everolimus untuk pankreas lanjutan

7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan

http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 1/11

Everolimus untuk Pankreas Lanjutan

Neuroendokrin Tumor

LATAR BELAKANG

Everolimus, penghambat oral target mamalia dari rapamycin (mTOR), telah menunjukkan

antitumor aktivitas pada pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut, dalamdua

fase 2 studi. Kami dievaluasi agen dalam, studi prospektif acak, 3 fase

METODE

Kami secara acak 410 pasien yang telah lanjut, tumor pankreas rendah grade atau

intermediategrade neuroendokrin dengan perkembangan radiologis dalam 12 bulan

sebelumnya untuk menerima everolimus, pada dosis 10 mg sekali sehari (207 pasien),

atau plasebo (203 pasien), baik dalam hubungannya dengan perawatan suportif terbaik. Utama

titik akhir adalah progression-free survival dalam analisis intention-to-treat. Dalam hal

pasien di antaranya perkembangan radiologis terjadi selama penelitian, tugas pengobatan

dapat terungkap, dan pasien yang telah secara acak

dengan plasebo ditawarkan open-label everolimus.

Kesimpulan

Everolimus, dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan berkepanjangan kelangsungan

hidup bebas perkembangan antara pasien dengan tumor pankreas stadium lanjut yang

progresif neuroendokrin

dan dikaitkan dengan tingkat rendah efek samping yang parah.(Didanai oleh Novartis Oncology;

RADIANT-3 ClinicalTrials.gov nomor, NCT00510068.)

ia insiden dan prevalensitumor neuroendokrin pankreas meningkat

1-3

; Tumor ini mewakili sekitar 1,3% dari semua kasus kanker pankreas pada

insiden dan 10% dari kasus prevalensi.

1-3

Tumor neuroendokrin pankreas sering

didiagnosis pada tahap akhir, dengan sekitar

65% dari pasien dengan dioperasi atau

metastasis penyakit; sebagai hasilnya, pasien ini

memiliki prognosis buruk. Waktu median kelangsungan hidup

untuk pasien dengan penyakit metastasis jauh adalah

24 bulan,

2

dan pilihan pengobatan terbatas

tersedia untuk populasi ini.

Streptozocin adalah terapi hanya disetujui untuk

tumor neuroendokrin pankreas di Amerika



Amerika, namun peran kemoterapi pada kasus lanjut terus diperdebatkan.

3-12

Para

Kriteria yang digunakan untuk menentukan hasil

langkah-langkah dalam uji sebelumnya banyak dianggap

tidak dapat diterima hari ini, dan sejumlah besar kejadian buruk yang terlihat dengan rejimen yang

menunjukkan tingkat respons ditingkatkan.

3,10,13,14

Besar,

prospektif, percobaan acak yang menggunakan divalidasi

Kriteria karena itu diperlukan untuk menunjukkan nilai

menjanjikan rejimen pengobatan baru untuk tumor neuroendokrin pankreas stadium

lanjut. Sebuah penelitian prospektif terbaru (dilaporkan oleh Raymond et al.

tempat lain dalam edisi ini Journal) menunjukkan bahwa

sunitinib memiliki aktivitas antitumor.

15

Everolimus (Afinitor, Novartis Pharmaceuticals)

baru-baru ini menunjukkan aktivitas antitumor yang menjanjikan

dalam dua tahap 2 penelitian yang melibatkan pasien dengan

tumor pankreas neuroendokrin.

3,16

Everolimus

menghambat target mamalia dari rapamycin (mTOR),

kinase serin-treonin yang merangsang sel

pertumbuhan, proliferasi, dan angiogenesis.

3,16,17 Autokrin aktivasi dari jalur mTOR sinyal, dimediasi melalui insulin-seperti faktor pertumbuhan 1,

telah terlibat dalam proliferasi

pankreas sel tumor neuroendokrin.

18

Konsisten dengan pengamatan ini adalah penemuan bahwa penghambatan mTOR memiliki

efek antiproliferatif pada sel pankreas yang signifikan tumor neuroendokrin

baris.

