Wrap-up

PENGELIHATAN TERGANGGU Blok Endokrin dan Metabolisme

Kelompok: B-9KETUA: Nuryadi Hermita(1102012209) SEKRETARIS: Prima Eriawan Putra(1102012212)ANGGOTA : Pratistha Satyanegara(1102012211) Rizal Fadhlurrahman(1102012250) Rizky Alamsyah Martani(1102012253) Shofa Muminah(1102012275) Sila Inggit Faramita(1102012276) Redo Alif Iszar(1102011225) Zulfa Vinanta(1102011302)

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS YARSI2014/2015

PENGELIHATAN TERGANGGU

Tn. A, 56 tahun, mengeluh pengelihatan terganggu di kedua mata sejak 2 bulany ang lalu. Kadang-kadang terlihat bintik gelap dan lingkara-lingkaran cahaya. Pasien sudah mengidap DM tipe 2 sejak 5 tahun. Saat ini telapak kaki terasa kesemutan dan nyeri bila berjalan.

Tekanan darah 130/90 mmHg, berat badan 80 kg, tinggi badan 165 cm dan IMT 29,4 kg/m2, lingkar perut 108 cm. Kulit teraba kering dan pada pemeriksaan sensorik dengan monofilament Semmes Weinstein 10 gram sudah terdapat penurunan rasa nyeri. Pemeriksaan Ankle Brachial Index 0,9. Pada pemeriksaan funduskopi terdapat mikroaneurisma dan perdarahan dalam retina. Hasil laboratorium glukosa darah puasa 256 mg/dL, glukosa darah 2 jam setelah makan 345 mg/dL, HbA1C 10,2 g/dL dan protein urin positif 3.

Dokter menyarankan untuk dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk melihat komplikasi kronik mikroangiopati, makroangiopati, dan neuropati. Pasien juga diberikan edukasi perencanaan makanan diet 1900 kalori yang halal dan baik sesuai ajaran Islam, jenis olahraga yang sesuai dan pemberian insulin untuk mengontrol glukosa darahnya, serta efek samping yang dapat terjadi akibat pemberian obat.

KATA-KATA SULIT

1. Monofilament Semmes WeinsteinPemeriksaan untuk memeriksa adanya diabetic neruopathy

2. Ankle Brachial IndexPengukuran perbandingan tekanan darah di kaki dan di tangan pada posisi pasien berbaring

3. FunduskopiPemeriksaan untuk melihat adanya kelainan pada retina dengan alat optalmoskop

4. MikroaneurismaKantung yang terbentuk oleh dilatasi setempat di dinding arteri, vena, atau jantung dalam skala mikro khas purpura trombotik

5. HBA1CZat yang dibentuk dari reaksi kimia antara glukosa dan monoglobulin yang menggambarkan konsentrasi gula darah rata-rata. Kadar normal: < 6 mg/dL

6. Makroangiopati & MikroangiopatiGangguan pembuluh darah mikro & makro, akumulasi lipid dan gumpalan pada pembuluh darah

7. NeuropatiGangguan pada saraf

PERTANYAAN DAN JAWABAN

Pertanyaan1. Mengapa terjadi gangguan pengelihatan?2. Mengapa kaki terasa kesemutan dan nyeri saat berjalan?3. Mengapa terlihat bintik gelap dan lingkaran cahaya?4. Apa faktor penyebab pendarahan pada retina?5. Mengapa terjadi mikroaneurisma?6. Mengapa kulit teraba kering?7. Berapa nilai normal BMI/IMT?8. Apa yang dimaksud dengan DM tipe 2?9. Mengapa gula darah 2 jam PP bisa hingga 345 mg/dL? Berapa normalnya?10. Apa maksud proteinuria +3? Mengapa bisa terjadi proteinuria?11. Bagaimana makanan 1900 kalori yang halal dan baik sesuai ajaran Islam?12. Apa olahraga yang sesuai untuk penyakit ini?

Jawaban1. (Sekaligus menjawab pertanyaan nomor 4). Karena pecahnya pembuluh darah pada retina. Pecahnya pembuluh darah ini diakibatkan oleh kadar glukosa yang tinggi, sehingga menyebabkan sel endotel kurang mendapatkan nutrisi sebagai akibat dari terganggunya fungsi dan resistensi insulin.

2. Terjadi aneurisma pembuluh darah yang menyuplai nutrisi ke saraf (di kaki), terjadi iskemia sel saraf.

3. (Sekaligus menjawab pertanyaan nomor. 5 dan 6) Glukosa tinggi di darah menyebabkan darah kental, terjadi inflamasi di pembuluh darah. Nutrisi tidak sampai ke beberapa bagian tubuh. Pada mata, terjadi kerusakan di pembuluh darah retina.

7. (rumus BMI. BB dalam kg. Tinggi badan dalam meter). Nilai normal BMI adalah 18.5- 24.9

8. DM tipe 1 kerusakan sel pankreas karena mekanisme autoimunitas, obat-obatan.DM tipe 2 resistensi insulin karena reseptor insulin di sel-sel tubuh berkurang

9. Gula darah tinggi karena glukosa tidak masuk ke dalam sel karena gangguan fungsi insulin

10. Kerusakan glomerulus ang menyebabkan GFR menurun dan terjadi kebocoran protein

11. Dalam ajaran Islam, dikatakan harus berhenti makan sebelum kenyang, artinya membatasi jumlah makanan yang dimakan, termasuk juga memilih jenis makanannya.

HIPOTESIS

Seorang pasien yang telah didiagnosis diabetes mellitus sejak 5 tahun yang lalu datang dengan keluhan utama pengelihatan terganggu. Berdasarkan riwayat perjalanan penyakitna, diduga pengelihatan terganggu ini akibat dari komplikasi diabetes mellitus, yaitu retinopati diabetik. Retinopati ini terjadi karena mikroangiopati pada pembuluh darah pada retina. Selain itu, pasien juga mengeluhkan kesemutan dan nyeri pada kaki. Gejala ini diduga juga sebagai komplikasi DM yaitu neuropati. Terjadinya neuropati pada DM diduga karena adanya iskemia pembuluh darah yang menyuplai nutrisi saraf.

Pada pemeriksaan fisik, didapatkan BMI pasien 29.4, yaitu overweight. Pada pemeriksaan sensorik (dengan menggunakan monofilament Semmes Weinstein), didapatkan penurunan rasa nyeri. Hal ini diduga terkait dengan neuropati sebagai komplikasi dari DM. Pada pemeriksaan tekanan Ankle Brachial Index, didapatkan hasil 0.9, yang artinya normal. Pada Pemeriksaan funduskopi, didapatkan mikroaneurisma dan pendarahan. Hal ini diduga yang menyebabkan retinopati diabetik pada pasien.

Pada pemeriksaan lab darah, didapatkan kadar glukosa darah pusa dan glukosa darah PP berturut-turut 256 mg/dL dan 345 mg/dL. Kedua hasil tersebut menunjukkan bahwa pasien mengalami hiperglikemia. Pemeriksaan HbA1C menunjukkan hasil 10.2 g/dL, menunjukkan gula darah pasien yang tidak terkontrol selama minimal 3 bulan yang lalu.

Dari hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan lab, disimpulkan bahwa pasien mengalami diabetes mellitus tipe 2 disertai dengan komplikasi retinopati diabetik dan neuropati. Tatalaksana yang perlu dipertimbangkan antara lain perencanaan diet rendah kalori yang halal dan tayyiban, olahraga rutin, pemberian obat antidiabetes, dan dipertimbangkan untuk memulai pemberian insulin.

