kelompok 2 - hipnotik-sedatif

7/24/2019 Kelompok 2 - Hipnotik-Sedatif

1/65

HIPNOTIK-SEDATIF


2/65

KELOMPOK 2

Athiyah 1111102000031

Elsa Elfrida 1111102000032

Happy Rahma 11111020000

Syaima 11111020000

Anissa Sheila 1111102000

Putri ur H 1111102000

Ana !uliana

Rifda aili M 1111102000


3/65

Pendahuluan

Hipnotik digunakan untuk mengobati insomnia Obat tipe ini menyebabkan kantuk dan memfasilitasi

inisiasi dan mempertahankan tidur. Dosis kecil menyebabkan sedasi dan dosis besar

menyebabkan hipnosis (tidur). Insomnia dapat diklasifikasikan sebagai penyakit utama

(patogenesisnya tidak diketahui) atau penyakit sampingan(karena penyebab lain). Penyebab insomnia sampinganumumnya karena stres, kebiasaan pola hidup, obatobatan,

dan kelainan secara medis maupun psikis. Obatobat saat ini yang digunakan untuk hipnotik cukupefektif, tetapi tetap dibutuhkan obat hipnotik yang lebihbaru dan lebih aman.


4/65

Hipnotik yang ideal seharusnya !

"enyebabkan penurunan le#el kesadaran sementaraagar tertidur tanpa efek berkepan$angan

(menginduksi tidur dan mempertahankan tidur). %idak berpotensi menurunkan atau menahanpernafasan ( bahkan $ika dengan dosis yang relatiftinggi).

%idak menyebabkan penyalahgunaan, kecanduan,toleransi atau ketergantungan.

%etap dicari hipnotik yang lebih baru dan lebih baikdibanding sebelumnya.


5/65

SIKLUS TIDUR

&da ' bentuk keadaan seseorang. Pertamapada saat kondisi bangun, yang kedua sloa#e sleep (tidur dengan pergerakan mata

lambat atau *+" sleep), paradoksik sleep(tidur dengan pergerakan mata cepat atau*+" sleep).

&da tahap tidur yaitu *+" dan *+"


6/65

"idur REM terdiri dari # tahap

yaitu $ %ahap - adalah tahap transisi antara keadaan bangun

(ter$aga) dan tidur. &pabila orang ini dibangunkan padatahap ini, maka mereka akan mengatakan baha mereka

belum tertidur. %ahap atau tidur ringan adalah tahap pertama orang

dalam keadaan benarbenar tertidur.

%ahap ' adalah periode tidur dalam yang sedang, sulit

untuk membangunkan orang pada tahap ini. %ahap adalah le#el terdalam dari tidur. Pada tahap ini

orang akan sangat sulit dibangunkan, hanya suara yangsangat keras yang dapat membangunkan orang tersebut


7/65

Pola tidur paling sederhana dihubungkan denganindi#idu deasa muda yang normal. Orang deasanormal tersebut memasuki saat tidur melalui tidur

*+". /etelah 01 menit dari tidur *+", tidur *+"pertama ter$adi dengan ratarata durasi kirakira 1menit, kemudian siklus tidur *+" dan *+" berubahubah sepan$ang malam dengan ratarata pan$ang siklustidur *+"*+" kirakira 01-1 menit.

/e$umlah faktor yang mempengaruhi distribusitahapan tidur adalah usia, se$arah kebiasaan tidur,ingesti obat, ritme sirkadian, suhu, dan patologi.


8/65

1% &mur

Perbedaan yang berkaitan dengan umur terlihat padabayi. /iklus perubahan tidur *+"*+" pada bayimemiliki periode 2131 menit sedangkan pada deasa01 menit. 4ayi secara bertahap membangun kebiasaantidur slo a#e sleep (/5/) pada tidur malam yangnormal setelah usianya 3 bulan. /5/ men$adimaksimal pada anakanak dan menurun secara nyataberdasarkan usia. /5/ mungkin tidak ter$adi pada

usia 31 tahun .


9/65

2% Se'arah (e)iasaan tidur dan

in*esti +)at /eseorang yang mengalami kekurangan tidur pada satu

malam atau lebih akan menun$ukkan pola tidur berupapeningkatan /5/ selama malam pertama reco#ery dengantidur *+" menun$ukkan rebound pada malam kedua atau

malammalam selan$utnya. 6etika seorang indi#idu kekurangan tidur *+" karnaterbangun sepan$ang aktu, elektrookulogram dan ++7mengindikasikan baha mimpi telah dimulai. Indi#idutersebut men$adi kekurangan tidur *+" secara selektifdan muncul tekanan untuk tidur *+". Prefential reboundtidur *+" akan ter$adi.

6emampuan obat untuk berefek secara berbeda pada satutahapan tidur terhadap tahapan lainnya , memproduksi efekrebound yang menyebabkan memburuknya sleep disordersebanding karena kekurangan tidur *+".


10/65

3% Ritme sir(adial

"akhluk hidup memiliki bioritme ($am biologis) yagberbeda. 4ioritme pada manusia dikontrol oleh tubuh dandisesuaikan dengan faktor lingkungan.

/inkronisasi sirkadian ter$adi $ika indi#idu memiliki polatidur bangun yang mengikuti $am biologisnya. Indi#idu akanbangun pada saat ritme fisiologis paling tinggi atau palingaktif dan akan tidur pada saat ritme tersebut palingrendah.