19,20

Para RAD001 di Tumor Neuroendokrin Lanjutan, percobaan ketiga (RADIANT-3) studi

dilakukan untuk menentukan apakah everolimus, pada dosis a

10 mg per hari, dibandingkan dengan plasebo, akan

memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan antara pasien

dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut.

Saya thods

Pasien

Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian ini



jika mereka 18 tahun atau lebih tua dan memiliki lowgrade atau menengah-kelas lanjutan

(dioperasi atau metastasis) tumor pankreas neuroendokrin dan dokumentasi radiologis penyakit

perkembangan (peningkatan nyata dalam ukuran

tumor) dalam 12 bulan sebelumnya pengacakan. Sebelum terapi antineoplastik bukan

kriteria eksklusi. Lain kriteria kunci yang disertakan adanya penyakit terukur, sebagaimana

dinilai menurut Kriteria Evaluasi Respon Solid Tumor (RECIST), versi 1.0 (lihatTambahan Lampiran, tersedia dengan lengkap

teks dari artikel ini di NEJM.org)

21

; Kesehatan Dunia

(WHO) status kinerja 2 atau

kurang (dengan 0 menunjukkan bahwa pasien sepenuhnya

aktif dan mampu melaksanakan semua kegiatan predisease

tanpa pembatasan; 1 menunjukkan bahwa pasien

dibatasi dalam aktivitas fisik berat tetapi

rawat jalan dan mampu melaksanakan pekerjaan dari cahaya

atau menetap alam, seperti pekerjaan rumah yang ringan atau

pekerjaan kantor, dan 2 menunjukkan bahwa pasien

rawat jalan dan ke atas dan sekitar lebih dari 50% dari

bangun jam dan mampu dari semua perawatan diri-tapi

tidak mampu melaksanakan setiap aktivitas kerja)

22

; Yang memadai

sumsum tulang, ginjal, dan fungsi hati, dan cukup dikendalikan konsentrasi lipid dan

glukosa. Pasien tidak memenuhi syarat jika mereka telah menjalani hati-embolisasi arteri dalam

waktu 6 bulan

sebelum pendaftaran (dalam 1 bulan jika adasitus lain penyakit terukur) atau cryoablation

atau frekuensi radio ablasi dari metastasis hati

dalam waktu 2 bulan sebelum pendaftaran, punya kondisi medis yang parah atau tidak

terkendali, telah menerima terapi sebelumnya dengan inhibitor mTOR, atau

menerima pengobatan jangka panjang dengan glukokortikoid atau agen imunosupresif lainnya.

Studi Pengawasan

Protokol ini disetujui oleh dewan meninjau kelembagaan atau komite etik di setiap pusat

berpartisipasi, dan studi ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Praktek Klinis yang Baik

dan lokal peraturan yang berlaku. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.

Penelitian ini dirancang oleh para peneliti akademis dan oleh wakil-wakil dari sponsor,

Novartis Onkologi. Data dikumpulkan dengan

penggunaan sistem manajemen data dan sponsor dianalisis oleh tim statistik sponsor. Semua

penulis berkontribusi terhadap interpretasi data dan penulisan berikutnya,

meninjau, dan mengubah naskah itu; yang

draft pertama dari naskah disusun oleh

pertama penulis dan penulis medis yang dipekerjakan oleh



Novartis Onkologi. Protokol, termasuk

rencana analisis statistik, tersedia di NEJM.org.

Semua penulis untuk menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan dan

membuktikan bahwa

studi sesuai dengan protokol dan statistik

analisis rencana.

Studi Desain dan Pengobatan

Dalam multicenter, internasional, double-blind,

fase 3 studi, pasien secara acak ditugaskan untuk

pengobatan dengan everolimus oral, dengan dosis 10 mg

sekali sehari, atau pencocokan plasebo, baik dalam hubungannya dengan perawatan suportif

terbaik. Pasien dikelompokkan berdasarkan status sehubungan dengan sebelum

kemoterapi (tanda terima penerimaan vs tidak ada) dan menurut WHO status kinerja (0 vs 1

atau 2) pada

awal.

Pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan dari

penyakit, pengembangan beracun yang tidak dapat diterima, gangguan efek obat selama 3

minggu atau lebih, atau

penarikan persetujuan. Penelitian-kelompok tugas yang tersembunyi dari para peneliti, namun

pengungkapan diizinkan jika penyidik menetapkan bahwa kriteria untuk perkembangan penyakit

menurut RECIST telah terpenuhi dan jika ada

adalah niat untuk beralih pasien untuk terapi openlabel. Pasien yang telah ditugaskan untuk

plasebo pada awalnya kemudian bisa beralih ke open-label

everolimus. Unsur dalam desain penelitian adalah

dimasukkan untuk mengatasi kedua pertimbangan etika dan rekrutmen, mengingat bahwa

pengadilan yang terlibatpasien dengan penyakit langka. Kami mengakui

potensi pengaruh aspek dari desain studi pada analisis titik akhir dari keseluruhan

kelangsungan hidup.

Dosis ditunda atau dikurangi jika pasien telah

klinis signifikan buruk peristiwa yang dianggap terkait dengan pengobatan studi, menurut

sebuah algoritma yang dijelaskan dalam protokol. Dalam kasus tersebut, dua pengurangan

dalam dosis

obat studi yang diizinkan: pengurangan awal untuk 5 mg per hari dan pengurangan berikutnya

untuk

5 mg setiap hari

Efikasi dan Keamanan Penilaian

Titik akhir primer adalah progression-free survival, didokumentasikan oleh penyidik lokal

menurut RECIST dan didefinisikan sebagai waktu dari

pengacakan untuk dokumentasi pertama dari perkembangan penyakit atau kematian dari setiap

penyebab. Jika

penyakit tidak berkembang dan pasien telah



tidak mati sebagai tanggal cutoff untuk analisis,

data untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan disensor

pada saat penilaian terakhir yang memadai tumor

- Yang didefinisikan sebagai penilaian terakhir

lesi keseluruhan respon yang menunjukkan respon lengkap, respon parsial, atau penyakit yang

stabil - sebelum tanggal cutoff atau tanggal dimulainyaantikanker lainnya terapi.

23

Dalam analisis primer, data untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan disensor pada

saat penilaian tumor terakhir cukup jika sebuah peristiwa terjadi setelah dua atau lebih

hilang penilaian tumor. Data untuk pasien

tanpa ada penilaian pasca-dasar tumor yang valid

disensor pada hari 1 (tanggal pengacakan). Titik akhir sekunder termasuk dikonfirmasi

Tingkat respons tujuan (menurut RECIST, versi 1.0), durasi respon, kelangsungan hidup secara

keseluruhan, dan keamanan.

Semua pasien secara acak dinilai

untuk keberhasilan (niat-to-treat). Tumor

pengukuran (dinilai oleh trifasik dihitung

tomography atau magnetic resonance imaging) adalah

dilakukan pada awal dan diulangi setiap

12 minggu. Scan terakhir di situs lokal

dan terpusat. Dalam kasus perbedaan antara

penyidik lokal penilaian dan penilaian radiologis di lokasi pusat sehubungan dengan penentuan

progression-free

kelangsungan hidup, ajudikasi dilakukan oleh komite pusat ajudikasi independen yang terdiri

dari sebuah papan bersertifikat ahli radiologi dan onkologi,

keduanya memiliki pengalaman yang luas dengan tumor neuroendokrin. Putusan komitesentral, yang anggotanya tidak menyadari studi-kelompok pasien 'tugas dan sumber

data (lokal maupun pusat), memilih penilaian bahwa pendapat mereka ref pakar lected yang

lebih akurat evaluasi.

Semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis

obat studi dan memiliki setidaknya satu tindak lanjut

penilaian dievaluasi untuk keselamatan. Penilaian keamanan terdiri dari pemantauan dan

pencatatan dari semua efek samping, pemantauan rutin

hematologi dan biokimia klinis tingkat (evaluasi laboratorium) dan tanda-tanda vital, dan fisik

pemeriksaan setiap 4 minggu. Kejadian buruk yang

dinilai menurut National Cancer Institute Terminologi Kriteria umum untuk Adverse Event, versi

3.0 (http://ctep.info.nih.gov/

protocolDevelopment / electronic_applications / docs /

ctcaev3.pdf).