SASARAN BELAJAR

LI 1. Memahami dan Menjelaskan Anatomi Pankreas1.1 Anatomi Makroskopis Pankreas1.2 Anatomi Mikroskopis Pankreas

LI 2. Memahami dan Menjelaskan Fisiologi Insulin2.1 Aspek Biokimia Insulin2.2 Mekanisme Sintesis dan Sekresi Insulin2.3 Mekanisme Kerja Insulin

LI 3. Memahami dan Menjelaskan Diabetes Mellitus3.1 Definisi3.2 Etiologi3.3 Epidemiologi3.4 Klasifikasi3.5 Patofisiologi3.6 Manifestasi Klinis3.7 Diagnosis dan Diagnosis Banding3.8 Tatalaksana3.9 Komplikasi3.10 Pencegahan3.11 Prognosis

LI 4. Memahami dan Menjelaskan Diabetic Retinopathy3.1 Definisi3.2 Epidemiologi3.3 Klasifikasi3.4 Patofisiologi3.5 Manifestasi Klinis3.6 Diagnosis3.7 Tatalaksana3.8 Pencegahan

LI 5. Memahami dan Menjelaskan Diet Pada Pasien Diabetes Mellitus

LI 6. Memahami dan Menjelaskan Makanan yang Halal dan Tayyiban

LI 1 Memahami dan Menjelaskan Makroskopis dan Mikroskopis Pankreas1.1 Makroskopis Pankreas

Gambar 1. Pankreas In Situ (Netter, 2014)

Gambar 2. Saluran eksokrin pancreas (Netter, 2014)

Pankreas merupakan organ eksokrin dan endokrin yang terletak posterior dari lambung. Pankreas termasuk organ retroperitoneal, kecuali bagian ujung caudal nya, karena menempel dengan lien. Bagian anatomis dari pancreas meliputia. CaputTerletak pada kurva duodenum dan bentuknya mirip huruf C. Terdapat processus uncinatus yang terletak posterior dari a. mesentericus superiorb. CollumTerletak anterior dari a. mesentericus, dan di bagian lebih dalam dari pylorus gaster.c. CorpusBadan dari pancreas menjulur dari flexura duodenalis menuju bagian superior dari ginjal kirid. CaudalUjung dari pancreas berakhir di ligamentum splenorenal.(Netter, 2014)Pankreas mendapatkan suplai darah arterial dari truncus celiacus, dan dari areri mesentericus superior.

1.2 Mikroskopis PankreasPankreas memiliki komponen endokrin dan eksokrin. Komponen endokrin meliputi pulau-pulau Langerhans, yaitu kluster-kluster dari sel endokrin pada jaringan kapiler pankreas. Terdapat banyak sekali pulau-pulau Langerhans yang berwarna pucat pada ankreas, dan tiap pulau tersebut dikelilingi oleh komponen eksokrin eosinophilic. Jaringan ikat berupa septum memisahkan pankreas menjadi beberapa lobulus.

Dua ductus interlobularis beserta jaringan ikat yang mengelilinginya merupakan bagian eksokrin dari pankreas. Pankreas bagian endokrin tidak memiliki ductus; hormon yang diproduksinya (insulin dan glukagon) disekresi oleh pulau Langerhans dan dilepaskan langsung ke sirkulasi darah melalui kapiler. Insulin dan glukagon memiliki peranan penting dalam mengatur kadar glukosa dalam darah. Insulin menstimulasi glukosa untuk masuk ke dalam berbagai sel, sehingga dapat mengatur metabolisme karbohidrat serta menurunkan kadar glukosa darah. Glukagon menstimulasi sintesis glukosa dari hati ke darah, sehingga dapat meningkatkan kadar glukosa darah.(Cui, 2011)

Gambar 3. Histologis Pankreas, H&E Stain x39 (Cui, 2011)

Gambar 4. Terdapat 4 tipe sel endokrin yang ada pada pulau Langerhans: sel alpha, sel beta, sel delta, dan sel PP. Pada pewarnaan H&E, kesemua sel-sel tersebut sulit untuk dibedakan. Namun, sel beta umumnya terdistribusi pada seluruh permukaan dari pulau; tiga tipe sel lainnya umumnya dapat ditemui pada bagian perifer. Sel alpha mensekresi glukagon, sel beta mensekresi insulin, sel delta mensekresi somatostatin dan gastrin, sementara sel PP mensekresi pancreatic polypeptide. (Cui, 2011)

Gambar 5. Distribusi sel-sel endokrin di pulau langerhans (Boron, 2012)

LI 2 Memahami dan Menjelaskan Aspek Fisiologis dan Biokimia Insulin2.1 Aspek Biokimia InsulinInsulin hanya diproduksi di sel dari pulau langerhans pankreas. Insulin dikode oleh gen pada lengan pendek kromosom 11. Insulin terbentuk apabila pulau langerhans terekspos oleh glukosa. (Boron, 2012)

Gambar 6. Struktur kimia insulin (Katzung, 2013)

Tabel 1. Produk hormon yang dihasilkan oleh sel-sel di puulau langerhans (Boron, 2012)

Tabel 2. Efek kadar glukosa plasma terhadap kadar insulin (Boron, 2012)

Tabel 3. Transporter glukosa pada sel-sel tubuh (Katzung, 2013)

2.2 Mekanisme Pembentukan dan Sekresi InsulinPembentukanProses pembentukan insulin berawal dari transkripsi gen insulin yang menghasilkan mRNA preproinsulin. Dimulai dari ujung rantai 5, mRNA ini mengkode beberapa peptida domain yaitu B, C, dan A. Saat preprohormon ini telah terbentuk, rantai leadernya yang terdiri dari 24 asam amino mengalami cleavage dan menghasilkan proinsulin yang terdiri dari domain B, C, dan A. Selanjutnya, terbentuk molekul insulin dengan dua rantai peptida, yaitu rantai A dan B, serta dihubungkan dengan rantai disulfida. Insulin yang matur memiliki 51 asam amino; 21 asam amino berasal dari rantai A dan 30 asam amino berasal dari rantai B. Pada secretory granule, insulin berikatan dengan zinc. Vesikel sekretorius ini berisi insulin, proinsulin, dan peptida C. Ketiganya akan dilepaskan menuju vena porta ketika sel terstimulasi oleh glukosa.

Gambar 7. Proses pembentukan insulin di sel pankreas (Boron, 2012)SekresiPeranan biologis C peptide saat ini belum diketahui. Namun, produksi C peptide rasionya 1:1 dengan insulin, sehingga C peptide bagus untuk marker sekresi insulin. Proinsulin memiliki aktivitas yang mirip dengan insulin, namun kekuatannya hanya 1/20 dari insulin. Selain itu, sel hanya memproduksi 5% jumlah proinsulin terhadap insulin. Sehingga proinsulin tidak memegang peranan penting dalam mengatur kadar glukosa darah.(Boron, 2012)

Sebanyak 60% insulin yang disekresi menuju vena porta akan dihilangkan ketika melewati hati. Sementara C peptide sama sekali tidak diekstraksi oleh hati. C peptide pada akhirnya dieksresi di urin, dan pengukuran jumlah C peptide selama 24 jam dapat menggambarkan jumlah produksi insulin dalam 24 jam tersebut.(Boron, 2012)Pada individu yang sehat, kadar glukosa plasma diatur sedemikian rupa sehingga range nya relatif stabil dari waktu ke waktu. Pada saat malam hari ketika tidur, kadar glukosa plasma adalah 4-5 mM; kadar glukosa plasma dapat meningkat setelah makan, namun dengan makan banyak sekalipun, kadar glukosa plasma tidak melebihi 10 mM. Peningkatan kadar glukosa plasma dapat menigkatkan sekresi insulin. (Boron, 2012)

Mekanisme Stimulasi Sekresi InsulinSel pankreas dapat mengambil dan memetabolisme glukosa, galaktosa, dan mannosa; ketiganya dapat menstimulasi proses sekresi insulin. Heksosa lainnya (misalnya 3-O-methylglucose atau 2-deoxyglucose) dapat ditransport masuk ke dalam sel namun tidak bisa dimetabolisme, sehingga tidak menstimulasi sekresi insulin. Beberapa asam amino seperti arginine dan leucine, serta asam keton (alpha-ketoisocaproate, dan fruktosa), juga dapat menstimulasi sekresi insulin meskipun lemah.(Boron, 2012)

Pada berbagai macam percobaan, diketahui bahwa ATP yang dihasilkan dari metabolisme beberapa zat di atas dapat menstimulasi sekresi insulin. Dalam keadaan laboratorium, diketahui bahwa terjadi depolarisasi membran sel-sel langerhans dengan cara peningkatan kadar K+ ekstraseluler. Keadaan ini dapat mengstimulasi sekresi insulin.(Boron, 2012)

Kunci dari mekanisme di atas adalah adanya channel ATP-sensitive K+ dan channel voltage-gated Ca2+ di membran plasma. Glukosa dapat menstimulasi sekresi insulin dalam 7 tahapan (Boron, 2012):1. Glukosa masuk ke dalam sel melalui transporter glukosa aitu GLUT2 dengan cara difusi terfasilitasi. Asam amino masuk melalui transporter lain.2. Apabila terdapat glucokinase (enzim yang mengatur proses glikolisis), glukosa tersebut akan mengalami glikolisis dan dapat meningkatkan kadar ATP dengan cara memfosforilasi ADP. Beberapa asam amino dapat masuk pada siklus asam sitrat (Krebs cycle) yang mana dapat memproduksi ATP juga. Pada dua keadaan tersebut, rasio NADH/NAD+ juga meningkat.3. Peningkatan kadar ATP intraseluler dan peningkatan rasio [ATP]i/[ADP]I ataupun peningkatan rasio [NADH]i/[NAD+]I menyebabkan channel KATP menutup4. Penurunan konduktansi K+ membran sel menyebabkan sel mengalami depolarisasi (pada kasus ini, potensial membran sel menjadi lebih negatif)5. Proses depolarisasi ini menyebabkan aktivitas channel voltage-gated Ca2+6. Peningkatan permeabilitas Ca2+ menyebabkan peningkatan jumlah ion Ca2+ yang masuk dan juga menyebabkan peningkatan ion Ca2+ bebas dalam sel. Peningkatan kadar Ca2+ dapat memicu terjadinya proses Ca2+ -induced Ca2+ release.7. Peningkatan kadar Ca2+ dapat menyebabkan pelepasan insulin.

