interaksi antihiperlipidemia

7/24/2019 INTERAKSI ANTIHIPERLIPIDEMIA

1/12

INTERAKSI ANTIHIPERLIPIDEMIA

I. PENDAHULUAN

Defenisi Interaksi Obat

Interaksi dikatakan terjadi ketika efek dari satu obat diubah oleh obat lain, makanan ,

minuman , atau oleh beberapa bahan kimia lingkungan.

Mekanisme Interaksi Obat

Mekanisme yang tidak biasa atau khas bagi pasangan obat tertentu yang rinci terdapat

dalam monograf. Sangat banyak obat yang berinteraksi, bukan oleh mekanisme tunggal, tetapi

sering oleh dua atau lebih mekanisme, meskipun untuk kejelasan sebagian besar mekanisme

yang dibahas di sini seolah-olah mereka terjadi dalam isolasi. Untuk kenyamanan mekanisme

interaksi dapat dibagi menjadi interaksi yang melibatkan farmakokinetik obat dan yangmelibatkan farmakodinamik.

1. Interaksi Farmakokinetik

Interaksi farmakokinetik adalah interaksi yang dapat mempengaruhi proses obat yang

diserap, didistribusikan, dimetabolisme dan diekskresikan (yang disebut interaksi AM!".

1.1 Interaksi Obat a!a ta"a Absorsi

#ebanyakan obat yang diberikan secara oral mengalami penyerapan melalui membran

mukosa dari saluran pencernaan, dan sebagian besar interaksi yang berlangsung didalam ususmenunjukkan hasil penyerapan yang berkurang dari pada penyerapan meningkat. Sebuah

perbedaan yang jelas harus dibuat antara yang menurunkan laju penyerapan dan yang mengubah

total diserap. Untuk obat yang diberikan kronis pada rejimen dosis ganda (misalnya antikoagulan

oral" tingkat penyerapan biasanya tidak penting, asalkan jumlah total obat yang diserap tidak

nyata berubah. i sisi lain untuk obat yang diberikan sebagai dosis tunggal dimaksudkan untuk

diserap dengan cepat (misalnya hipnotik atau analgesik" di mana konsentrasi tinggi cepat dicapai

diperlukan, pengurangan tingkat penyerapan dapat menyebabkan kegagalan untuk mencapai efek

yang memadai.

ampak perubahan p$ gastrointestinal

Adsorpsi, khelasi dan mekanisme kompleks lainnya

%erubahan motilitas gastrointestinal

Malabsorpsi disebabkan oleh obat


2/12

1.# Interaksi !is$a%ement obat &ikatan rotein'

&erikut ini penyerapan obat cepat didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi.

&eberapa obat yang benar-benar larut dalam air plasma, tetapi banyak yang diangkut dengan

beberapa proporsi molekul mereka dalam larutan dan sisanya terikat pada protein plasma,khususnya Albumin. 'ingkat mengikat ini sangat berariasi, tetapi beberapa obat sangat sangat

terikat. Misalnya, dicoumarol hanya memiliki empat dari setiap )*** molekul yang tersisa terikat

pada konsentrasi serum *,+ mg. bat juga bisa menjadi terikat albumin dalam cairan

interstisial, dan beberapa dapat mengikat jaringan otot jantung seperti digoksin.

%engikatan obat dengan protein plasma adalah reersibel, keseimbangan yang didirikan

antara molekul-molekul yang terikat dan tidak terikat. $anya molekul terikat tetap bebas dan

memiliki farmakologi aktif, sementara mereka yang terikat membentuk farmakologi aktif yang

beredar namun, dalam kasus membatasi obat, untuk sementara dilindungi dari metabolisme dan

ekskresi. Sebagai molekul bebas menjadi dimetabolisme, beberapa molekul terikat menjadi

terikat dan masuk ke solusi untuk mengerahkan tindakan normal mereka farmakologis, sebelum

mereka pada gilirannya dimetabolisme dan dibuang.

