iron overload gjh

7/25/2019 Iron Overload gjh

1/11

IRON OVERLOAD

Oleh :

DINA APRILLIA ARIESTINE

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP H. ADAM MALIK

MEDAN

2010

Universitas Sumatera Utara


2/11

DAFTAR ISI

PENDAHULUAN ............................................................................................................ 1

DISTRIBUSI DAN TRANSPORTASI BESI DI DALAM TUBUH ........................... 1

REGULASI FERITIN DAN SINTESIS TfR1 .............................................................. 2

HEPSIDIN ........................................................................................................................ 2

RESEPTOR TRANSFERIN 2 ........................................................................................ 3

ABSORPSI BESI .............................................................................................................. 3

ETIOLOGI IRON OVERLOAD ................................................................................... 4

HEMOKROMATOSIS HEREDITER (PRIMER)

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS ............................................................................. 4

GEJALA KLINIS ........................................................................................................ 5

PEMERIKSAAN LABORATORIUM........................................................................ 6

DIAGNOSIS................................................................................................................ 6

PENATALAKSANAAN .............................................................................................. 6

HEMOKROMATOSIS SEKUNDER

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS ............................................................................ 7

GEJALA KLINIS ........................................................................................................ 7

PEMERIKSAAN LABORATORIUM........................................................................ 7

DIAGNOSIS................................................................................................................ 7

PENATALAKSANAAN .............................................................................................. 7

ATRANSFERINEMIA .................................................................................................... 7

IRON CHELATOR ......................................................................................................... 8

DESFERRIOXAMINE......................................................................................... 8

DEFERIPRONE ................................................................................................... 8

DEFERASIROX ................................................................................................... 8

KEPUSTAKAAN ............................................................................................................. 9



3/11

PENDAHULUAN

Besi adalah salah satu elemen yang paling sering dijumpai di lapisan bumi, namun

masih banyak manusia yang mengalami kekurangan besi, yang merupakan penyebab anemia

paling banyak. Hal ini karena terbatasnya kemampuan tubuh untuk mengabsorbsi besi serta

akibat perdarahan yang mengakibatkan kehilangan besi. Kebalikannya iron overload,

merupakan akumulasi besi di dalam jaringan tubuh yang disebabkan karena tidak adanya

mekanisme fisiologis untuk mengeliminasi kelebihan besi.Iron overloaddapat muncul pada

kelainan karena absorpsi yang berlebihan atau transfusi darah jangka panjang. Penumpukan

besi yang berlebihan di jaringan menyebabkan kerusakan serius pada organ, terutama

jantung, hati dan organ endokrin. Secara garis besar, iron overload disebabkan oleh

meningkatnya absorpsi besi, meningkatnya konsumsi besi dan transfusi sel darah merah

berulang.Iron overload dapat bersifat herediter atau didapat.1,2

DISTRIBUSI DAN TRANSPORTASI BESI DI DALAM TUBUH

Transportasi dan penyimpanan besi secara garis besar diperantarai oleh 3 protein:

transferin, transferrin receptor 1(TfR1) dan feritin. Transferin dapat mengandung sampai 2

atom besi. Transferin mengantar besi ke jaringan yang memiliki reseptor transferin, terutama

eritroblas di dalam sumsum tulang, yang memasukkan besi ke dalam hemoglobin. Transferin

selanjutnya digunakan ulang. Pada saat akhir masa hidupnya, sel darah merah dihancurkan di

dalam makrofag di sistem retikuloendotelium dan besi dilepaskan dari hemoglobin, masuk ke

dalam plasma dan menyediakan besi untuk transferin. Hanya sedikit besi transferin plasma

yang berasal dari makanan yang mengandung besi, diabsorbsi melalui duodenum dan

yeyunum.

Sebagian besi disimpan dalam makrofag sebagai feritin dan hemosiderin, jumlahnya

bervariasi tergantung pada status besi di dalam tubuh. Feritin merupakan kompleks protein-

besi yang larut dalam air dengan berat molekul 465.000, dengan bagian terluar berasal dari

protein, apoferitin, terdiri dari 22 subunit dengan inti besi-fosfat-hidroksida. 20% beratnya

berupa besi dan tidak terlihat dengan mikroskop cahaya. Tiap molekul apoferitin dapat

mengikat 4.000-5.000 atom besi. Hemosiderin merupakan kompleks protein-besi tidak larut

1



4/11

dengan komposisi bervariasi, yang mengandung 37% besi. Hemosiderin berasal dari

pencernaan lisosom parsial dari agregat molekul feritin dan terlihat dalam makrofag dan sel

lain dengan mikroskop cahaya setelah diberi pewarnaan dengan cairan Perls (Prussian blue).