Gambar 8. Proses sekresi insulin oleh sel pankreas (Boron, 2012)

Mekanisme Lainnya yang Menstimulasi Sekresi InsulinPulau langerhans diinervasi oleh saraf simpatik maupun parasimpatik yang merupakan divisi dari sistem saraf autonomik. Sinyal neurologis diketahui memiliki peranan penting dalam menstimulasi sel pada berbagai macam keadaan. Stimulasi reseptor -adrenergic diketahui dapat meningkatkan stimulasi insulin, sementara stimulasi reseptor -adrenergic dapat menghambat sekresi insulin. Katekolamin sintetik seperti isiproterenol yang mana memiliki aktivitas -adrenergic agonist, dapat menstimulasi pelepasan insulin. Sebaliknya, norepinephrine dan -adrenergic agonist lainnya dapat menginhibisi sekresi insulin. (Boron, 2012)Neuron-neuron simpatik post-synaptic pankreas dapat melepaskan norepinephrine, yang dapat menstimulasi -adrenoreceptor, sehingga stimulasi simpatik melalui nervus celiacus dapat menginhibisi sekresi insulin. Sebaliknya, stimulasi parasimpatik melalui nervus vagus (yang mana terjadi pelepasan acetylcholine), dapat meningkatkan sekresi insulin.(Boron, 2012)

2.3 Mekanisme Kerja InsulinTabel 4. Gambaran keseluruhan kerja insulin di beberapa jaringan target (Porth, 2012)

Mekanisme Kerja Insulin di HeparKerja insulin di berbagai macam sel target umumnya melibatkan berbagai macam proses enzimatik dan struktural. Darah dari pankreas mengalir menuju hepar melalui sistem vena porta, sehingga seluruh hormon yang disekresi oleh pankreas harus melalui hepar sebelum akhirnya masuk ke sirkulasi sistemik. Untuk insulin, hepar merupakan jaringan target terjadinya kerja hormon, sekaligus juga tempat degradasinya. Kadar insulin di vena porta adalah 4 kali lebih tinggi daripada kadar insulin di sirkulasi sistemik. Oleh karena itu, hepatosit seringkali mendapatkan insulin dalam kadar yang sangat tinggi. Setelah makan, kadar insulin plasma meningkat. Peningkatan ini disebabkan oleh stimulasi kadar glukosa dan stimulasi neural.

Peningkatan kadar insulin plasma dapat menurunkan pemecahan dan utilisasi glikogen, dan justru terjadi proses yang sebaliknya, yaitu dimulainya pembentukan glikogen dari glukosa plasma. Pada konsentrasi yang sangat tinggi, insulin juga dapat menghambat glukoneogenesis (proses pengubahan laktat/piruvat dan asam amino menjadi glukosa 6-fosfat).

Glukosa dari plasma masuk ke dalam hepatosit melalui transporter GLUT2, yaitu merupakan difusi terfasilitasi. GLUT2 sangat banyak terdapat di membran plasma hepar, dan aktivitasnya tidak dipengaruhi oleh insulin. Insulin menstimulasi sintesis glikogen dengan cara aktivasi glucokinase dan glycogen synthase. Pada saat glycogen synthase diaktivasi, peningkatan insulin dan juga glukosa dapat menurunkan aktivitas glikogen phosphorylase. Enzim ini berfungsi untuk mengatur kecepatan pemecahan glikogen. Insulin juga menghambat glucose-6-phosphatase, yaitu enzim yang mengubah glucose 6-phosphate menjadi glucose, yang mana terdapat pada proses pengubahan glikogen menjadi glukosa. Glikogen merupakan simpanan karbohidrat yang penting dalam hepar maupun otot. (Boron, 2012)

Gambar 9. Efek insulin di hepatosit. Pertama, insulin mengawali sintesis glikogen dari glukosa dengan cara meningkatkan transkripsi dari glucokinase (1) dan juga dengan cara mengaktivasi glycogen (2) synthase. Selain itu, insulin dan glukosa menghambat pemecahan glikogen dengan cara mengurangi aktivitas G6Pase (4). Glukosa juga menghambat glycogen phosphorylase (3). Kedua, insulin memulai sintesis glikolisis dan oksidasi karbohidrat dengan cara meningkatkan aktivitas glucokinase (1), phosphofructokinase (5), dan pyruvate kinase (6). Insulin kemudian memicu metabolise glukosa melalui hexose monophosphate shunt (7). Insulin juga dapat memicu oksidasi pyruvate dengan cara menstimulasi pyruvate dehdrogenase (8). Insulin menghambat glukoneogenesis dengan cara menghambat aktivitas PEPCK (9), FBPase (10), dan G6Pase (4). Ketiga, insulin memicu sintesis dan penyimpanan lemak dengan cara meningkatkan aktivitas acetyl CoA carboxylase (11), dan fatty acid synthase (12), dan juga sintesis beberapa apoprotein yang dikemas dalam VLDL. Insulin juga secara tidak langsung menghambat oksidasi lemak karena peningkatan malonyl CoA menghambat CAT I (13). Inhibisi oksidasi lemak dapat membantu esterifikasi asam lemak menjadi trigliserida dan menyimpannya dalam bentuk VLDL ataupun droplet lipid. Keempat, terjadi mekanisme yang masih belum diketahui, yaitu di mana insulin dapat memicu sintesis protein (14) dan menghambat pemecahan protein (15). (Boron, 2012)

Mekanisme Kerja Insulin di OtotOtot merupakan jaringan yang sensitif terhadap insulin dan juga merupakan jaringan target untuk mengubah glukosa. Insulin memiliki 4 aktivitas di otot. Pertama, berbeda dengan di hepar, glukosa masuk ke dalam membran plasma melalui reseptor GLUT4. Reseptor ini merupakan transporter glukosa yang sensitif terhadap insulin. GLUT4, yang mana ditemui di otot dan jaringan lemak, termasuk ke dalam keluarga protein yang membantu difusi terfasilitasi glukosa. Insulin diketahui mampu menstimulasi GLUT4 di otot dan di jaringan lemak dengan cara merekrut transporter dari sitoplasma menuju ke membran. Rekrutmen ini menyebabkan semakin banyaknya transporter glukosa di membran sel, sehingga dapat meningkatkan Vmax dari transport glukosa menuju sel otot. Hal inilah yang menyebabkan semakin tingginya arus masuk glukosa dari cairan interstitial ke dalam sitoplasma.

Efek kedua insulin pada otot adalah meningkatkan konversi glukosa menjadi glikogen dengan cara aktivasi hexokinase (berbeda dengan glucokinase pada hepar) dan glycogen synthase. Ketiga, insulin dapat meningkatkan pemecahan glukosa dan oksidasinya dengan cara meningkatkan aktivitas phosphoructokinase dan pyruvate dehydrogenase. Keempat, insulin juga menstimulasi sintesis protein di otot skelet, dan memperlambat degradasi protein yang sudah ada. Hal ini menyebabkan terjaganya massa protein otot, yang mana dapat menjaga kekuatan dan ketahanan otot. (Boron, 2012)