'ergantung pada konsentrasi dan afinitas relatifnya untuk situs mengikat, satu obat dapat

berhasil bersaing dengan yang lain dan menggantikannya dari situs yang sudah menempatinya.

(an sekarang aktif" pengungsi molekul obat masuk ke air plasma konsentrasinya naik. /adi

misalnya, obat yang mengurangi mengikat dari (katakanlah" 00 sampai 0+ sehingga akan

meningkatkan konsentrasi obat terikat bebas dan aktif dari ) sampai 1 (peningkatan empat kali

lipat". %erpindahan ini hanya mungkin untuk meningkatkan jumlah molekul bebas dan aktif

secara signifikan jika mayoritas obat ini dalam plasma dari jaringan, sehingga obat hanya

dengan olume yang rendah jelas distribusi (2d" akan terpengaruh. bat tersebut termasuk

sulfonilurea seperti tolbutamid (03 terikat, 2d )* l", antikoagulan oral seperti 4arfarin (00

terikat, 2d 0 l" dan fenitoin (0* terikat, 2d 5+ l". bat yang sangat terikat lainnya termasuk

dia6o7ide, asam etacrynic, methotre7ate, asam nalidiksat, fenilbuta6on dan sulfonamid.

1.( Interaksi obat a!a ta"a metabo$isme &biotransformasi'

Meskipun beberapa obat yang hilang dari tubuh hanya dengan diekskresikan tidak

berubah dalam urin, sebagian besar secara kimia lipid yang kurang larut diubah dalam tubuh


3/12

menjadi senya4a yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. /ika hal ini tidak demikian,

banyak obat akan bertahan dalam tubuh dan terus mengerahkan efek mereka untuk 4aktu yang

lama. %erubahan kimia disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia atau

kadang-kadang detoksifikasi. &eberapa metabolisme obat terjadi di serum, ginjal, kulit dan

usus, namun sejauh ini proporsi terbesar dilakukan oleh en6im yang ditemukan dalam membran

retikulum endoplasma dari sel-sel hati. /ika hati homogen dan kemudian disentrifugasi,

retikulum memecah menjadi kantung kecil yang disebut mikrosom yang memba4a en6im, dan

itu adalah alasan bah4a en6im pemetabolisme hati sering disebut sebagai en6im mikrosomal

hati. Metabolisme obat dibagi menjadi dua jenis reaksi utama. 8ang pertama, disebut 'ahap I

reaksi (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis", mengubah obat menjadi senya4a yang lebih

polar, sementara 'ahap II reaksi melibatkan kopling obat dengan beberapa 6at lainnya (misalnya

asam glukuronat" untuk membuat senya4a biasanya tidak aktif.

!n6im induksi

!n6im penghambatan

%1+* isoen6im sitokrom dan interaksi obat memprediksi

%erubahan aliran darah melalui hati

1.) Interaksi karena Per*ba"an Ekskresi

engan pengecualian dari anestesi inhalasi, sebagian besar obat diekskresikan baik dalam

empedu atau dalam urin. arah memasuki ginjal sepanjang arteri ginjal, pertama-tama, dikirim

ke glomeruli dari tubulus di mana molekul cukup kecil untuk mele4ati pori-pori membran

glomerulus (misalnya air, garam, beberapa obat" yang disaring melalui tubulus ke lumen.

Molekul yang lebih besar, seperti protein plasma, dan sel darah dipertahankan. Aliran darah yang

kemudian lolos ke sisa bagian tubulus ginjal di mana energi-menggunakan aktif sistem

transportasi yang mampu menghapus obat dan metabolitnya dari darah dan mengeluarkan

mereka ke dalam filtrat tubular. Sel-sel tubulus tambahan memiliki sistem transpor aktif dan

pasif untuk reabsorpsi obat. Interferensi dengan obat-obatan dengan p$ cairan tubulus ginjal,

dengan sistem transportasi aktif dan dengan aliran darah ke ginjal dapat mengubah ekskresi obat

lain.