Besi dalam feritin dan hemosiderin berupa dalam bentuk feri. Dimobilisasi setelah direduksi

dalam bentuk fero, dengan keterlibatan vitamin C. Enzim yang mengandung tembaga,

seruloplasmin, mengkatalisis proses oksidasi besi menjadi bentuk feri untuk mengikat

transferin plasma.

Besi juga terdapat pada otot sebagai mioglobin dan pada kebanyakan sel dalam tubuh

karena enzim yang mengandung besi (seperti sitokrom, suksinat dehidrogenase, katalase).

Besi di jaringan ini sedikit terdeplesi dibandingkan dengan hemosiderin, feritin dan

hemoglobin.1,3,4

REGULASI FERITIN DAN SINTESIS TfR1

Kadar feritin dan TfR1 dihubungkan dengan status besi, sehingga iron overload

menyebabkan kenaikan feritin jaringan dan penurunan TfR1, sedangkan pada iron deficiency

feritin rendah dan TfR1 tinggi. Hubungan ini meningkat melalui ikatan iron regulatory

protein (IRP) dengan iron response elements(IREs) pada feritin dan molekul mRNA TfR1.

Defisiensi besi meningkatkan kemampuan IRP untuk mengikat IREs, sedangkan iron

overloadmengurangi ikatannya. Lokasi ikatan IRP dengan IREs apakah di hulu (5') atau di

hilir (3') dari gen pengkode, menentukan apakah jumlah mRNA dan protein yang diproduksi

bertambah atau berkurang. Ikatan di hulu menurunkan translasi sedangkan ikatan di hilir

menstabilisasi mRNA, meningkatkan translasi. Sewaktu besi plasma meningkat dan

transferin disaturasikan, jumlah besi yang ditransfer ke sel parenkim (seperti di hati, organ

endokrin, pankreas dan jantung) meningkat. Hal inilah yang menjadi dasar perubahan

patologi sehubungan dengan muatan besi.1,3,4

HEPSIDIN

Hepsidin merupakan polipeptida asam 25-amino yang diproduksi sel hati. Keduanya

adalah protein fase akut dan regulator hormon utama dari hemostasis besi. Hepsidin

menghambat pelepasan besi dari makrofag, sel epitel intestinal dan dari sinsitiotrofoblas

plasenta dengan interaksinya terhadap eksportir besi transmembran feroportin, mempercepat

degradasi mRNA feroportin. Peningkatan produksi hepsidin dipicu oleh inflamasi via

2



5/11

interleukin 6 (IL-6). Sintesis dan sekresi hepsidin diatur oleh 3 protein: HFE, hemojuvelin,

dan reseptor transferin 2. Penurunan produksi hepsidin muncul pada respons terhadap

defisiensi besi, hipoksia, dan eritropoesis yang tidak efektif.1,3,4

RESEPTOR TRANSFERIN 2

Reseptor transferin 2 merupakan regulator kunci sintesis hepsidin, mencerminkan

derajat saturasi transferin. Tingginya saturasi transferin menstimulasi sintesis hepsidin oleh

jalur ini, di mana saturasi transferin yang rendah sebagaimana pada defisiensi besi

menurunkan sintesis hepsidin. HFE dan hemojuvelin juga terlibat dalam sintesis hepsidin.

Reseptor transferin 2 terbatas pada eritroid, kripta duodenum dan sel hati.1,3,4

ABSORPSI BESI

Besi dalam makanan organik sebagian diabsorpsi dalam bentuk heme dan sebagian

lagi dipecah di usus menjadi besi anorganik. Absorpsi dimulai di duodenum. Heme

diabsorpsi melalui reseptor spesifik HCP-1, yang terdapat pada membran apikal enterosit

duodenum. Heme kemudian dicerna untuk melepaskan besi. Absorpsi besi anorganik

dipercepat oleh faktor-faktor seperti asam dan bahan-bahan yang menjaga besi dalam lumen

usus tetap dalam bentuk Fe2+(fero) dibandingkan dengan Fe3+ (feri). Protein divalent metal

transporter 1 (DMT-1) terlibat dalam proses tranfer besi dari lumen usus ke mikrovili

enterosit. Feroportin pada permukaan basolateral mengontrol keluarnya besi dari sel ke

plasma porta. Jumlah besi yang diabsorbsi sebagian diatur berdasarkan kebutuhan tubuh

dengan mengubah jumlah DMT-1 berdasarkan status besi enterosit kripta vili duodenum.