Gambar 10. Efek insulin pada otot. (Boron, 2012) LI 3 Memahami dan Menjelaskan Diabetes Mellitus3.1 DefinisiDiabetes mellitus (DM) merujuk kepada sekumpulan kelainan metabolisme yang memiliki fenotip sama, yaitu hiperglikemia. Tergantung dari etiologi dari DM, beberapa faktor yang dapat menyebabkan hiperglikemia antara lain penurunan sekresi insulin, penurunan utilisasi glukosa, dan peningkatan produksi glukosa. Disregulasi metabolik sebagai akibat dari DM menyebabkan patofisiologi sekunder di beberapa sistem organ, yang mana dapat membebani individu penderita diabetes mellitus. Di Amerika Serikat, DM merupakan penyebab utama end-stage renal disease (ESRD), amputasi ekstremitas bawah nontraumatik, dan kebutaan dewasa. DM juga menjadi predisposisi terjadinya penyakit kardiovaskular. (Fauci, 2012)3.2 Etiologia. Diabetes tipe 1 (destruksi sel pankreas, biasanya mengarah pada defisiensi total insulin)Immune mediated & Idiopathicb. Diabetes tipe 2 (dapat disebabkan oleh resistensi insulin, relative insuline deficiency, ataupun defek sekresi insulin disertai dengan resistensi insulin)c. Penyebab lainnya: Hepatocyte nuclear transcription factor (HNF) 4 (MODY1), Glucokinase (MODY2), HNF-1 (MODY3), Insulin promoter factor-1 (IPF-1; MODY 4), pancreatitis, pancreatectomy, neoplasia, cystic fibrosis, hemochromatosis, fibrocalculous pancreatopathy, mutasi pada carboxyl ester lipase, beerapa obat seperti glucocorticoid, vacor, pentamidine, nicotinic acid, diazoxide, -adrenergic agonist, thiazides, hdantoins, asparginase, -interferon, protease inhibitor, antipsychoics, epinephrine, dll.(Fauci, 2012)3.3 EpidemiologiLaporan data epidemiologi McCarty dan Zimmer menunjukkan bahwa jumlah penderita DM di dunia dari 110,4 juta pada tahun 1994 melonjak 1.5 kali lipat (175,4 juta) pada tahun 2000, dan akan melonjak dua kali lipat (239,3 juta( pada tahun 2010 (Tjokroprawiro, 2006)0. International Diabetes Federation (IDF) menyatakan bahwa pada tahun 2005 di dunia terdapat 200 juta (5,1%) orang dengan diabetes dan diduga 20 tahun kemudian yaitu tahun 2025 akan meningkat menjadi 333 juta (6,3%) orang. Negara-negara seperti India, China, Amerika Serikat, Jepang, Indonesia, Pakistan, Bangladesh, Italia, Russia, dan Brazil merupakan 10 besar negara dengan jumlah penduduk diabetes terbanyak (Depkes RI, 2007). Dalam Diabetes Atlas edisi kedua tahun 2003 yang diterbitkan oleh IDF, prevalensi diabetes di Indonesia pada tahun 2000 adalah 1,9% (2,5 juta orang) dan toleransi glukosa terganggu (TGT) 9,7% (12,9 juta orang) dengan prediksi bahwa di tahun 2025 berturut-turut akan menjadi 2,8% (5,2 juta orang) dan 11,2% (20,9 juta orang) dengan TGT. (Fitrania, 2008)

Gambar 11. Prevalensi diabetes mellitus di seluruh dunia (Fauci, 2012)3.4 KlasifikasiDM diklasifikasikan berdasarkan proses patogenik yang menyebabkan terjadinya hiperglikemia. Secara umum, terdapat 2 tipe diabetes yaitu DM tipe 1 dan DM tipe 2. Kedua tipe diabetes tersebut didahului oleh fase homeostasis glukosa yang abnormal. DM tipe 1 adalah diebetes mellitus akibat dari defisiensi total (atau defisiensi mendekati total) insulin. DM tipe 2 merupakan tipe kelainan yang disebabkan oleh resistensi insulin, gangguan sekresi insulin, dan peningkatan produksi glukosa.

Selain kedua tipe DM di atas, tipe diabetes mellitus lain yang perlu diketahui adalah gestational diabetes mellitus (GDM). Intoleransi glukosa yang terjadi pada saat kehamilan dikategorikan sebagai diabetes gestational. Resistensi insulin yang terkait dengan perubahan metabolisme saat kehamilan, ataupun peningkatan kebutuhan insulin mengarah kepada impaired glucose tolerance (IGT) atau diabetes. GDM terjadi pada 2-10% kehamilan di Amerika Serikat; wanita tersebut pada umumnya dapat kembali seperti normal kadar glukosanya setelah masa kelahiran, namun memiliki risiko tinggi (35-60%) untuk mengidap DM pada 10-20 tahun mendatang.(Fauci, 2012)Tabel 5. Spektrum hemostasis glukosa pada kasus Diabetes Mellitus (Fauci, 2012)

3.5 PatofisiologiDiabetes Mellitus Tipe 1Diabetes mellitus tipe 1, yang memiliki karakteristik yaitu destruksi sel pankreas, diidap oleh 5-10% dari total pasien diabetes. Diabetes mellitus tipe 1 dibagi menjadi beberapa subdivisi, yaitu 1A immune-mediated diabetes, dan tipe 1B non-immune-related diabetes. Di Amerika Serikat dan Eropa, sebanyak 90-95% pasien diabetes tipe 1 merupakan diabetes tipe 1 immune-mediated. Derajat destruksi sel sangat bervariasi, dan pada beberapa kasus (utamanya pada anak-anak dan bayi), terjadi sangat cepat. Namun pada dewasa, umumnya terjadi lebih lambat. Beberapa individu tertentu, terutama anak-anak dan remaja, dapat menunjukkan ketoacidosis sebagai gejala klinis pertamanya. Individu lainnya dapat saja menunjukkan klinis peningkatan FPG yang dengan cepat dapat berubah menjadi hiperglikemia berat, disertai dengan ketoacidosis dan infeksi.

Destruksi sel artinya orang yang menderita diabetes tipe 1 dapat mengalami kekurangan insulin yang berat (karena tidak ada insulin yang diashilkan), dan kondisi ini sangat rentan untuk terjadinya ketoacidosis. Salah satu mekanisme yang dapat dihambat oleh insulin adalah mekanisme lipolisis dan juga pelepasan asam lemak dari sel-sel lemak. Pada saat tidak tersedianya insulin, ketosis dapat menyebabkan asam-asam lemak ini untuk diubah menjadi keton di hepar. (Porth, 2012)Diabetes Tipe 1A (Immune-Mediated)Diabetes tipe 1A, dicirikan dengan destruksi sel akibat dari sel-sel imun. Diabetes tipe ini seringkali terjadi pada anak-anak dan dewasa. Faktanya, sebanyak dari seluruh kasus diabetes tipe 1A adalah anak berusia 600 mg/dL, [33.3 mmol/L]), hiperosmolaritas (osmolaritas plasma >320 mOsm/L), dan dehidrasi, tanpa disertai dengan ketoacidosis dan depresi sensorium. HHS dapat terjadi akibat dari komplikasi diabetes tipe 2, pankreatitis akut, infeksi berat, myocardial infection, dan terapi dengan solusi nutrisi via parenteral. Namun HHS paling sering ditemui pada orang dengan diabetes tipe 2.

Insulin defisiensi yang partial ataupun relatif dapat mengawali terjadinya sindrom ini dengan cara menurunkan utilisasi glukosa, dan di saat yang bersamaan, menyebabkan hyperglucagonemia serta meningkatkan output glukosa dari hepar. Karena terjadinya glikosuria yang masif, maka terjadi pula kehilangan cairan. Apabila orang tersebut tidak mampu mempertahankan keseimbangan cairan, maka dapat terjadi dehidrasi. Ketika volume plasma berkurang, dapat terjadi insufisiensi renal. Hal ini dapat menyebabkan menurunnya glukosa yang dapat dikeluarkan oleh ginjal, sehingga dapat memperparah kadar glukosa di dalam darah, serta dapat memperparah derajat hiperosmolar plasma.

Pada keadaan hiperosmolar, plasma dapat menarik air dari sel-sel tubuh, termasuk sel otak. Hal ini juga dapat diperparah dengan terbentuknya thromboembolic akibat dari terlalu tingginya osmolalitas serum. Manifestasi yang paling menonjol adalah lemas, dehidrasi, olyuria, gejala-gejala neurologis, dan kehausan. Tanda-tanda neurologis yang penting untuk diperhatikan antara lain hemiparesis, Babinski reflex, aphasia, hyperthermia, hemianopia,, nystagmus, halusinasi, kejang-kejang, dan coma. Onset terjadinya HHS biasanya sangat cepat. Karena HHS biasanya terjadi pada orang tua, seringkali HHS didiagnosis sebagai stroke.

Tabel 6. Hasil laboratorium pada kasus DKA (Diabetic Ketoacidosis; lebih sering terjadi pada pasien diabetes mellitus tipe 1), dan HHS (Hyperosmolar Hyperglicemic Syndrome; lebih sering terjadi pada diabetes mellitus tipe 2) (Fauci, 2012)

Komplikasi KronisTerdapat 3 jalur metabolisme utama yang dapat menyebabkan komplikasi kronis diabetes. (1) hiperglikemia intraseluler akibat dari terganggunya jalur polyol, (2) pembentukan advanced glycation end products, dan (3) aktivasi protein kinase C.