%erubahan p$ urin

%erubahan ekskresi tubulus ginjal aktif

%erubahan aliran darah ginjal

!kskresi bilier dan shunt entero-hepatic


4/12

1.+ Interaksi P,-$ikorotein

Semakin banyak bukti terakumulasi yang menunjukkan bah4a beberapa interaksi obat

terjadi karena campur tangan oleh obat dengan aktiitas %-glikoprotein. Ini adalah pompa

ditemukan dalam membran sel tertentu, yang dapat mendorong metabolit dan obat keluar dari seldan memiliki dampak yang cukup besar pada tingkat penyerapan obat (melalui usus" atau

penghapusan (dalam urin dan empedu". /adi, misalnya, %-glikoprotein dalam sel-sel dari lapisan

usus dapat mengeluarkan beberapa molekul obat yang sudah diserap kembali ke dalam usus

sehingga jumlah total obat diserap berkurang. engan cara ini, %-glikoprotein bertindak sebagai

penghalang untuk penyerapan. #egiatan p-glikoprotein dalam sel endotel dari penghalang darah-

otak juga dapat memblokir masuknya obat-obatan tertentu ke otak.

'indakan pemompaan %-glikoprotein dapat didorong atau dihambat oleh beberapa obat.

/adi misalnya, induksi (atau stimulasi" dari aktiitas %-glikoprotein oleh rifampisin (rifampin"

dalam sel-sel lapisan usus menyebabkan digo7in yang akan dikeluarkan ke usus lebih keras. $al

ini menghasilkan penurunan tingkat digo7in dalam plasma. Sebaliknya, ciclosporin tampaknya

menghambat aktiitas %-glikoprotein dalam sel tubulus ginjal sehingga jumlah digo7in didorong

keluar ke dalam urin berkurang, sehingga menyebabkan kenaikan kadar plasma digo7in. engan

demikian induksi atau penghambatan %-glikoprotein dapat memiliki dampak yang besar

terhadap farmakokinetika beberapa obat.

#. Interaksi Farmako!inamik

Interaksi farmakodinamik adalah efek dari satu obat yang diubah oleh kehadiran obat lain

di situs kerjanya. #adang-kadang obat langsung bersaing untuk reseptor tertentu (misalnya beta-

9 agonis seperti salbutamol dan beta-blocker seperti propranolol" tetapi sering reaksi lebih

langsung dan melibatkan gangguan dengan mekanisme fisiologis. Interaksi ini jauh lebih mudah

untuk diklasifikasikan dari pada farmakokinetik.

#.1 Interaksi a!itif ata* siner-is !an toksisitas -ab*n-an

/ika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan bersama-sama, efek

bisa menjadi aditif. Sebagai contoh, alkohol menekan SS% dan jika dikonsumsi dalam jumlah

moderat dengan dosis terapi normal salah satu dari sejumlah besar obat-obatan (misalnya obat

penenang dan obat penenang lainnya", dapat menyebabkan kantuk yang berlebihan. Sebenarnya

(seperti telah disebutkan sebelumnya" ini tidak interaksi dalam definisi yang diberikan pada a4al


5/12

bab ini, namun itu nyaman untuk mempertimbangkan mereka dalam konteks yang luas dari hasil

klinis memberikan dua obat bersama-sama. !fek aditif dapat terjadi dengan baik, efek utama dari

obat serta efek samping mereka, sehingga interaksi aditif dapat terjadi dengan obat

antikolinergik antiparkinson (efek utama" atau butyrophenones (efek samping" yang dapat

mengakibatkan keracunan antikolinergik yang serius. #adang-kadang efek aditif bertanggung

beracun (aditif ototo7icity misalnya, nefrotoksisitas, depresi sumsum tulang, perpanjangan :'

interal". $al ini umum untuk menggunakan istilah aditif, penjumlahan, sinergi atau

potensiasi untuk menggambarkan apa yang terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti

ini. #ata-kata ini memiliki definisi yang tepat farmakologis tetapi mereka sering digunakan

sebagai sinonim karena dalam prakteknya dalam diri manusia seringkali sangat sulit untuk

mengetahui sejauh mana peningkatan aktiitas, yaitu untuk mengatakan apakah efek yang lebih

besar atau yang lebih kecil dari jumlah efek indiidu.