Pada defisiensi besi, sedikit besi yang dihantar ke sel kripta dari transferin yang dalam jumlah

besar tidak disaturasi dengan besi. Defisiensi besi pada sel kripta mengakibatkan peningkatan

pengeluaran DMT-1. Ini terjadi dengan mekanisme yang sama (ikatan IRP/IRE) di mana

reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi. Peningkatan pengeluaran DMT-1 tampak,

ketika enterosit mencapai permukaan absorptif apikal vili duodenum setelah 24-48 jam,

terdapat peningkatan transfer besi dari lumen usus ke enterosit. Hepsidin juga merupakan

regulator utama dengan mempengaruhi konsentrasi feroportin. Kadar hepsidin yang rendah

pada defisiensi besi meningkatkan kadar feroportin dan membiarkan lebih banyak besi masuk

plasma porta. Jadi, lebih sedikit besi hilang ketika enterosit masuk ke dalam lumen usus dari

apeks vili. Ferireduktase muncul pada permukaan apikal, mengubah Fe3+menjadi Fe2+dan

3



6/11

enzim lain hephaestin yang mengandung tembaga, mengubah Fe2+ menjadi Fe3+ pada

permukaan basal sebelum terikat pada transferin.1,3,4

ETIOLOGI IRON OVERLOAD

Tabel 1. Penyebab iron overload.

Peningkatan absorpsi besi Hemokromatosis herediter (primer)

Eritropoesis inefektif, seperti talasemia, anemia

sideroblastik

Penyakit hati kronis

Peningkatan intakebesi Siderosis Afrika (diet dan genetik)

Transfusi sel darah merah berulang Siderosis transfusi

HEMOKROMATOSIS HEREDITER (PRIMER)

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Merupakan kelainan autosom resesif pada orang keturunan Eropa, di mana lebih dari

90% disebabkan oleh mutasi HFE, gen HLA kelas 1 yang berinteraksi dengan reseptor

transferin. Ada 2 jenis mutasi HFE: cDNA nt 845 C G (C282Y) dan cDNA nt 187 C G

(H63D).

Pada kelompok pertama, terjadi insersi sisa tirosin lebih banyak dibanding sistein

pada protein C282Y matur. Prevalensi alel ini terdapat pada 1 dalam 300 populasi Eropa

Utara. Gen HFE terletak dekat dengan lokus major histocompatibility complex (MHC)

kromosom 6. Alel abnormal berhubungan dengan HLA-A3 dan -B8. Pada kelompok kedua,

terjadi substitusi H63D histidin ke asam aspartat, ditemukan bahwa mutasi C282Y terjadi

pada 5% pasien, namun pada mutasi H63D homozigot tidak mengalami penyakit ini.

Kadar hepsidin serum rendah pada pasien dengan mutasi HFE, menunjukkan bahwa

HFE terlibat dalam sintesis atau sekresi hepsidin, di mana hal ini akan menyebabkan kadar

feroportin meningkat pada permukaan basolateral enterosit duodenum, sehingga absorpsi besi

4



7/11

pun meningkat. Kadar hepsidin yang rendah juga akan mengakibatkan peningkatan pelepasan

besi dari makrofag.

Absorpsi besi berlebihan melalui mukosa gastrointestinal mengakibatkan akumulasi

feritin dan hemosiderin pada kebanyakan sel tubuh, terutama sel hepatosit, epitel saluran

empedu dan makrofag. Hemokromatosisjuvenilemerupakan bentuk iron overloadyang lebih

berat dengan onsetyang lebih cepat, tidak disebabkan oleh mutasi HFE, tapi dihubungkan

dengan kromosom 1. Hemokromatosis pada orang Afrika juga tidak disebabkan oleh mutasi

HFE, meskipun pengaruh faktor genetik lebih kuat, namun penyebabnya tidak diketahui.1,2

Tabel 2. Penyebab genetik hemokromatosis, iron overloaddan hiperferitinemia.