1. Polyol PathwayPolyol merupakan senawa organik dengan gugus hidroksil (OH) sebanyak tiga ataupun lebih. Jalur polyol merujuk pada mekanisme intraseluler yang bertanggung jawab terhadap perubahan jumlah gugus hydroxyl dari molekul glukosa. Pada jalur sorbitol, gklukosa pertama diuba menjadi sorbitol dan kemudian fruktosa. Proses ini diaktivasi oleh enzim aldose reductase. Meskipun glukosa dapat dengan cepat diubah menjadi sorbitol, kecepatan ini tidak diimbangi dengan kecepatan berubahnya sorbitol menjadi fruktosa. Sorbitol secara osmotik sangat aktif, dan penumpukan jumlah sorbitol di dalam sel dapat mengganggu fungsi sel yang metabolismenya juga menggunakan jalur ini (lensa mata, saraf, ginjal, dan pembuluh darah). Di lensa mata misalnya, peningkatan efek osmotik sorbitol menyebabkan pembengkakan. Peningkatan sorbitol juga dikaitkan dengan penurunan myoinositol dan penurunan aktivitas ATP. Penurunan senyawa-senyawa tersebut dapat menyebabkan patogenesis terjadinya neuropati (terjadi karena adanya kerusakan sel Schwann).

2. Pembentukan Advanced Glycation End ProductsGlikoprotein, yang mana juga dapat disebut sebagai protein glukosa, merupakan komponen normal pada bagian membrana basalis di pembuluh darah kecil ataupun kapiler. Glikoprotein ini juga dapat disebut sebagai advanced glycation end products (AGEs). Saat ini diketahui bahwa peningkatan konsentrasi glukosa intraseluler akibat dari tidak terkontrolnya kadar glukosa dapat menyebabkan defek struktural pada bagian membran sel pembuluh darah kecil. Komplikasi yang terjadi antara lain pada organ mata dan ginjal.

3. Protein Kinase CAktivasi PKC di pembuluh darah retina, ginjal, ataupun saraf dapat menyebabkan kerusakan vaskuler. (Porth, 2012)

3.6 Manifestasi KlinisDiabetes mellitus memiliki onset yang rapid ataupun lambat. Pada diabetes tipe 1, gejala klinis biasanya muncul dengan sangat cepat. Namun diabetes tipe 2, biasanya lebih lambat; biasanya diabetes tipe 2 terdeteksi saat pasien sedang menjalankan medicak examination rutin.

Gejala klinis yang umum dijumpai pada diabetes adalah 3 poli: (1) poliuria, (2) polidipsia, (3) polifagia. Ketiga gejala ini sangat erat terkait dengan hiperglikemia dan glikosuria diabetes. Glukosa merupakan senyawa yang kecil namun aktif secara osmotik. Ketika glukosa darah meningkat cukup tinggi, jumlah glukosa yang difiltrasi oleh glomerulus ginjal melebihi jumlah glukosa yang dapat diserap oleh tubulus renal; hal ini menyebabkan glikosuria disertai dengan keluarnya banyak air di urin. Rasa haus diakibatkan oleh dehidrasi intraseluler karena kadar glukosa yang tinggi di darah menyebabkan keluarna air dari dalam sel tubuh, termasuk sel di pusat rasa haus hipotalamus. Polifagia biasanya jarang terlihat pada pasien diabetes tipe 2. Pada pasien diabetes tipe 1, polifagia mungkin terjadi karena cellular staration akibat dari deplesi cadangan karbohidrat, lemak dan protein di dalam sel.

Penurunan berat badan lebih sering dijumpai pada pasien dengan diabetes tipe 2 tanpa komplikasi. Gejala lainnya yang diakibatkan oleh keadaan hiperglikemia antara lain pandangan kabur, kelelahan, apresthesia, dan infeksi kulit. Infeksi kulit kronis biasanya dijumpai pada pasien dengan diabetes tipe 2. Hiperglikemia dan glikosuria merupakan keadaan yang baik untuk tumbuhnya jamur.(Porth, 2012)3.7 Diagnosis & Diagnosis BandingAnamnesisPerlu diketahui riwayat diabetes mellitus yang dimiliki keluarga, faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular, kebiasaan berolahraga, kebiasaan merokok dan minum-minuman beralkohol.

Tabel 7. Faktor Risiko Diabetes Mellitus tipe 2 menurut American Diabetes Association 2011 (Fauci, 2012)

Pemeriksaan FisikPerlu diperhatikan berat badan pasien dan juga BMI, selain itu perlu diperiksa kondisi retina, tekanan darah orthostatic, pemeriksaan kaki, denyut perifer, dan bekas-bekas injeksi insulin. Tekanan darah >130/80 mmHg dianggap sebagai hipertensi pada individu yang menderita diabetes. Pemeriksaan ekstremitas bawah perlu dilakukan untuk mengetahui denyut nadi di kaki, neuropati periferal, kalus, infeksi jamur superfisial, penyakit-penyakit di kuku, deformitas kaki, dan juga refleks pergelangan kaki. Selain itu, sebaiknya dilakukan juga tes sensasi vibratori (dengan menggunakan garpu tala 128 MHz pada bagian bawah ibu jari kaki), kemudian tes dengan monofilament (harus bisa merasakan sensasi sentuhan 5.07, 10g monofilament), sensasi pinprick, dan vibration perception threshold (menggunakan biothesiometer). (Fauci, 2012)

Pemeriksaan PenunjangMenurut American Diabetes Association 2011, diagnosis diabetes mellitus ditegakkan dengan kriteria sebagai berikutTabel 8. Kriteria diagnosis diabetes mellitus menurut American Diabetes Association 2011 (Fauci, 2012)

Tabel 9. Kriteria diagnosis diebetes mellitus menurut American Diabetes Association 2014

Tabel 10. Kriteria pemeriksaan diabetes pada dewasa asimptomatik (American Diabetes Assocation, 2014)

Diagnosis Banding1. Insulin ResistanceResistensi Insulin (IR) adalah kondisi di mana jumlah normal insulin tidak memadai untuk menghasilkan respons insulin normal dari sel lemak, sel otot dan sel hati.resistensi insulin umumnya bersifat "pasca-reseptor", yang berarti masalah terletak pada respon sel terhadap insulin alih-alih produksi insulin. Kadar plasma yang tinggi dari insulin dan glukosa akibat resistensi insulin diyakini sebagai asal usul sindrom metabolik dan diabetes tipe 2, termasuk komplikasinya.

1. Hiperglikemi reaktifHiperglikemi reaktif adalah gangguan regulasi gula darah yang dapat terjadisebagai reaksi non spesifik terhadap terjadinya stress kerusakan jaringan, sehinggaterjadi peningkatan glukosa darah dari pada rentang kadar puasa normal 8090 mg /dl darah, atau rentang non puasa sekitar 140 160 mg /100 ml darah (Pulsinelli,1996), hyperglikemia reaktif ini diartikan sebagai peningkatan kadar glukosa darahpuasa lebih dari 110 mg/dl (zacharia, dkk, 2005), reaksi ini adalah fenomena yangtidak berdiri sendiri dan merupakan salah satu aspek perubahan biokimiawi multipleyang berhubungan dengan stroke akut (Candelise, dkk, 1985).

1. Glucose intoleranceDiagnosis intoleransi glukosa ditegakkan dengan pemeriksaan TTGO setelah puasa 8 jam. Diagnosis intoleransi glukosa ditegakkan apabila hasil tes glukosadarah menunjukkan salah satu dari tersebut dibawah ini :0. Toleransi glukosa terganggu (TGT = IGT)Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) adalah istilah yang dipakai untuk menyatakan adanya disglikemi yaitu kenaikan glukosa plasma 2 jam setelah beban 75 gram glukosa pada pemeriksaan tes toleransi glukosa oral (TTGO) yaitu antara 140 mg/dl sampai dengan 199 mg/dl. Keadaan ini disebut juga sebagai prediabetes oleh karena risiko untuk mendapat Diabetes Melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler sangat besar. Disebut TGT jika gula darah setelah makan tidak normal, atau berkisar antara 140-199 mg/dL. Sedangkan gula darah puasa normal.0. Gula darah puasa terganggu (GDPT = IFG)Kadargula darahyang tinggi, tetapi tidak cukup tinggi untuk menjadi diabetes. Disebut GPT jika kadar gula darah puasa (8-10 jam tidak mendapat asupan kalori) tidak normal, atau berkisar 100-125 mg/dL.

