ppt farfis gofdfhsl c2 backgrnd

7/23/2019 Ppt Farfis Gofdfhsl c2 Backgrnd

1/69

Farmasi Fisik IIC II

2014


2/69

Zat berdifusi menurut gradien konsentrasi;dalam sebuah sistem, zat yang berbeda dalam

medium masing-masing akan menyebar padatingkat yang berbeda sesuai dengan gradienmasing-masing.

Difusi terjadi tanpa mengeluarkan energi lebih.Sebaliknya, gradien konsentrasi adalah suatubentuk energi potensial, saat hilangnya gradientersebut disebut dieliminasi.

Absorpsi Obat dalam Gastrointestin

(Lambung-Usus)


3/69

Absorpsi adalah pergerakan partikel-partikel obatdari saluran gastrointestinal ke dalam cairan tubuh

melalui absorpsi pasif, absorpsi aktif, ataupinositosis.

Kebanyakan obat oral diabsorpsi di usus halusmelalui kerja permukaan vili mukosa yang luas.ika sebagian vili ini berkurang, karenapengangkatan dari sebagian dari usus halus, makaabsorpsi juga berkurang. !bat-obat yangmempunyai dasar protein, seperti insulin danhormone pertumbuhan, dirusak di dalam usushalus oleh en"im-en"im pencernaan.


4/69

Absorpsi Akti

Absorpsi pasif umumnya terjadi melalui difusi #pergerakan

dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah).

Sebagai contoh, dalam absorpsi intestine obat berjalanumumnya secara transport pasif dari daerah yangberkonsentrasi tinggi dalam saluran gastrointestin ke daerah

yang berkonsentrasi rendah pada sisi sirkulasi sintesis.

Difusi melalui membranpermeabel "at bergerakdari daerah konsentrasi

tinggi #cairan ekstraseluler,dalam hal ini) menurunigradien konsentrasinya #kedalam sitoplasma).


5/69

$ Absorpsi aktif membutuhkan karier#pemba%a) untuk bergerak mela%an

perbedaan konsentrasi. Sebuah en"im atauprotein dapat memba%a obat-obatmenembus menembus membran.

$ &ransfor dapat berlangsung dari daerah yangberkonsentrasi rendah ke daerah yangberkonsentrasi tinggi melalui kerja pompa#pumping action) dari sistem transport

biologis ini$ 'inositosis berarti memba%a obat-obatmenembus membran dengan prosesmenelan.


6/69

Dalam presentasi ini, akan lebih banyak dibicarakanmengenai difusi pasif (absorpsi pasif)


7/69

!bat-obatan umumnya adalah asam(basa lemah, kemudian sifat ionisdari obat serta kompartemen biologis dan membran mempunyai suatupengaruh penting pada proses perpindahan tersebut.

'ersamaan enderson-asselbach

Asam *emah +asa *emah

pKa pK! - pKb


8/69

'ersen ionisasi suatu asam lemah adalah perbandingankonsetrasi obat dalam bentuk ionis #") terhadap konsentrasi totalobat dalam bentuk ion #") dan dalam bentuk tidak terion ##),

dikalikan dengan

Dituliskan ke dalam persamaan enderson-asselbach untuk asam lemah

atau


9/69

ilai / disubstitusi ke dalam persamaan 0 1onisasi

Asam*emah

+asa*emah

Asam

lemah

Asam konjugatpada basalemah


10/69

2ontoh

p! " #erdisosiasi" #idak

#erdisosiasi

3, , 44,4

5, 4,4 4,44

6, 6, 6,

7, 4,44 4,4

8, 44,4 ,

, 44,444 ,

ilai p 9 pKa, ada bentuk ionis dan bentuk molekulardari obat tersebut dalam jumlah yang sama

'ersen Sulfisksa"ol,pKa : 6,


11/69

Hipotesis pH-partisi

Obat memenetrasi membran biologis

yang bersifat lipolik dalam bentukmolekular, tidak terdisosiasi.

Brodie dan kawan-kawanmenerapkan prinsip Hipotesis pH-partisi.

= Obat-obat diabsorpsi dari saluran

gastrointestin dengan difusi pasif yangbesarnya relatif terhadap fraksi obat tidakterdisosiasi pada p usus .