Analisis statistik

Estimasi ukuran sampel didasarkan pada

kemampuan untuk mendeteksi perbaikan klinis yang bermakna pada titik akhir primer, yang



didefinisikan sebagai pengurangan 33% dalam risiko penyakit

perkembangan atau kematian (rasio bahaya untuk perkembangan atau kematian 0,67), sesuai

dengan 50%

perpanjangan di median kelangsungan hidup bebas perkembangan, dari 6 bulan dengan

plasebo sampai 9 bulan dengan

everolimus. Kami memperkirakan bahwa dengan total 282peristiwa progression-free survival (yaitu, perkembangan penyakit atau kematian), studi ini akan

memiliki 92,6%

kekuatan untuk mendeteksi perbaikan klinis yang bermakna, dengan menggunakan tes log-rank

unstratified,

pada tingkat signifikansi satu sisi 2,5%. Mengambil

memperhitungkan tingkat estimasi akrual pasien

dan hilangnya 10% dari populasi penelitian untuk tindak lanjut, kami memperkirakan bahwa kita

akan harus mendaftarkan diri

392 pasien untuk mengamati jumlah yang diperlukan

peristiwa.

Progression-free survival dan keseluruhan dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-

Meier; studi

kelompok dibandingkan dengan penggunaan log rank-

tes, dikelompokkan berdasarkan penerimaan sebelumnya atau tidak ada

penerimaan sebelum kemoterapi dan WHO status kinerja, dan rasio hazard diperkirakan

dengan menggunakan model Cox proportionalhazards bertingkat.

R esult s

Pasien dan Pengobatan

Antara Juli 2007 dan Mei 2009, total 410

pasien dari 82 pusat di 18 negara di dunia yang memiliki tumor pankreas neuroendokrin majusecara acak ditugaskan untuk everolimus (207 pasien) atau plasebo (203 pasien) (lihat

angka dalam Lampiran Tambahan). Para

dasar karakteristik demografi dan klinis

dari pasien dengan baik seimbang antara

dua kelompok (Tabel 1). Lebih dari 80% dari pasien baik dibedakan penyakit, lebih dari

90% memiliki metastasis di hati, dan sekitar 60% telah menerima diagnosis pankreas

tumor neuroendokrin lebih dari 2 tahun sebelum

masuk dalam penelitian. Sebanyak 24% dari pasien

telah gastrinoma, glucagonoma, VIPoma, insulinoma, atau somatostatinoma. Kedua kelompok

tersebut

sama sehubungan dengan penerimaan sebelum radioterapi (23% dari pasien dalam kelompok

everolimus dan

20% pada kelompok plasebo), kemoterapi (50% di

kedua kelompok), dan terapi somatostatin analog

(49% pada kelompok everolimus dan 50% pada kelompok plasebo). Perawatan suportif terbaik

termasuk menggunakan

terapi somatostatin analog di sekitar 40% dari pasien.



Dengan masa tindak lanjut rata-rata 17 bulan,

durasi rata-rata pengobatan dengan everolimus

adalah 8,79 bulan (kisaran, 0,25-27,47), dibandingkan dengan 3,74 bulan (kisaran, 0,01-37,79)

dengan

plasebo. Sebanyak 31% dari pasien dalam

everolimus kelompok, dibandingkan dengan 11% dikelompok plasebo, diberikan pengobatan untuk

minimal 12 bulan. Relatif rata-rata

dosis intensitas (rasio dosis diberikan kepada

dosis yang direncanakan) adalah 0,86 pada kelompok everolimus

dan 0,97 pada kelompok plasebo. Dosis penyesuaian

(Pengurangan atau interupsi sementara) yang diperlukan oleh 59% dari pasien yang menerima

everolimus

dan 28% dari pasien yang menerima plasebo.