3.8 TatalaksanaTabel 11. Target terapi diabetes mellitus dewasa (Fauci, 2012)

Non Farmakologis1. Edukasi PasienTopik edukasi yang penting untuk diberikan pada pasien diabetes yaitu monitoring kadar gula darah secara mandiri, monitoring keton urin (DM tipe 1), administrasi insulin, pencegahan hipoglikemia, perawatan kaki dan kulit, manajemen diabetes pada saat sebelum, maupun setelah berolahraga, dan mengubah aktivitas yang memperberat faktor risiko. (Fauci, 2012)

2. NutrisiMedical nutrition therapy(MNT) merupakan istilah yang digunakan oleh ADA untuk mendeskripsikan intake kalori yang optimal terkait dengan aspek diet lain (misalnya pemberian insulin, olahraga, dan juga diet penurunan berat badan). Tujuan utama MNT adalah memperlambat onset dari DM tipe 2 pada individu dengan risiko tinggi (obese ataupun dengan kriteria prediabetes). Tujuan sekunder dari MNT adalah untuk memperlambat ataupun mencegah terjadinya komplikasi pada penderita diabetes dengan cara mengontrol kadar glukosa darah. Tujuan tersier dari MNT adalah untuk manajemen diet pada kasus komplikasi akibat diabetes, misalnya penyakit kardiovaskular ataupun nefropati. Misalnya, pada individu dengan diabetes disertai dengan chronic kidney disease, intake proteinnya harus dibatasi menjadi 0.8g/kg berat badan setiap harinya.

Pada dasarnya, komponen makanan program MNT pada individu dengan DM tipe 1 ataupun 2 sama saja dengan populasi pada umumnya (konsumsi buah, sayur, makanan kaya serat, makanan rendah lemak, dll). (Fauci, 2012)

Tabel 12. Rekomendasi nutrisi untuk pasien diabetes (Fauci, 2012)

3. OlahragaOlahraga memberikan efek yang sangat positif pada penderita diabetes, karena dapat menurunkan risiko terkena penyakit kardiovaskular, penurunan tekanan darah, mempertahankan massa otot, pengurangan lemak tubuh, dan juga penurunan berat badan. Pada individu dengan diabetes tipe 1 dan 2, olahraga juga dapat menurunkan kadar glukosa darah. Pada pasien dengan diaetes, ADA merekomendasikan durasi olahraga selama 150 menit per minggu (dibagi kurang lebih selama 3 hari), dengan derajat olahraga aerobic yang sedang.

Meskipun banyak manfaatnya, olahraga juga dapat menimbulkan masalah terutama pada pasien DM mengingat mekanisme regulasi glukosanya yang tidak normal (insulin normalnya turun pada saat olahraga, dan diikuti dengan peningkatan kadar glukagon). Otot skeletal merupakan tempat utama dalam mengonsumsi energi pada saat istirahat, dan konsumsi ini dapat meningkat apabila otot dibebani dengan aktivitas yang lebih berat. Individu dengan DM tipe 1 sangat rentan mengalami hiperglikemia ataupun hipoglikemia pada saan berorahlaga, tergantung pada kadar glukosa plasma sebelum olahraga, kadar insulin yang bersirkulasi, serta derajat beratnya olahraga yang dilakukan.

Untuk mencegah hiper ataupun hipoglikemia akibat olahraga, individu dengan DM tipe 1 harus (1) memonitor kadar glukosa sebelum, saat, dan setelah olahraga; (2) tunda olahraga apabila kadar glukosa >14 mmol/L (250 mg/dL), atau apabila ada keton (3) Apabila glukosa darah < 100 mg/dL, konsumsi karbohidrat sebelum berolahraga; (4) monitor kadar glukosa pada saat olahraga, dan makan karbohidrat untuk mencegah hipoglikemia; (5) kurangi dosis insulin (berdasarkan pengalaman sebelumnya) sebelum olahraga, dan injeksikan insulin pada bagian-bagian yang tidak akan mengalami gerakan berat. Pada individu dengan DM tipe 2, hipoglikemia akibat dari olahraga lebih jarang terjadi, namun dapat terjadi pada pasien yang mendapatkan terapi insulin. (Fauci, 2012)

Farmakologis

Gambar 13. Tatalaksana farmakologis diabetes mellitus (American Diabetes Association, 2014)

Saat ini tersedia 7 kategori agen antidiabetes untuk terapi penderita diabetes tipe 2; insulin secretagogue (sulfonylurea, meglitinides, derivatif D-phenylalanine), biguanide, thiazolidinedione, -glucosidase inhibitor, terapi incretin-based, amylin analog, dan bile acid-bindin sequestrant. Insulin secretagogue merangsang peningkatan sekresi insulin dari sel pankreas. Biguanide menurunkan produksi glukosa hepar. Thiazolidinedione dapat mengurangi resistensi insulin. Terapi incretin-based dapat mengontrol kadar gula postprandial dengan cara meningkatkan sekresi insulin dan mengurangi sekresi glukagon. Amylin analog juga dapat mengurangi kadar glukosa postprandial dan mengurangi nafsu makan. -glucosidase inhibitor memperlambat digesti dan absorpsi zat tepung dan disakarida. (Katzung, 2013)Insulin Secretagogue: Sulfonylureaa. Sekresi insulin dari sel pankreasSulfonylurea berikatan dengan reseptor sulfonylurea (memiliki afinitas tinggi, 140-kDa) yang diasosiasikan dengan -cell inward rectifier ATP-sensitive potassium channel. Ikatan dengan sulfonylurea dapat menghambat efflux ion kalium melalui channel, sehingga terjadi depolarisasi. Depolarisasi ini membuka voltage-gated calcium channel, yang menyebabkan influx ion calcium dan terjadinya pelepasan insulin.

b. Pengurangan kadar glukagon serumPemberian sulfonylurea untuk pasien diabetes tipe 2 dapat menurunkan kadar glukagon serum, yang juga menunjang efek antiglikemik dari obat ini. Mekanisme supresi kadar glukagon saat ini masih belum diketahui dengan jelas.(Katazung, 2013)Tabel 13. Berbagai macam sediaan obat golongan Sulfonylurea (Katzung, 2013)

Insulin secretagogue: MeglitinideRepaglinide merupakan obat pertama dalam kelompok meglitinide (insulin secretagogue). Obat golongan ini dapat mengubah jumlah insulin yang dilepaskan oleh sel pankreas dengan cara mengatur efflux kalium (melalui potassium channel), seperti pada sulfonylurea.(Katzung, 2013)Insulin secretagogue: D-Phenylalanine DerivativeNateglinide, merupakan D-phenylalanine derivative, merupakan insulin secretagogue yang paling terakhir tersedia di pasar. Nateglinide menstimulasi pelepasan insulin dari sel pankreas dengan sangat cepat. (Katzung, , 2013)

Tabel 14. Obat golongan insulin secretagogue lainnya (Katzung, 2013)

BiguanidePenjelasan penuh dari mekanisme kerja biguanide saat ini masih belum diketahui secara jelas, namun efek utamanya adalah mengurangi produksi glukosa di hepar dengan cara aktivasi enzim AMP-activated protein kinase (AMPK). Mekanisme ini juga dapat mengganggu proses glukoneogenesis di tempat lain, misalnya di ginjal, kemudian dapat memperlambat absorpsi glukosa di GIT, meningkatkan konversi glukosa menjadi latkat di enterosit, stimulasi glikolisis secara langsung di jaringan tubuh, peningkatan pembuangan glukosa dari darah, dan penurunan kadar glukagon plasma.

Mekanisme penurunan glukosa yang dimiliki oleh biguanide tidak memanfaatkan fungsi sel . Pasien dengan diabetes tipe 2 menunjukkan penurunan hiperglikemia puasa serta penurunan hiperglikemia postprandial setelah pemberian biguanide. Meski demikian, hipoglikemi pada saat pemberian biguanide tidak diketahui alasannya.

Biguanide direkomendasikan sebagai first-line therapy untuk pasian diabetes mellitus tipe 2. Karena metformin merupakan agen insulin-sparing dan tidak meningkatkan berat badan (dan juga tidak menyebabkan hipoglikemia), terapi dengan metformin sangat menguntungkan jika dibandingkan dengan terapi insulin ataupun sulfonylurea.

Metformin memiliki waktu paruh 1.5-3 jam, dan tidak terikat dengan protein plasma, serta tidak juga dimetabolisme. Metformin diekskresi di ginjal dalam keadaan senyawa aktif. Dosis metformin adalah 500mg hingga maksimum 2.55 g sehari. Tergantung dari derajat hiperglikeminya, metformin dapat dimulai dengan dosis 1 kali sehari sebelum tidur ataupun sebelum makan. Apabila dosis ini dapat ditoleransi dan tidak terjadi gangguan gastrointestinal (namun hiperglikemia masih menetap), maka dapat ditambah dengan tablet 500mg setelah makan malam.(Katzung, 2013)ThiazolidinedioneThiazolidinedione bekerja dengan cara mengurangi resistensi insulin. ThiazolidinedioneMerupakan ligan dari peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma), yaitu bagian dari steroid dan superfamili thyroid dari reseptor nukleus. Reseptor PPAR ini dapat ditemui di otot, lemak, dan hepar. Reseptor PPAR-gamma mengubah ekspresi gen yang terlibat pada metabolisme lipid dan glukosa, transduksi sinyal insulin, dan adiposa.