#.# Interaksi anta-onis ata* ber$aanan

&erbeda dengan interaksi aditif, ada beberapa pasang obat dengan kegiatan yang

bertentangan satu sama lain. Misalnya antikoagulan oral dapat memperpanjang 4aktu

pembekuan darah dengan menghambat kompetitif efek itamin #. /ika diet asupan itamin #

meningkat, efek dari antikoagulan oral menentang dan 4aktu prothrombin dapat kembali

normal, sehingga membatalkan terapi yang bermanfaat dari pengobatan antikoagulan.

#.( Interaksi obat karena er*ba"an mekanisme transort

Sejumlah obat yang tindakannya terjadi pada neuron adrenergik dapat dicegah mencapai

situs tersebut dari tindakan oleh kehadiran obat lain. engan demikian penyerapan obat

guanethidine dan terkait (guanoclor, betanidine (bethanidine", debriso;uine, dll" diblokir oleh

klorproma6in, haloperidol, tioti7ene (thiothi7ene", beberapa tidak langsung-akting aminasimpatomimetik dan antidepresan trisiklik sehingga efek antihipertensi dicegah . Antidepresan

trisiklik juga mencegah re-uptake noradrenalin ke neuron adrenergik perifer sehingga efek

pressor perusahaan meningkat. !fek antihipertensi dari clonidine juga dicegah oleh antidepresan

trisiklik, salah satu alasan yang mungkin adalah bah4a penyerapan clonidine dalam SS%

diblokir.


6/12

#.) Interaksi karena -an--*an keseimban-an !a$am %airan !an e$ektro$it

%eningkatan sensitiitas miokardium terhadap digitalis glikosida, dan toksisitas yang

dihasilkan, dapat terjadi akibat penurunan konsentrasi kalium plasma diba4a oleh kalium-

depleting diuretik seperti furosemide (frusemid". 'ingkat plasma lithium dapat meningkat jikadiuretik thia6ide digunakan karena clearance lithium oleh ginjal berubah, mungkin sebagai akibat

dari perubahan dalam ekskresi natrium yang dapat menyertai penggunaan diuretik.

II. PEN/ERTIAN ANTIHIPERLIPIDEMIA

Antihiperlipidemia berkaitan dengan obat-obatan yang digunakan untuk dislipidemia

(yaitu terganggu kadar lipid dalam darah". alam istilah sangat luas (dan idealnya"

menurunkan kadar darah dari density lipoprotein kolesterol (oA

(hydro7ymethylglutaryl-koen6im A" reduktase inhibitor", fibrate, resin pengikat asam empedu

(misalnya colestipol, colestyramine", asam nikotinat (niacin" dan %enghambat absorpsi

#olesterol (!6etimibe".

III. PEM0A/IAN DAN MEKANISME KERA ANTIHIPERLIPIDEMIA

1. Asam Fibrat

&ekerja dengan cara berikatan dengan reseptor pero7isome proliferator ? actiated

receptors (%%A@" yang mengatur transkripsi gen. akibat interaksi obat ini dengan %%A@ isotope (%%A@", maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis -III. %eninggian kadar -III hati akan menurunkan 2


7/12

halB pertam, meningkatnya jumlah reseptor


8/12

dihasilkan dari cedera otot rangka, yang menghasilkan pelepasan en6im kreatin kinase (antara

lain" ke dalam sirkulasi. >reatinekinase (>#" juga dikenal sebagai creatine phosphokinase

(>%#". #edua istilah ini digunakan di seluruh teks, pilihan tergantung pada istilah yang

digunakan dalam sumber yang dikutip. @habdomyolysis dapat berkisar dari peningkatan

asimtomatik dalam creatine kinase gagal ginjal akut, dan dalam bentuk yang beresiko mungkin

mengancam nya4a. Serta tingkat kinase kreatinin tinggi, tanda-tanda dan gejala dari

rhabdomyolysis termasuk rasa sakit otot dan kelemahan, urin ber4arna coklat kemerahan

(myoglobinuria".