12/69

1nilah alasan mengapa koefisien partisiantara membran dan cairan gastrointestinal besaruntuk jenis obat tidak terdisosiasi dan mengarah ketransport bentuk molekular dari usus melaluidinding mukosa dan masuk ke dalam sirkulasisistemis.

amun dalam pengujian terdapat jugabentuk terion membagi di dalam membrane lipofilikdan juga diangkut melalui membran tersebut.

2ontoh ; $ulatia%ol, koefisien permeabilitas invitro bentuk terion sebenarnya bisa melebihikoefisien permeabilitas bentuk molekularnya.


13/69


14/69

Karena kompartemen usus dijaga pada konsentrasi tinggidan mempunyai volume yang relatif besar dibandingkan

dengan kompartemen plasma maa 2g konstan dan 2p yangrelative kecil bisa diabaikan.


15/69

Sisi kiri dari persamaan diubah dalam satuan konsentrasi,2#massa(satuan volume) = > #>olume). Sisi kanan dari persamaankonstanta difusi, luas membran, koefisian partisi dan ketebalanmembran digabungkan menjadi suatu koefisien permeabilitas

sehingga menjadi ;

dan

Dimana 2g dan 'g merupakan konsentrasi dan koefisienpermeabilitas obat yang le%at dari usus ke plasma.


16/69

Karena Volume usus V dan konsentrasiusus Cg adalah konstan, kedua persamaan

diatas dibagi, menghasilkan :

Persamaan di atas menunukkan lauabsorpsi dari dalam usus ke plasma danarah sebaliknya dari plasma ke usus samadengan perbandingan koesienpermeabilitas.


17/69

Obat pKapH

!arutan

!au

"g#ml#me

nit$ PerbandinganKoesienPermeabili

tas

dCg d%p

dt dt

&setanilida ',( (,( (,(' (,)* +,''

&minopirin ),' , ,/ /,+ +,/+

&nilina,( ,

++,(

+',(

+,+

&ntipirin +, (,( /,+' /,+* ',*0

&sam )-

nitosalisilat,/ , +,* +,)' +,*

*aju Absorpsi dan 'erbandingan Koefisien 'ermeabilitas


18/69

&erlihat bah%a perbandinganpermeabilitas mendekati dan lainnya sekitar

,?, sisanya berkisar antara sampai ,?.Asetanilida dan antipirin keduanya asamlemah, mempunyai pKa rendah dan diharapkanmenjadi bentuk tidak terion pada p dimana

dilakukan penelitian tersebut. &unner dkkmeneliti menggunakan satu ruas usus tikus.!leh karena itu obat-obat ini akanmempenetrasi membran dengan perbandingan

satu, yaitu ciri dari "at nonelektrolit.


19/69

$ Aminopirin #suatu basa lemah), asam salisilat,asam 6-nitrosalisilat harus terionisasi sempurnadalam penelitian ini dan menunjukkan

perbandingan permeabilitas kira-kira ,?. @uininasulfat,suatu basa lemah, harus mendekatiterionisasi sempurna, obat ini mempunyaiperbandingan permeabilitas di ba%ah ,? tapi

lebih besar dari . Anilina dan salisilamida hampir0 terionisasi dan keduanya juga menunjukkanperbandingan permeabilitas antara ,?.


20/69

asil-hasil tersebut menunjukkan bah%a obat-obat &ang tidak terdisosiasi dapat le'at denganbebas melalui membran usus dalam arah manapundengan ara diusi seder)ana, sesuai dengan prinsipp!-partisi. Obat-obat &ang terion sebagianmenunjukkan suatu perbandingan permeabilitas yangmeningkat yang menunjukkan penetrasi enderung

berlangsung dari usus ke plasma.


21/69

$ Obat-obat &ang terionisasi sempurna, baik yangbermuatan negatif maupun yang bermuatan positif,menunjukan perbandingan permeabilitas 'g('p kira-kira,?, yang menggambarkan ba)'a penetrasi ion-ion

ber)ubungan dengan aliran ion natrium. 'erjalananlurus 'g tampaknya karena gabungan ion-ion dengantranspor natrium, di mana mekanisme kemudianmengangkut ion-ion obat mele%ati membran,

bertentangan dengan hipotesis p-partisi biasa.