Pada pasien diabetes, target kerja Thiazolidinedione yang utama adalah di jaringan adiposa. Pada jaringan tersebut, Thiazolidinedione menyebabkan uptake glukosa dan utilisasinya, serta mengubah sintesis dari hormon lipid atau sitokin, dan protein lainnya yang terlibat pada regulasi energi. Thiazolidinedione juga mengatur apoptosis adiposit dan diferensiasinya. Terdapat 2 sediaan Thiazolidinedione yang ada di pasar, yaitu pioglitazone dan rosiglitazone.

Tabel 15. Sediaan obat golongan Thiazolidinedione (Katzung, 2013)

-Glucosidase InhibitorAcarbose dan miglitol merupakan inhibitor kompetitif -glucosidase intestinal dan dapat mengurangi jumlah glukosa postprandial yang diekskursi. Cara kerjanya adalah dengan menghambat digesti dan absorpsi dari karbohidrat dan disakarida. Hanya monosakarida seperti glukosa dan fruktosa yang dapat ditransport mdari lumen interstitial menuju aliran darah. Karbohidrat kompleks, oligosakarida, dan disakarida harus dipecah menjadi monosakarida sebelum akhirnya diabsorbsi oleh duodenum dan jejunum bagian atas. Digesti ini difasilitasi oleh enzim enterik, meliputi -amylase, -glucosidase.

Tabel 16. Sediaan obat golongan -Glucosidase Inhibitor (Katzung, 2013)

Tabel 17. Obat antidiabetes (Fauci, 2012)

Tabel 18. Properti dari Insulin Secretagogue (Fauci, 2012)

Tabel 19. Properti dari sediaan insulin (Fauci, 2012)

3.9 KomplikasiTabel 20. Komplikasi Diabetes Mellitus Kronik (Fauci, 2012)

Diabetes Mellitus (DM) dengan karakteristik hiperglikemia (kadar gula darah tinggi) dapat mengakibatkan berbagai macam komplikasi berupa komplikasi akut (yang terjadi secara mendadak) dan komplikasi kronis (yang terjadi secara menahun).1. Komplikasi akut dapat berupa :A. Hipoglikemia yaitu menurunnya kadar gula darah < 60 mg/dB. Keto Asidosis Diabetika (KAD) yaitu DM dengan asidosis metabolic dan hiperketogenesisC. Koma Lakto Asidosis yaitu penurunan kesadaran hipoksia yang ditimbulkan oleh hiperlaktatemia.D. Koma Hiperosmolar Non Ketotik, gejala sama dengan no 2 dan 3 hanya saja tidak ada hiperketogenesis dan hiperlaktatemia.

1. Komplikasi kronis :A. Kadar gula darah tetap tinggi sheingga timbul komplikasi kronik. Komplikasi kronik diartikan sebagai kelainan pembuluh darah yang akhirnya bias menyebabkan serangan jantung, gangguan ginjal, gangguan saraf.B. (Nephropathy ) : kerusakan ginjal. DM dapat mempengaruhi struktur dan fungsi ginjal. Sehingga ginjal tidak dapat menyaring zat yang terkandung dalam urin. Bila ada kerusakan ginjal, racun tidak dapat dikeluarkan, sedangkan protein yang seharusnya dipertahankan ginjal bocor keluar (proteinuria).C. Makroangiopati, mengenai pembuluh darah besar (pembuluh darah yang dapat dilihat secara mikroskopis) antara lain pembuluh darah jantung / Penyakit Jantung Koroner, pembuluh darah otak /stroke, dan pembuluh darah tepi / Peripheral Artery Disease.D. Mikroangiopati, mengenai pembuluh darah mikroskopis antara lain retinopati diabetika (mengenai retina mata) dan nefropati diabetika (mengenai ginjal).E. (Neuropathy) : Bisa terjadi setelah glukosa darah terus tinggi, tidak terkontrol dengan baik dan berlangsung sampai 10 tahun lebih. Akhirnya saraf tidak bias mengirim atau mengahntar pesan-pesan rangsangan impuls saraf, salah kirim, atau terlambat dikirim. Meyebabkan kelemahan otot sampai penderita tidak bias jalan.F. (Retinopathy) : kerusakan retina mata. Glukosa tinggi menyebabkan rusaknya pembuluh darah retina bahkan dapat menyebabkan kebocoran pembuluh darah kapiler. Darah akan menutup sinar yang menuju ke retina sehingga pasien DM penglihatan menjadi kabur. G. Penyakit jantung : DM merusak pembuluh darah yang menyebabkan penumpukan lemak di dinding yang rusak dan menyempitkan pembuluh darah. Jika pembuluh darah coroner menyempit, otot jantung akan kekurangan O2 dan makanan akibat suplai darah kurang.H. Hipertensi : DM cenderung terkena hipertensi 2x lipat dari orang normal. Dan dapat memicu terjadinya serangan jantung, retinopati, kerusakan ginjal, atau stroke.I. Gangguan saluran pencernaan : menyebabkan urat saraf lambung akan rusak sehingga fungsi lambung untuk mengahncurkan makanan menjadi lemah. Gejalanya adalah sukar BAB, perut gembung, dan kotoran keras.

3.10 Pencegahan1. Pencegahan PrimerPencegahan primer adalah upaya yang ditujukan pada orang-orang yang termasuk kelompok risiko tinggi, yakni mereka yang belum menderita, tetapi berpotensi untuk menderita DM. Penyuluhan sangat penting perannya dalam upaya pencegahan primer. Masyarakat luas melalui lembaga swadaya masyarakat dan lembaga sosial lainnya harus diikutsertakan. Demikian pula pemerintah melalui semua jajaran terkait seperti Departemen Kesehatan dan Departemen Pendidikan perlu memasukkan upaya pencegahan primer DM dalam program penyuluhan dan pendidikan kesehatan. Sejak masa prasekolah hendaknya telah ditanamkan pengertian mengenai pentingnya kegiatan jasmani teratur, pola dan jenis makanan yang sehat, menjaga badan agar tidak terlalu gemuk, dan risiko merokok bagi kesehatan.

1. Pencegahan SekunderPencegahan sekunder adalah upaya mencegah atau menghambat timbulnya penyulit pada pasien yang telah menderita DM. Dilakukan dengan pemberian pengobatan yang cukup dan tindakan deteksi dini penyulit sejak awal pengelolaan penyakit DM. Salah satu penyulit DM yang sering terjadi adalah penyakit kardiovaskular yang merupakan penyebab utama kematian pada penyandang diabetes.Pencegahan sekunder dapat dilakukan dengan :1. SkrinningSkrinning dilakukan dengan menggunakan tes urin, kadar gula darah puasa, dan GIT. Skrinning direkomendasikan untuk :1. Orang-orang yang mempunyai keluarga diabetes1. Orang-orang dengan kadar glukosa abnormal pada saat hamil1. Orang-orang yang mempunyai gangguan vaskuler1. Orang-orang yang gemuk

1. Pengobatan Pengobatan diabetes mellitus bergantung kepada pengobatan diet dan pengobatan bila diperlukan. Kalau masih bisa tanpa obat, cukup dengan menurunkan berat badan sampai mencapai berat badan ideal. Untuk itu perlu dibantu dengan diet dan bergerak badan.Pengobatan dengan perencanaan makanan (diet) atau terapi nutrisi medik masih merupakan pengobatan utama, tetapi bilamana hal ini bersama latihan jasmani/kegiatan fisik ternyata gagal maka diperlukan penambahan obat oral. Obat hipoglikemik oral hanya digunakan untuk mengobati beberapa individu dengan DM tipe II. Obat ini menstimulasi pelapisan insulin dari sel beta pancreas atau pengambilan glukosa oleh jaringan perifer.