$anya bagaimana statin menyebabkan gangguan otot masih belum jelas, meskipun

diperkirakan dihubungkan ke tingkat statin tinggi. Setiap interaksi farmakokinetik yang

mengakibatkan kenaikan ditandai di tingkat statin karena itu harus dianggap serius.

Salah satu cara kadar statin dalam darah dapat menjadi tinggi adalah jika obat

berinteraksi menghambat metabolisme statin, hasilnya dibersihkan dari tubuh lebih lambat dan

mulai menumpuk. Atorastatin, loastatin dan simastatin semua ekstensif dimetabolisme oleh

isoen6im sitokrom %1+* >8%5A1 sehingga obat yang dapat menghambat en6im ini dapat

menyebabkan kenaikan ditandai dalam darah statin. 'etapi beberapa statin tidak dimetabolisme

oleh en6im ini sehingga mereka berinteraksi secara berbeda. Cluastatin dimetabolisme terutama

oleh isoen6im >8%9>0, rosuastatin oleh >8%9>0 dan >8%9>)0, sedangkan sistem sitokrom

%1+* tampaknya tidak terlibat dalam metabolisme praastatin.

alam rangka untuk mengurangi risiko miopati >SM yang menyarankan bah4a statin

harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berada pada peningkatan risiko efek

samping. iantara faktor-faktor risiko lain, mereka menyebutkan penggunaan bersamaan dengan

fibrate, seperti gemfibro6il, dan dengan inhibitor >8%5A1 seperti ciclosporin", macrolide

antibakteri", a6ol antijamur", dan $I2-protease inhibitor" . Mereka juga merekomendasikan

bah4a pasien harus dibuat sadar akan risiko miopati dan rhabdomyolysis, dan diminta untuk

segera melaporkan nyeri otot, nyeri atau kelemahan, terutama jika disertai dengan malaise,

demam atau urin ber4arna gelap.

#. Asam eme!* se4*estrants

Asam empedu se;uestrants menurunkan kolesterol dengan cara mengikat asam empedu

dalam saluran pencernaan untuk membentuk suatu kompleks larut yang diekskresikan dalam

tinja. Ini predisposisi mereka untuk interaksi, dengan berikatan dengan obat lain dengan cara


9/12

yang sama seperti yang mereka lakukan dengan asam empedu, yang mencegah penyerapan atau

tindakan lokal obat yang terkena dampak. Suatu asam empedu se;uestrant baru, coleseelam,

seharusnya tanpa signifikan secara klinis interaksi obat-mengikat.

(. Fibrat

Cibrat adalah protein terikat obat yang dimetabolisme melalui >8%5A1 isoen6yme

sitokrom %1+*. Mereka umumnya tidak diakui sebagai inhibitor en6im ini. Meskipun mengikat

protein memberikan kontribusi untuk interaksi mereka, mekanisme ini biasanya tidak

menyebabkan interaksi dengan fibrat dilihat dari besarnya. Imekanisme interaksi mereka

sebagian besar dijelaskan, meskipun penelitian terbaru menunjukkan mereka dapat bertindak

sebagai inhibitor dari glucuronidation. Seperti dengan statin, fibrat juga diakui sebagai penyebab

myopathies, dan risiko ini tampaknya sangat meningkat ketika mereka diberikan dengan statin.

). Asam nikotinat

Asam nikotinat memiliki pengaruh yang kecil pada sistem sitokrom %1+* isoen6im dan

oleh karenanya tidak menghasilkan interaksi farmakokinetik signifikan. $al ini juga tampaknya

meningkatkan risiko myopathies ketika diberikan dengan statin.

+. Pen-"ambat en5araan Ko$estero$

Mereka selektif menghambat penyerapan diet kolesterol usus dan empedu di usus kecil,

menyebabkan kolesterol usus ke hati. Agen antihiperlipidemia dari kelas ini yang dikenal hanya

D!6etimibeD. !6etimibe menurunkan kolesterol


10/12

Cluastatin (


11/12

simastatin +0. iperlukan untuk

meningkatkan dosis simastatinfluastatin dan jika rifampisin

digunakan secara bersamaan, tapi ini

perlu konfirmasi.