Tipe Penurun sifat Kondisi klinis Defek pada

I AR Hemokromatosis herediter klasik HFE

II ARHemokromatosisjuvenile Hemojuvelin

Hepsidin

III AR Hemokromatosis herediter Reseptor transferin 2

IV ADPeningkatan besi retikuloendotelial, lebih

sedikit besi hati

Feroportin 1

V AD

Hiperferitinemia herediter sindrom katarak

(tidak ada simpanan besi)

Feritin berat molekul

rendah

GEJALA KLINIS

Biasanya muncul pada dekade ke-5, jarang terjadi pada anak-anak dan dewasa muda.

Rasio pria : wanita adalah 5 : 1, di mana penyakit ini jarang terjadi pada wanita pre

menopause. Gejalanya antara lain badan lemah, letargi, kehilangan libido, artralgia pada

sendi metakarpofalangeal 2 dan 3, panggul dan lutut, serta penurunan berat badan.

Kondrokalsinosis atau kalsifikasi ligamentum periartikular merupakan gejala akhir. Cairan

sinovial dapat mengandung kalsium pirofosfat dan kristal apatit. Kulit menjadi

hiperpigmentasi karena penumpukan melanin. Dapat muncul efek ke jantung dengan adanya

aritmia, kardiomegali, dan gagal jantung, serta endokrinopati dengan terjadinya fibrosis difus

dan hilangnya sel islet pankreas, diabetes melitus, hipotiroidisme, insufisiensi kelenjar

pituitari hipotalamus dan impotensi pada pria. Pada pemeriksaan abdomen, dapat ditemukan

5



8/11

hepatosplenomegali. Sirosis hati dapat muncul pada pasien dengan serum feritin >1000 ng/ml

dengan fungsi hati abnormal.1,2

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pada mutasi C282Y, saturasi transferin meningkat lebih dari 50% pada homozigot,

dengan serum feritin >200 ng/ml pada wanita homozigot dan >250 ng/ml pada pria

homozigot. Dapat terjadi hiperglikemia dan tes toleransi glukosa abnormal. Pada pasien

sirosis, dapat terjadi peningkatan serum aminotransferase sebanyak 10%. Konsentrasi serum

gonadotropin pituitari dan androgen biasanya rendah, dan dapat ditemukan peningkatan

konsentrasi TSH dan penurunan kadar tiroksin.1,2

DIAGNOSIS

Diagnosis harus ditegakkan dengan segera karena komplikasi bersifat ireversibel dan

dapat mengakibatkan kematian. Pemeriksaan kadar feritin berguna untuk skrining, karena

kadar feritin tidak meningkat pada mayoritas dewasa homozigot karena mutasi HFE, namun

kurang sensitif dibandingkan dengan pemeriksaan besi serum dan saturasi transferin.

Menghitung jumlah besi dalam sumsum tulang tidak memiliki nilai diagnostik. CTscandan

MRI dapat menunjukkan peningkatan kandungan besi pada hati, tetapi biayanya mahal.

Pemeriksaan biopsi hati kadang berguna, tapi tidak diperlukan untuk diagnosis. Pada

hemokromatosis, didapatkan kandungan besi hati >5,6 mg/g (mol/g). Diperlukan analisis

genetik untuk mengetahui mutasi HFE.US Preventive Services Task Force(USPSTF) tidak

lagi merekomendasikan skrining genetik rutin untuk hemokromatosis herediter pada populasi

umum asimtomatik.1,2,5,6

PENATALAKSANAAN

Untuk membuang besi dari tubuh, dapat dilakukan flebotomi (venaseksi) dengan

mengeluarkan darah sebanyak 500 ml secara teratur 1-2 kali per minggu. Setiap 500 ml darah

mengandung 200 mg besi. Untuk pemeliharaan, dapat dilakukan flebotomi setiap beberapa

bulan sekali. Adekuatnya pengobatan, dapat dinilai dari turunnya nilai hemoglobin dan MCV.

Pengukuran kadar feritin serum lebih berguna dibandingkan dengan saturasi transferin untuk

6



9/11

memonitor efek flebotomi. Flebotomi tidak dapat digunakan pada pasien anemia atau akses

vena yang buruk.