Tabel 21 Aktivitas Obat Hipoglisemik Oral ObatLamanya jamDosis lazim/hari

Klorpropamid (diabinise)601

Glizipid (glucotrol)12-241-2

Gliburid (diabeta, micronase)16-241-2

Tolazamid (tolinase)14-161-2

Tolbutamid (orinase)6-121-3

1. DIETDiet adalah penatalaksanaan yang penting dari kedua tipe DM. makanan yang masuk harus dibagi merata sepanjang hari. Ini harus konsisten dari hari kehari. Adalah sangat penting bagi pasien yang menerima insulin dikordinasikan antara makanan yang masuk dengan aktivitas insulin lebih jauh orang dengan DM tipe II, cenderung kegemukan dimana ini berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperglikemia. Toleransi glukosa sering membaik dengan penurunan berat badan. (Hendrawan,2002). Modifikasi dari faktor-faktor resiko 1. Menjaga berat badan1. Tekanan darah 1. Kadar kolesterol1. Berhenti merokok1. Membiasakan diri untuk hidup sehat1. Biasakan diri berolahraga secara teratur. Olahraga adalah aktivitas fisik yang terencana dan terstruktur yang memanfaatkan gerakan tubuh yang berulang untuk mencapai kebugaran.1. Hindari menonton televisi atau menggunakan komputer terlalu lama, karena hali ini yang menyebabkan aktivitas fisik berkurang atau minim.1. Jangan mengonsumsi permen, coklat, atau snack dengan kandungan. garam yang tinggi. Hindari makanan siap saji dengan kandungan kadar karbohidrat dan lemak tinggi.1. Konsumsi sayuran dan buah-buahan.

3. Pencegahan TersierPencegahan tersier ditujukan pada kelompok penyandang diabetes yang telah mengalami penyulit dalam upaya mencegah terjadinya kecacatan lebih lanjut. Upaya rehabilitasi pada pasien dilakukan sedini mungkin, sebelum kecacatan menetap. Sebagai contoh aspirin dosis rendah (80-325 mg/hari) dapat diberikan secara rutin bagi penyandang diabetes yang sudah mempunyai penyulit makroangiopati. Pada upaya pencegahan tersier tetap dilakukan penyuluhan pada pasien dan keluarga. Materi penyuluhan termasuk upaya rehabilitasi yang dapat dilakukan untuk mencapai kualitas hidup yang optimal . Pencegahan tersier memerlukan pelayanan kesehatan holistik dan terintegrasi antar disiplin yang terkait, terutama di rumah sakit rujukan. Kolaborasi yang baik antar para ahli di berbagai disiplin (jantung dan ginjal, mata, bedah ortopedi, bedah vaskular, radiologi, rehabilitasi medis, gizi, podiatrist, dll.) sangat diperlukan dalam menunjang keberhasilan pencegahan tersier (Konsensus,2006).

3.11 PrognosisPrognosis Diabetes Melitus usia lanjut tergantung pada beberapa hal dan tidak selamanya buruk, pasien usia lanjut dengan Diabetes Melitus tri II (Diabetes Melitus III) yang terawat baik prognosisnya baik pada pasien Diabetes Melitus usia lanjut yang jatuh dalam keadaan koma hipoklikemik atau hiperosmolas, prognosisnya kurang baik. Hipoklikemik pada pasien usia lanjut biasanya berlangsung lama dan serius dengan akibat kerusakan otak yang permanen. Karena hiporesmolar adalah komplikasi yang sering ditemukan pada usia lanjut dan angka kematiannya tinggi.

LI 4 Memahami dan Menjelaskan Diabetic Retinopathy sebagai Komplikasi Diabetes Mellitus4.1 DefinisiRetinopati diabetikadalah kerusakan progresif pembuluh darah di retina yang disebabkan oleh kadar gula darah tinggi (hiperglikemia).(Kanski & Bowling, 2011)4.2 EpidemiologiDiabetic retinopathy menjadi diagnosis kebutaan baru bagi penduduk Amerika Serikat usia 20-74 tahun. Dua puluh tahun setelah onset diabetes, hampir seluruh dari pasien diabetes tipe 1 dan lebih dari 60% pasien diabetes tipe 2 mengidap retinopati pada derajat tertentu. Kehamilan, pubertas, dan operasi katarak dapat memperparah perubahan ini. Meskipun belum ada penelitian lebih lanjut, namun faktor risiko yang terkait dengan diabetic retinopathy antara lain tidak terkontrolnya kadar glukosa darah, peningkatan tekanan darah,dan hiperlipidemia.(Kanski & Bowling, 2011)4.3 KlasifikasiDiabetic Retinopathy NonproliferativeRetinopati nonproliferatif biasanya terjadi pada dekade pertama ataupun awal dekade kedua dari perjalanan penyakit diabetes, ditandai dengan mikroaneurisma vaskuler, perdarahan, dan cotton-wool spot. Retinopati nonproliferatif ringan dapat memberat dan menjadi penyakit yang lebih ekstensif ,ditandai dengan perubahan pada kaliber pembuluh darah vena, abnormalitas mikrovaskular intraretina, dan semakin banyaknya mikroaneurisma serta perdarahan.

Diabetic Retinopathy ProliferativeMunculnya neovaskularisasi sebagai respon dari hipoksemia merupakan tanda adanya retinopati diabetik proliferatif. Pembuluh darah yang baru terbentuk ini muncul di dekat saraf optik dan/atau makula mudah mengalami ruptur, sehingga menyebabkan perdarahan vitreous, fibrosis, dan pada akhirnya detachment dari retina.(Fauci, 2012)4.4 PatofisiologiFaktor risiko pasien diabetes mellitus untuk mengalami diabetic retinopathy antara lain:0. Durasi diabetes0. Kontrol diabetes yang buruk0. Kehamilan0. Hipertensi0. Neuropati0. Faktor risiko lain

Diabetic retinopathy umumnya terjadi karena adanya mikroangiopati, yaitu pembuluh darah kecil yang sangat rentan terhadap kerusakan akibat hiperglikemia. Efek hiperglikemia secara langsung pada sel retina juga diketahui memiliki peranan penting.0. Mekanisme kerusakan seluler akibat dari akumulasi sorbitol intraseluler, kemudian terjadi stress oxidative akibat dari banyaknya radikal bebas, akumulasi advanced glycation end products (AGEs) dan peningkatan aktivasi protein kinase C yang berlebihan.0. Capillaropathy dicirikan dengan kerusakan perisit, penebalan membrana basalis kapiler, kehilangan otot-otot polos vaskular dan ploriferasi sel endotel. 0. Neovaskularisasi disebabkan oleh hipoksia retina akibat dari nonperfusi kapiler, sehingga terbentuk vaskularisasi baru yang membentang secara preretinal (PDR) dan intraretinal.(Kanski & Bowling, 2011)4.5 Manifestasi Klinis0. MikroaneurismaTanda: bintik merah kecil, umumnya temporal dari fovea, dan menjadi tanda awal dari diabetic retinopathy. Mungkin sulit dibedakan dengan dot hemorrhage. Fluorescein angiography, yaitu bintik hiperfluorescent.0. Perdarahan retinaTanda: perdarahan lapisan serat saraf retina, perdarahan intraretina, perdarahan bulat berwarna gelap0. Eksudat

Gambar 14. Eksudat kecil dan mikroaneurisma (Kanski & Bowling, 2011)

4.6 Diagnosis & Diagnosis Banding

Gambar 15. Pada opthalmoscope, terlihat pada mata pasien diabetic retinopathy: perdarahan, eksudat berwarna kuning, dan neovaskularisasi (Fauci, 2012)

4.7 TatalaksanaTerapi paling efektif diabetic retinopathy adalah pencegahan. Kontrol glikemik dan tekanan darah yang intensif dapat memperlambat terjadinya retinopati pada individu dengan diabetes mellitus tipe 1 ataupun 2. Namun perlu diketahui bahwa pada penderita diabetik retinopati yang baru 6-12 bulan mengontrol glikemia nya, diabetik retinopati yang dialami justru dapat memburuk. Perburukan ini hanya terjadi secara sementara, dan pada jangka panjang, kontrol glikemik dapat menurunkan risiko diabetic retinopathy.

Individu dengan risiko tinggi retinopathy, harus dilakukan fotokoagulasi profilaktik. Apabila sudah menderita retinopati, kadar glukosa darah yang terkontrol sekalipun tidak memberikan keuntungan selain dari kebutaan. Pemeriksaan mata komprehensif harus rutin dilakukan untuk seluruh pasien DM. Penyakit mata pada DM umumnya dapat diterapi dengan sukses apabila dideteksi lebih dini. Laser photocoagulation dinilai sangat baik untuk menjaga pengelihatan. Proliferative retinopathy umumnya diterapi dengan panretinal laser photocoagulation, sementara macular edema diterapi dengan focal laser photocoagulation. (Fauci, 2012)Tabel 21. Tatalaksana diabetic retinopathy berdasarkan klasifikasinya (Kanski & Bowling, 2011)

LI 5 Memahami dan Menjelaskan Kebutuhan Kalori Pasien Diabetes Mellitus0. Komposisi makanan yang dianjurkan terdiri dari:Karbohidrat3. Karbohidrat yang dianjurkan sebesar 45-65% total asupanenergi.3. Pembatasan karbohidrat total