22/69

$ 2ara ini didasarkan atas asumsi bah%a obatyang dicobakan stabil, tidak mengalami

metabolisme, sehingga hilangnya obat darilumen usus akan muncul dalam darah atauplasma darah ataupun dengan kata lainhilangnya itu akibat dari proses absorbsi.


23/69


24/69

$ Dalam prinsip ini p sangat mempengaruhiseberapa besar "at yang dapat diserap akibatterdisosiasi. al ini didasarkan atas penentuankecepatan hilangnya obat dari lumen.

$ Dalam hal ini, o, iguchi dan kelompoknyamelakukan penelitian terhadap salah satu sifatobat yaitu kemampuan difusi yang tergantungakan kekuatan ion "atnya pada gastroinstentin.

$


25/69


26/69

$ Dari model diatas dapat dilihat bah%a lapisanbatas air bersebelahan dengan membranbiologis, yang tersusun dari daerah lemak dan

pori air yang sejajar.$ Ceservoir akhir merupakan suatu sink yang

terdiri dari darah.


27/69

C/


28/69

$ Koefisien permeabilitas nyata ;

$ Dapat juga ditulis dengan persamaan ;


29/69

$ Sehingga menghasilkan rumus ;

$ ika semua persamaan diatas digabung makaakan menghasilkan persamaan ;


30/69

K&CAEA

$ ' nyata 9 koefisien permeabilitas nyata#cm(detik)

$ 2b 9 konsentrasi obat total dalam larutan bulk di

lumen usus$ ' aF 9 koefisien permeabilitas obat dalam

lapisan batas air #cm(detik)

$ ' m 9 koefisien permeabilitas efektif untuk obatdalam daerah lemak #cm(detik)


31/69

#) 2atatan

$ ika koefisien permeabilitas dari membran ususadalah jauh lebih besar daripada koefisienpermeabilitas dari lapisan air, lapisan air akan

menyebabkan perjalanan obat lebih lambat danmenjadi satu pembatas yang menentukan laju.

$ !leh karena itu 'aF('m akan jauh lebih kecildari satu, dan persamaan nya dapat

disederhanakan menjadi ;


32/69

#3) 2atatan

$ Sebaliknya jika permeabilitas dari lapisan batasair jauh lebih besar dari permeabilitas membran,'aF('m akan jauh lebih besar dari satu, dan

persamaan dapat disederhanakan menjadi ;


33/69

'engkajian Absorpsi homolog n-alkohol

Gambar 1*-20

#.B.. o, .G. 'ark, H.


34/69

2ontoh soal

Ku, untuk transport suatu alcohol alifatis melaluimembrane mukosa dari usus halus tikus jika' ,3 cm-,, %aF9 ,6 = -5 cm(detik, dan

%m 9, = -5 cm(detikKu 9 #,3) ,6 = -5 cm(detik

J ,6 = -5 cm(detik

, = -5

cm(detik 9 #,3) ,6 = -5 cm(detik

3,?7?7


35/69

'engkajian Absorpsi homolog n-asam alkanoat

Gambar 1*-21

Konstanta laju absorpsiorde-satu untuk dariasam-asam alkanoat vsp larutan +ulk yangdidapar dalam lumen

usus tikus denganmenggunakan teknikDoluisio yangdimodifikasi. Keadaanhidrodinamis terlihatdalam gambar


36/69

Ku I, = -5detik-,

$ untuk suatu obat elektrolit lemah, konstantalaju absorpsi Kuadalah

Ku s . %a* +J %a*

%os %p

Dimana %mdari membran sekarang dipisahdari batasan %o

%o koefisien permeabilitas jalur lemak untukobat tidak terdisosiasi

%p koefisien permeabilitas dari jalur polaratau jalur air untuk "at ionik maupunnonionik


37/69

Braksi dari obat yang tidak terdisosiasis,

pada p permukaan membran dalam airadalah

s JLs 9

J

Ls Ka J

p)s-pKa

/tuk asam lemah, sedangkan untuk basalemah

s Ka 9 JLs Ka J p)s-pKa


38/69

2ontoh soal

$ Suatu obat asam lemah yang mempunyaiKa ,58 = -6ditaruh dalam duodenumdalam suatu larutan dapar p 6,.

anggaplah # J L s = -6 ) dalamduodenum, %a* 6 = -5 cm(detik, %o ,5 = -? cm(detik, %p ,/ = -6

cm(detik dan ' 9 ,3 cm-,. hitungkonstanta laju absorpsi, Ku


39/69

s = -6L 9 ,5?