Pada saat analisis dilakukan untuk ini

artikel, pengobatan yang sedang berlangsung untuk 32% dari pasien dalam kelompok

everolimus dan 13% dari

pasien pada kelompok plasebo; alasan utama

untuk penghentian pengobatan termasuk penyakit

perkembangan (dalam 44% dari pasien dalam everolimus

kelompok vs 80% pada kelompok plasebo), yang merugikan

kejadian (17% vs 3%), penarikan persetujuan (2% pada

kedua kelompok), dan kematian (2% vs 1%).

Kemanjuran

Kelangsungan hidup bebas perkembangan median (primer

titik akhir), sebagaimana dinilai oleh para peneliti lokal,adalah 11,0 bulan (95% confidence interval [CI],

8,4-13,9) pada kelompok everolimus, dibandingkan

dengan 4,6 bulan (95% CI, 3,1-5,4) pada plasebo

kelompok, yang mewakili 65% penurunan dalam risiko estimasi pengembangan (rasio hazard

untuk perkembangan penyakit atau kematian dengan everolimus, 0,35;

95% CI, 0,27-0,45, P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar 1A)..

Proporsi diperkirakan pasien yang

hidup dan kemajuan-gratis di 18 bulan adalah 34%

(95% CI, 26-43) dengan everolimus dibandingkan

dengan 9% (95% CI, 4 sampai 16) dengan plasebo, mengindikasikan

bahwa sebagian besar dari pasien berasal sebuah

berkepanjangan manfaat dengan everolimus.

Temuan diputuskan independen

pusat penilaian dari median progression-free

kelangsungan hidup konsisten dengan penilaian oleh penyidik setempat. Kelangsungan hidup

bebas perkembangan penyakit rata-rata menurut penilaian sentral 11,4 bulan (95% CI, 10,8-

14,8) dengan



everolimus, dibandingkan dengan 5,4 bulan (95% CI,

4,3-5,6) dengan plasebo (rasio hazard untuk penyakit

perkembangan atau kematian dengan everolimus, 0,34; 95%

CI, 0,26-0,44, P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar 1B)..

Analisis subkelompok prespecified menunjukkan bahwa

manfaat dipertahankan di seluruh subkelompok.Sebuah manfaat dengan everolimus terbukti terlepas dari status sehubungan dengan

kemoterapi sebelumnya

(Penerimaan atau penerimaan tidak ada), WHO status kinerja,

usia, jenis kelamin, ras, wilayah geografis, status sehubungan dengan terapi analog

somatostatin sebelumnya (penerimaan atau penerimaan tidak ada), dan tumor kelas (Gambar

1C).

Everolimus dikaitkan dengan profil respon yang unggul, sebagaimana dinilai menurut RECIST

(P <0,001 dengan menggunakan uji dua sisi U Mann-Whitney).Dikonfirmasi respon tumor

objektif

sebagaimana dinilai oleh peneliti lokal (semua respon parsial) diamati pada 10 pasien yang

menerima

everolimus (5%) dibandingkan dengan 4 pasien yang menerima plasebo (2%). Jadi, manfaat

dari everolimus sehubungan dengan progression-free survival

terlihat terutama dalam stabilisasi penyakit atau

penyusutan dan tumor ringan dalam insiden yang lebih rendah

penyakit progresif. Penyakit stabil tampak jelas

dalam kasus 73% dari pasien dalam kelompok everolimus dibandingkan dengan 51% pada

plasebo

kelompok. Progresif penyakit sebagai hasil terbaik

terjadi pada 14% dari pasien yang menerima everolimus dan 42% dari pasien yang menerima

plasebo.Sebanyak 64% dari pasien yang menerima everolimus, dibandingkan dengan 21% yang

menerima plasebo,

memiliki beberapa tingkat penyusutan tumor (Gambar 2).

Dari 203 pasien awalnya ditugaskan untuk menerima

plasebo, 148 (73%) menyeberang ke open-label

everolimus, sehingga mengacaukan deteksi

terkait pengobatan manfaat kelangsungan hidup. Rata-rata keseluruhan

hidup tidak tercapai pada saat analisis ini, dan tidak ada perbedaan signifikan antara

kelompok diamati (rasio hazard untuk kematian dengan

everolimus, 1,05, 95% CI, 0,71-1,55, P = 0,59)

(Gambar 1D). Analisis akhir dari kelangsungan hidup secara keseluruhan

akan dilakukan setelah sekitar 250 kematian

telah terjadi.

