 is regulated by

phosphorylation that redirects it toward secretion Pengantaran "M#$%

nukleositoplasmik diregulasi oleh fosforilasi yang diarahkan melalui sekresi!. I

(mmunol. 9924%66)6778C6786. +PubMed

1. (to (, =uka0a'a I, Boshia M. 2osttranslational methylation of high mobility

group bo) 1 ,HMGB1- causes its cytoplasmic locali5ation in neutrophils Metilasi

pasca-translasional "M#$% menyebabkan lokalisasi sitoplasmik nya di dalam

neutrofil! . I $iol Fhem. 99647)%2112C%21??. +PubMed

11. &ang ", $loom 3, Rhang M, Jishnubhakat IM, 3mbrellino M, Fhe I, et al.

HMG1 as a late mediator of endoto)in lethality in mice "M#-% sebagai suatu

mediator letalitas endotoksin akhir pada tikus!. Science. %88847@)?7C

@%. +PubMed

















1?. Scaffidi P, Mistell :, $ianchi M5. %elease of chromatin protein HMGB1 by

necrotic cells triggers inflammation Pelepasan protein kromatin "M#$% oleh

inflamasi pemicu sel-sel nekrotik!. ;ature. 994?%7)%8%C%8@. +PubMed

1@. <oere-uerini P, Fapobianco A, Scaffidi P, Jalentinis $, Fatalanotti =, #ia00on

M, et al. HMGB1 is an endogenous immune ad6u+ant released by necrotic cells

"M#$% merupakan suatu ajuan* tambahan imun endogen yang dilepaskan oleh

sel-sel nekrotik!. 5M$3. 99?4@)7@C719. +PMF free article+PubMed

12. $ell F&, Iiang &. <eich F=1rd, Pisetsky DS. $he e)tracellular release of

HMGB1 during apoptotic cell death Pelapasan ekstraselular "M#$% selama

kematian sel apoptotik!. Am I Physiol Fell. 99248%)F%1%7C%1@. +PubMed

16. Ka0ama ", <icci I5, "erdon IM, "oppe #, #reen D<, =erguson :A. nduction

of immunological tolerance by apoptotic cells re.uires caspasedependent o)idation

of highmobility group bo)1 protein (nduksi toleransi imunologi oleh sel-sel

apoptotik membutuhkan oOidasi "M#$% yang tergantung pada

caspase!.(mmunity. 99748)%C1. +PMF free article +PubMed

17. Bamada B, =ujii :, (shijima <, :achibana ", Bokoue ;, :akasa'a <, et al. $he

release of high mobility group bo) 1 in apoptosis is triggered by nucleosomal (&'

fragmentation Pelepasan "M#$% di dalam apoptosis dipicu oleh fragmentasi D;A

nukleosomal!. Arch $iochem $iophys.9%%4@92)%77C%81. +PubMed

18. Bang ", "reggidsdottir "S, Palmblad K, &ang ", 3chani M, >i I, et al. '

critical cysteine is re.uired for HMGB1 binding to tollli3e receptor 7 and acti+ation

of macrophage cyto3ine release Sistein dibutuhkan oleh "M#$% yang mengikat

















reseptor ? dan pengaktifan pelepasan sitokin makrofaga!. Proc ;atl Acad Sci

/SA. 9%94%96)%%8?C%%8?6. +PMF free article +PubMed

?9. >i I, &ang ", Mason IM, >eine I, Bu M, /lloa >, et al. %ecombinant HMGB1

with cyto3inestimulating acti+ity "M#$% rekombinan dengan aktifitas yang

menstimulasi sitokin!. I (ntern Med. 99?478)%%C1. +PubMed

?%. <ouhianen A, :umoa S, Jalmu >, Kalkkinen ;, <auala ". 'nalysis of

proinflammatory acti+ity of highly purified eu3aryotic recombinant HMGB1

,'mphoterin- Analisis aktifitas proinflamatori rekombinan "M#$% eukariotik

termurnikan* Amfoterin! I >eukoc $iol. 99647%)%C%9. +PubMed

?. Sha B, Rmije'ski I, Lu R, Abraham 5. HMGB1 de+elops enhanced

proinflammatory acti+ity by binding to cyto3ines "M#$% mengembangkan aktifitas

proinflamatori yang meningkat dengan mengikat sitokin!. I

(mmunol. 9974%79)@1%C@16. +PubMed

?1. $ianchi M5. "M#$% loes company. I >eukoc $iol. 998472)@61C

@62. +PubMed

??. "reggidsdottir "S, 3stberg :, &hmaa ", Schierbeck ", Aeberger AF,

Kleenall >, et al. $he alarmin HMGB1 acts in synergy with endogenous and

e)ogenous danger signals "M#$% alarmin berfungsi* beraktifitas secara sinergi

dengan sinyal-sinyal bahaya endogen dan eskogen!. I >eukoc $iol.998472)2@@C

22. +PubMed

?@. /rbonaicute J, =Trnrohr $#, Meister S, Muno0 >, "eyder P, De Marchis =, et

al. nduction of inflammatory and immune responses by HMGB1nucleosome

comple)es: implications for the pathogenesis of S*8 (nduksi respon inflamatori dan

















imunitas dengan kompleks "M#$%-nucleosome) implikasi untuk patogenesis

S>5!. I 5Op Med. 99749@)1996C19%7. +PMF free article +PubMed

?2. Moussion F, 3rtega ;, #irard IP. $he *1 li3e cyto3ine *99 is constituti+ely

e)pressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in +i+o: a no+el

alarmin;< Sitokin (>-11 yang serupa dengan (>-% secara konstitutif diekspresikan

di dalam nukleus sel-sel endotelial dan epitelial in io) suatu alarmin yang

baruU! P>oS 3ne. 99741)e111%.+PMF free article +PubMed

?6. Fohen (, <ider P, Farmi B, $raiman A, Dotan S, &hite M<, et al. (ifferential

release of chromatinbound *1a discriminates between necrotic and apoptotic cell

death by the ability to induce sterile inflammation Pelapasan diferensial akan ikatan-

kromatin (>-%a berbeda antara kematian nekrotik dengan kematian sel apoptotik

dengan kemampuan untuk memicu inflamasi steril!. P;AS. 9%94%96)@6?C

@68. +PMF free article +PubMed

?7. Pisetsky DS, /llal AI. $he blood nucleome in the pathogenesis of S*8

;ukleome darah di dalam patogenesis S>5!. Autoimmun <e. 9%94%9)1@C

16. +PMF free article +PubMed

















cell death in the pathogenesis of immune (translated - hasil terjemahan punya sist fitri)

Documents