= -6L J,58 = -6

makaKu 9 #,3) 6 = -5

J 6 = -5

#,5 = -?) ,5? J 3,5 = -6 9 3,I6 = -?detik-,


40/69

- 9 - eksponen # - )

%nyata9

Keterangan;

9 konsentrasi obat yang tampak pada akhir

suatu panjang usus9 konsentrasi obat yang memasuki usus dari

suatu reservoir obat tak terbatas

9 jari-jari usus yang merupakan laju alirab bulk

#2m?(detik) 9 koefisien permeabilitas nyata

9 fraksi obat yang masih ada, dapat dinyatakansebagai - fraksi yang terabsorbsi.


41/69

Braksi yang terabsorbsi dipengaruhi oleh ;

*aju aliran bulk dan

*ipofolisitas steroid dalam bentuk log koefisienpartisi dalam suatu sistem n-oktanol(air

sedangkan fraksi suatu steroid tertentu yang

terabsorbsi sepanjang intestin merupakanpengaruh dari laju aliran dan koefisientransport massa


42/69

'erbedaan absorbsi didominasi oleh efek

laju aliran terhadap %aktu transit.Haktu transit adalah %aktu yang diprlukan

untuk memindahkan suatu volume larutan dalamruas usus atau merupakan volume yang dibagidengan laju aliran.


43/69

2ontoh;fraksi terabsorbansi dalam jejenum tikus adalah .7 untuk progresteron da.5 untuk kortikosteron. ika 9 .35Iml( menit, r 9.8 dan l9 ??,? cm

a. &entukan 'aF dan 'm dalam cm(detik untuk kortikosteron.Dengan persamaan 'nyata'nyata9 - ln

9 - ln #- fraksi terabsorbsi)' aFprogresteron'nyata 'aF

9 - ln # -.7)

9 . =-5cm(detik'aFkortikosteron'nyata9 - ln #-.5) 9 6.68= -6cm(detik


44/69

b. 'erkiraan fraksi terabsorbsi progresteronyang terabsorbsi jika l 9 3 cm dan 9.35I ml(menit.

9 - ekponen- L

9 eksponen #- .6546)

9 .53


45/69

A+S!C'S1 'CK/&A

Disebut juga penetrasi perkutuan.


46/69

S&C/K&/C

K/*1&yangberperan

dalamabsopsi

perkutuan

&ebal lapisan tidak diambil sebagai ukuran. &empat-tempat yangpenting dari penetrasi perkutuan adalah ;

A, transelulerM +, difusi melalui saluran antar selM 2, melaluisaluransebaseusM D, transfolikularM , melalui saluran keringat.


47/69

'enemuan Scheuplein

Scheuplein menemukan ;

konstata permeabilitas rata-rata untuk airke dalam kulit adalah , = NO cm(jam

Konstanta difusi rata-rata adalah 3,8 =NP cmQ(detik3


48/69

Stratum corneum merupakan lapisan homogen yang padatpada kulit. Stratum corneum mengandung air, merupakanmembrane biologis yang impermeable #tidak dapat

ditembus), ini salah satu segi penting dalam kehidupan. Air mempenetrasi ke dalam stratum corneum hanya

mengubah sedikit batas terutama efeknya pada pori-porikulit.

Sebagian besar difusi transelular bukan terjadi melaluisaluran antarsel atau melalui pori sebaseus dan salurankeringat.