Fibrat !6etimibe Cenofibrate dangemfibro6il sederhanadapat meningkatkan

e6etimibe, meskipun

hal ini tidak relean

secara klinis.

Cenofibrate dan gemfibro6ilmenyebabkan ),+ dan ),E kali lipatpeningkatan konsentrasi e6etimibe,

meskipun hal tersebut tidak

signifikan diharapkan secara klinis.

Cibrate dan e6etimibe meningkatkanekskresi kolesterol ke dalam

empedu, yang bisa meningkatkan

produksi batu empedu.

Adhis

Cibrat (clofibrat" #ontrasepsi

oral

#ontrasepsi oral

meningkatkan

hilangnya clofibratedari tubuh, tetapi

signifikansi klinis initidak jelas.

#ombinasi kontrasepsi oral

meningkatkan ekskresi asam

glukuronat clofibric (bentukfarmakologi aktif clofibrate" sebesar

9+. %erlu dicatat bah4akontrasepsi oral kombinasi sendiri

dapat memiliki berbagai efek

samping pada tingkat lipid, dan ini

mungkin menentang efek pengobatan.

Antag

Cibrat (clofibrat" %robenesid 'ingkat %lasmaclofibrate dapat sekitar

dua kali lipat oleh

probenesid, tetapisignifikansi klinis ini

tidak jelas.

%robenesid dapat mengurangiclearance ginjal dan metabolisme

clofibrate dengan konjugasi

menghambat asam glukuronat.

Sinerg

Cibrat

(gemfibro6il"

Antacids Antasida dapatmengurangi

penyerapan

gemfibro6il.

%enggunaan antasida bersamaan(aluminium hidroksida, magnesium

aluminium hidrat silika" mengurangi

kadar plasma gemfibro6il.disarankan bah4a gemfibro6il

diberikan ) sampai 9 jam sebelum

antasida.

Antag

Niasin Aspirin Aspirin dapatmeningkatkan kadarasam nikotinat plasma.

Alasan yang mungkin adalah bah4asalisilat yang bersaing dengan asamnikotinat untuk metabolisme dengan

konjugasi glisin dalam hati sehingga

pembersihan asam nikotinat

berkurang, mengakibatkan kenaikantingkatnya.

Antag

Resin en-ikat Anti @esin pengikat asam >olestipol dapat mempengaruhi Adhis


12/12

asam eme!*

(colestipol"

koagulants empedu mengikat

dengan banyak obatkarena sifat mengikat

yang tinggi dan

menunjukkan efek

farmakokinetik

tindakan hypoprothrombinemic

4arfarin (antikoagulan". >olestipoldapat mengikat dengan # itamin

dalam makanan, merusak

penyerapan itamin #, yang pada

gilirannya, dapat meningkatkan efek4arfarin hypoprothrombinemic itu.

>onsersely, colestipol dapatmengikat dengan 4arfarin secara

langsung dan merusak

bioaailabilitas 4arfarin.

%enghambat

absorpsi

kolesterol(e6etimibe"

>iclosporin >iclosporin

meningkatkan kadar

e6etimibe

#ombinasi tidak kontraindikasi, tapi

disarankan hati-hati, dan disarankan

harus memantau hasilnya secaraseksama.

Sinerg

. !6etimibe Cibrat gembfibro6il dan

fenofibratemeningkatkan

bioaailabilitase6etimibe.

>o-administrasi dengan gembfibro6il

dan fenofibrate meningkatkanbioaailabilitas (berdasarkan daerah

di ba4ah kura konsentrasi-4aktuplasma e6etimibe total". leh karena

itu, e6etimibe dan colestyramine

harus diberikan beberapa jam

terpisah untuk menghindaripelemahan efektiitas e6etimibe.

Adhis

DAFTAR PUSTAKA

=una4an, Sulistia =an., (9**E". CA@MA#

interaksi antihiperlipidemia

Documents