Pasien yang tidak dapat dilakukan flebotomi, dapat diterapi dengan golongan iron

chelatoryang akan kita bahas secara khusus.1,2,4

HEMOKROMATOSIS SEKUNDER4,7,8

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Hiperabsorpsi besi dapat terjadi pada anemia hemolitik, terutama yang disertai

eritropoesis yang tidak efektif. Transfusi darah juga menambah beban besi.

GEJALA KLINIS

Sama dengan hemokromatosis herediter.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Dijumpai peningkatan serum feritin dan besi serum.

DIAGNOSIS

Beban besi minimum dapat dihitung dari jumlah transfusi yang diterima (1 U

mengandung 200-250 mg besi), karena kehilangan besi harian sangat kecil. Peningkatan

kadar feritin menggambarkan beban besi.

PENATALAKSANAAN

Sama dengan hemokromatosis herediter.

ATRANSFERINEMIA

Merupakan kelainan yang sangat jarang terjadi, hasil mutasi gen transferin yang

mengakibatkan tidak adanya feritin di dalam plasma. Ditandai dengan besi serum rendah,

transferin rendah, peningkatan cadangan besi tubuh, dan anemia mikrositik.2

7



10/11

IRON CHELATOR1,3,4,7,8

Terapi iron chelatordigunakan untuk mengatasi iron overloaddengan cara mengikat

besi. Pada pasien dengan riwayat transfusi berulang, iron chelator diberikan setelah transfusi

30-50 unit.

DESFERRIOXAMINE (DFO, DESFERAL)

Merupakan golongan siderophores yang diisolasi dari Streptomyces pylosus. Dapat

diberikan dengan infus terpisah sebanyak 1-2 g dengan tiap unit transfusi darah dan dapat

diberikan via infus subkutan selama 8-12 jam, 5 sampai 7 kali per minggu, dengan dosis

harian 20-60 mg/kg BB. Kerugiannya adalah harga yang mahal, tidak aktif bila diberikan per

oral, serum half-lifeyang singkat, serta absorpsi di traktus gastrointestinal yang buruk. DFO

diekskresi melalui urin. Efek samping terutama pada anak-anak seperti ketulian, kerusakan

retina, abnormalitas tulang dan retardasi pertumbuhan.

DEFERIPRONE

Merupakan iron chelator sintetis golongan hydroxypyridinone yang aktif bila

diberikan per oral. Tersedia di Eropa dan beberapa negara lainnya, tapi tidak di Amerika

Serikat. Pemberiannya dapat dikombinasi dengan DFO. Deferiprone juga diekskresi melalui

urin.Deferipronelebih efektif untuk membuang besi di jantung dibandingkan dengan DFO,

compliance-nya juga lebih baik. Efek sampingnya antara lain artropati, agranulositosis,

netropenia, gangguan gastrointestinal.

DEFERASIROX (ICL670, EXJADE)

Merupakan golongan terbaru yang diberikan per oral sekali per hari. Obat ini

diekskresi melalui feses. Penggunaannya mudah dan efek sampingnya kurang dibandingkan

dengan golongan sebelumnya. Dosisnya 20 mg/kg BB/hari diberikan jam sebelum makan.

8



11/11

KEPUSTAKAAN

1. Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Hypochromic anaemias and iron overload.

Essential Haematology, 5thed. USA: Blackwell Publishing; 2006. p. 28-43.

2. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Disorders of Iron Storage and

Transport. Williams Manual Hematology, 6thed. USA: McGraw-Hill; 2003. p. 65-8.

3.

Kalinowski DS, Richardson DR. The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of

Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol Rev 2005; 57:547-83.

4. Majhail NS, Lazarus HM, Burns LJ. Review: Iron overload in hematopoietic cell

transplantation. Bone Marrow Transplantation 2008; 41:997-1003.

5. Waalen J, Felitti VJ, Gelbart T, Beutler E. Screening for hemochromatosis by

measuring ferritin levels: a more effective approach. Blood 2008; 111:3373-6.

6.

US Preventive Services Task Force. Screening for hemochromatosis:

Recommendation Statement. Ann Intern Med 2006; 145:204-8.

7. Kushner JP, Porter JP, Olivieri NF. Secondary Iron Overload. American Society of

Hematology 2001. p. 47-61.

8. Bennett JM. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes.

Am J Hematol 2008; 83:858-61.

9


iron overload gjh

Documents