Difusi transepidermik melalui stratum corneum umumnyamendominasi #lebih banyak berperan)


49/69

A+S!C'S1 'CK/&/A DAC1S/


50/69

BAK&!CGAE


51/69


52/69


53/69

+enetrasi $tead& $tate

*aju hilangnya obat dari pemba%a dalam

kompartemen donor sama dengan lajubertambahnya obat dalam kompartemen

reseptor

D b h t b t k


54/69

Dengan perubahan tersebut, maka persamaan

diintegrasikan menghasilkan ;

Dimana


55/69

Aliran Steady-state dari diflorason diasetatdalam suatu campuran polioksipropilena 6

stearat eter dalam minyak mineral

2 t h l


56/69

2ontoh soal

Suatu penelitian penetrasi 6,=-? g(cm? larutan

florason diasetat dilakukan dalam sel difusi pada3I2 menggunakan suatu pelarut yangmengandung fraksi berat ,5 dari polioksipropilena6 stearil eter dalam minyak mineral. Koefisienpartisi Kvs untuk obat yang terdistribusi antar kulit

mencit yang tidak berambut dan pemba%adiperoleh sebesar ,736. &ahanan Cs dari obatdalam kulit mencit ditentukan 7777 jam(cm. Earistengah penampang melintang kulit mencit yangdigunakan sebagai pembatas dalam sel difusi

adalah ,?6 cm. itunglah aliran, 9


57/69

'enyelesaian soal tersebut adalah

.ilai

3.umlah


58/69

!strenga mengkaji sifat dan komposisi dari

pemba%a topikal dalam hubungan dengantranspor suatu obat melalui kulit.


59/69

Kesimpulan yang dapat diambil pada

percobaan tersebut adalah bah%a efikasiklinik dari steroid topikal dapat diperkirakansecara memuaskan dari data in 0itro dngan

melihat penglepasan difusi dan sifat-sifatfisika-kimia obat dan pemba%a


60/69

Difusi dari obat dalam pembatas kulit

dipengaruhi oleh komponen-komponen#terutama pelarut dan surfaktan) dan suatukoefisien partisi optimum bisa diperoleh

dengan mengubah afinitas dari bahan untukobat tersebut


61/69

'enetrasi in 0itro dari kulit mayat manusia

dan penetrasi in 0i0o flusinolon asetonid darigel-gel propilen glikol kedalam kulit hidupdibandingkan dalam kurva. &ernyata bah%a

bentuk dan puncak dari kedua kurva kira-kira serupa. adi penelitian in 0itro denganmenggunakan bagian kulit manusia harusbertindak sebagai petunjuk kira-kira #kasar)untuk formulasi basis yang dapat diterimauntu senya%a-senya%a steroid ini


62/69


63/69

'erbandingan penetrasi in vitro dari steroid melaluibagian kulit dan uji pemutihan kulit. Keterangan; R


64/69

Difusi dapat membantu membantu dalammendesain sediaan topikal obat yang efektif.

Syarat dari sediaan topikal yang efektif adalah;.Semua obat harus larut dalam larutanpemba%anya

3.2ampuran pelarut harus mempertahankan

koefisien partisi yang diinginkan sehingga obatlarut dalam pemba%a dan juga mempunyai afinitasbesar untuk pembatas kulut ke dalam bagianpenetrasi.

?.Komponen pemba%a harus mempengaruhidengan baik permeabilitas dari stratum corneum.

Senya%a yang tidak bisa terabsorpsi antara lain;


65/69

Senya%a yang tidak bisa terabsorpsi antara lain;

'engujian Daya Absorpsi


66/69


Komatsu dan Su"uki menyelidiki absorpsiperkutan in vitro daro butil paraben #butil p-hidroksiben"oat)

ika butil paraben dicampurkan ke dalam

berbagai pemba%a yang mengandung polisorbat8, propilen glikol, dan polietilena glikol 5,didapat suatu konstanta difusivitas rata rata ?,7?#T,5I SD) U -5 2m3(am


67/69

' ji D Ab i


68/69


'enambahan propilena glikol atau polietilenaglikol 5 ke air akan meningkatkan kelarutanparaben dalam pemba%a dan mengurangikoefisien partisi antara pemba%a dan kulit.

Dengan cara ini, penetrasi butilparaben ke kuluitdapat dihambat, dengan menjaga penga%et dalampemba%a topikal.

Dalam hal polisorbat 8, komatsu dan su"uki

menemukan bah%a surfaktan dapat mengurangiabsorpsi penga%et, dengan mempertahankankerja antibakteri dari paraben dalam pemba%a.


69/69

ppt farfis gofdfhsl c2 backgrnd

Documents