Keselamatan

Temuan kami sehubungan dengan keselamatan yang konsisten dengan profil keamanan yang

diketahui dari everolimus,



dan sebagian besar kejadian buruk grade 1 atau 2. Para

paling umum terkait obat efek samping yang terjadi dengan frekuensi minimal 10% yang

tercantum dalam

Tabel 3. Sebanyak 12 pasien dalam everolimus

kelompok (6%) dan 4 pada kelompok plasebo (2%) meninggal

saat menerima obat studi. Dari jumlah tersebut 16 kematian,8 (5 pada kelompok everolimus dan 3 di plasebo

kelompok) dikaitkan dengan kanker yang mendasari atau

perkembangan penyakit. The 8 kasus sisanya (7 dalam

yang everolimus kelompok dan 1 pada kelompok plasebo)

itu dikaitkan dengan efek samping, ini, 1 di

everolimus kelompok yang terkait dengan obat studi.

Efek samping yang paling umum adalah stomatitis (dalam 64% dari pasien dalam everolimus

kelompok vs 17% pada kelompok plasebo), ruam (49% vs

10%), diare (34% vs 10%), kelelahan (31% vs 14%), dan infeksi (23% vs 6%). Infeksi, seperti

serta pneumonitis (yang terjadi pada 12% dari

pasien dalam kelompok everolimus vs 0% pada

kelompok plasebo) dan penyakit paru interstisial (2% vs

0%), mewakili beberapa yang paling penting

klinis keprihatinan dan terutama kelas 1 atau 2.

Kelas paling umum 3 atau 4 obat-kejadian negatif terkait dengan anemia, hiperglikemia,

stomatitis, trombositopenia, diare, hypophosphatemia, dan neutropenia. Antibiotik secara rutin

diresepkan untuk pasien dengan infeksi. Glukokortikoid diberikan untuk enam dari tujuh pasien

dengan grade 3 atau 4 penyakit paru-paru tidak menular pneumonitis atau interstisial, namun

hanya

5 (2%) dari peristiwa ini dianggap drugrelated (Tabel 3). Atipikal infeksi seperti tuberkulosis

paru, aspergilosis bronkopulmoner, dan reaktivasi hepatitis B (masing-masingyang terjadi pada satu pasien) juga diamati

dalam hubungan dengan everolimus terapi.

Kematian dari sindrom gangguan pernapasan akut dari satu pasien dengan insulinoma dalam

kelompok everolimus (yang menerima glukokortikoid

terapi) dianggap terkait pengobatan.

Kejadian buruk terkait dengan obat studi menyebabkan

penghentian pengobatan dalam kasus 13%

dari pasien yang menerima everolimus (dengan penyakit paru-paru pneumonitis, kelelahan, dan

interstisial dikutip sebagai alasan paling umum) dan 2% dari

pasien pada kelompok plasebo (sebagai akibat dari gagal jantung, diare, kebingungan dan

tertekan

tingkat kesadaran, dan peningkatan konsentrasi alanine aminotransferase). Yang paling umum

terkait obat efek samping memerlukan dosis

penyesuaian yang stomatitis (pada 10% pasien

pada kelompok everolimus vs <1% pada plasebo

kelompok), pneumonitis (7% vs 0%), trombositopenia (7% vs 0%), diare (4% vs 0%), dan

anemia



(3% vs 0%).

Diskusi

Dalam percobaan ini, kami membandingkan everolimus dengan plasebo pada pasien dengan

tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut pada penyakit yang telah berkembang dalam 12

bulan sebelumnya. ParaSebagian besar pasien telah menerima pengobatan sebelumnya

dengan kemoterapi, radioterapi somatostatin,

analog terapi, atau beberapa kombinasi dari

terapi. Everolimus, dibandingkan dengan plasebo,

dikaitkan dengan perpanjangan 6,4 bulan

kelangsungan hidup bebas perkembangan median (peningkatan

dengan faktor 2,4). Para pasien dalam penelitian kami, yang

dinyatakan memiliki prognosis yang buruk, mengalami penurunan 65% dalam risiko relatif

pengembangan dengan

everolimus terapi dibandingkan dengan plasebo

(P <0,001). Penelitian ini menegaskan berkepanjangan

kelangsungan hidup bebas perkembangan yang telah diamati

dengan everolimus di awal fase 2 studi.

3,16

Meskipun patogenesis molekul tumor pankreas neuroendokrin sporadis tidak diketahui, sindrom

genetik melibatkan beberapa kanker

jalur mTOR, termasuk tuberous sclerosis,

neurofibromatosis, dan von Hippel-Lindau penyakit, terkait dengan perkembangan tumor

pankreas neuroendokrin.

24

Dalam pankreas sporadistumor neuroendokrin, turun-peraturan tuberin (TSC2) dan fosfatase dan tensin homolog (PTEN)

menyebabkan disregulasi mTOR yang

jalur. TSC2 rendah dan PTEN terkait dengan perkembangan kanker, tingkat peningkatan

proliferasi (sebagaimana dinilai oleh Ki 67 label), dan

dipersingkat bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

20

Dalam sebuah penelitian spesimen biopsi pasangan, pengobatan

dengan everolimus mengurangi proliferasi tumor pada

neuroendokrin tumor, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan persentase sel dengan Ki 67

pelabelan.

16

Para

besarnya manfaat klinis yang diamati pada kami

Studi menegaskan pentingnya jalur mTOR pada tumor pankreas neuroendokrin.

Sunitinib, penghambat oral sejumlah

tirosin kinase (tapi bukan penghambat mTOR),

juga menunjukkan aktivitas terhadap pankreas stadium lanjut



tumor neuroendokrin.

15

Belum jelas apakah sunitinib dan everolimus dapat dikombinasikan dan,

jika demikian, apakah aktivitas antitumor akan lebih ditingkatkan dengan pengobatan

gabungan.

Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa everolimus dapatdengan aman diberikan kepada pasien dengan tumor neuroendokrin baik dengan atau tanpa

bersamaan

octreotide long-acting rilis (LAR) terapi.

3

Para

profil keamanan everolimus dalam penelitian ini

konsisten dengan bahwa dalam studi tahap sebelumnya 2.Meskipun secara signifikan lebih

lama durasi paparan pada populasi pasien dengan tumor pankreas neuroendokrin, tingkat yang

merugikan

kejadian mirip dengan yang di fase 3 percobaan yang melibatkan pasien dengan karsinoma sel

ginjal-.

25

Para

paling umum acara terkait obat yang merugikan kita

percobaan adalah ulserasi atau stomatitis aphthous, ditandai dengan kejadian sporadis putih

diskrit

ulserasi yang sering muncul dan diselesaikan

selama pengobatan. Everolimus terapi juga dapat

terkait dengan limfopenia dan neutropenia ringan. Meskipun dalam percobaan kami, infeksi

lebih

umum di antara pasien yang menerima everolimusdaripada di antara mereka yang menerima plasebo, grade 3 atau

4 terkait obat infeksi terjadi hanya 2% dari

pasien dalam kelompok everolimus. Yang paling

Infeksi sering dilaporkan adalah ringan atas

infeksi saluran pernapasan. Efek samping umumnya dikelola, sebagaimana dibuktikan oleh

rendahnya tingkat

penghentian pengobatan. Noninfectious pneumonitis interstisial paru-paru dan penyakit,

berpotensi

efek samping serius acara yang berkaitan dengan sirolimus

(Sebelumnya disebut rapamycin) derivatif, juga

diamati, tetapi peristiwa ini dapat secara efektif dikelola sesuai dengan pedoman pengobatan

yang ada.

Secara ringkas, studi kami menunjukkan bahwa everolimus,

dibandingkan dengan plasebo, meningkatkan kelangsungan hidup progressionfree pada pasien

dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut. Efek-efek samping

terlihat dengan everolimus terutama kelas 1 dan

2 peristiwa, sehingga memungkinkan untuk jangka panjang administrasi sehari-hari.

everolimus untuk pankreas lanjutan

Documents