8ika onset tidur tertunda sampai puncak fase *+" dariritme sirkadial (pada pagi hari) tidur *+" dapat

mendominasi dan mungkin ter$adi pada saat onset tidur. Pola onset tidur yang abnormal ini atau pergantian fasedapat ter$adi karena perubahan shiff ker$a atau karenaperubahan akibat berpergian meleati beberapa 9onaaktu.


11/65

FAKTOR-FAKTOR TIDUR


12/65

Neurotransmiter/Neuromidulator

apabila neurotransmitter terlibat dalamaktu bangun, mungkin terlibat dalaminisiasi atau pemeliharaan dari *+"sleep.


13/65

Katekolamin

6atekolamin berpengaruh terhadapaktu ter$aga dan *+" sleep.

4erdasarkan penelitian, penurunankatekolamin pada neurotransmitterdapat menyebabkan penurunan *+"sleep.

sistem transmisi katekolamin sangatdibutuhkan oleh komponen *+" sleep.


14/65

+fek katekolaminergik terhadap tidur dan aktu ter$agadapat merusak beberapa kebiasaan berikut!

Obat mengganggu transmisi katekolaminergik melalui

pengurangan atau penghambatan dari sintesiskatekolamin.

:gonis serta antagonis ;- dan ; dan agonis sertaantagonis


15/65

;-agonist (seperti metoksamin) menurunkan *+"sleep, sedangkan ;-antagonist meningkatkan *+"sleep. =lonidine, yang merupakan ;antagonist dapatmenginduksi tidur tetapi dapat menghambat *+"

(stage ' dan ) sleep. Dopamine berperan aktif dalam siklus tidurter$aga.

5aktu bangun dipengaruhi oleh akti#asi D,sedangkan penurunan akti#itas D dapat menyebabkan

tidur. reseptor D- mungkin berperan penting dalampengaturan *+" sleep, tetapi reseptor tsb tidakterlalu penting dalam inisiasi atau aktu *+" sleep.


16/65

Serotonin

Penelitian terakhir, mengindikasikan kondisitidur tidak ter$adi saat serotonin men$adiinaktif.

&gonis serotonin untuk 2H%- (melalui tipe 2H%-& dan 2H%-4 pada tingkat hipotalamus),reseptor 2H%, dan 2H%' menyebabkantetap ter$aga dan menghambat tidur. 4lokadereseptor 2H% (misalnya, 2H% antagonisritanserin) menyebabkan peningkatan *+"sleep dan penghambatan *+" sleep.


17/65

Histamine

histamine terli)at dalam pr+ses ter'adinya

*an**uan tidur ,sulit tidur- dan REM

Sleep.

.un*si histamine pada /S )erhu)un*an

den*an resept+r p+stsinapti( dari H1dan

H20 dimana resept+r H3 munul se)a*ai

aut+resept+r presinapti( yan* mere*ulasi

sintesis dan pelepasan histamine%


18/65

*eseptor H- agonis dan reseptor H' antagonismeningkatkan kesulitan tidur, dimana reseptor H-antagonis (contoh diphenhydramine) dan reseptor H'

agonis mempunyai efek yang berlaanan. *eseptor H agonis dan antagonis tidak menun$ukkan

adanya efek sulit tidur atau parameter tidur.

*eseptor H- agonis tidak dapat memodifikasi induksi

proses tidur atau memeliharanya, meskipunsebenarnya meningkatkan tahap ke )*+" sleepdanlantensi tidur.


19/65

Aet!lkolin

/ystem kolinergik adalah system neurotransmitterpertama yang menun$ukkan peranan terhadap rasasulit tidur dan inisiasi *+" sleep.

&gonis acetylkolin kolinergik (contoh arecolin ataubethanekol) dan kolinesterase inhibitor efektifdalam menginisiasi *+" sleepdari )*+" sleep.

/ebaliknya administrasi obat kolinergik (co

atropine atau scopolamine) menghalangi transisi ke*+" sleep.


20/65

Adenosine

/imulasi dari adenosine reseptor &- denganadenosine menyebabkan efek hipnotik.

efek hipnotik ter$adi melalui effluk penekanan

calcium ke dalam saraf terminal presinaptik danmenurunkan $umlah pelepasan neurotransmitterkedalam sinap dalam area otak.

Pemblokingan reseptor adenosin pusat dengan

methyl>anthines (co kafein dan teofilin)berhubungan dengan rasa sulit tidur danpenurunan aktu tidur.


21/65

Asam -amino"ut!ri

&kti#asi reseptor 7&4& oleh agonismeningkatkan penghambatan respon sinaptikdari neuron pusat ke 7&4& melalui

hyperpolari9ation. $ika interneuron 7&4&ergic diaktifkan oleh

agonis yang menghambat strukturmonoaminergik dari batang otak, akti#itashipnotis akan diamati.


22/65

Neuro#umoral modulator

%idur dan ritme sirkadian, yang keduanya dikendalikanoleh //P, dapat menun$ukkan efek signifikan padapelepasan hormonal.

4anyak hormon hypophyseal mengikuti ritme sirkadian.amun, kedua hormon pertumbuhan (7H) danprolaktin (P*?) tampaknya men$adi yang paling dekathubungannya dengan proses tidur.

hormon ini dapat mempengaruhi tidur dan

berkontribusi terhadap pemeliharaan dan kualitastidur.


23/65

Hormon $ertum"u#an dan

$rolaktin

Se)a*ian )esar se(resi denyut nadi H ter'adiselama NREM sleep dan (+relasi yan* )ai( telahdiamati antara 'umlah H yan* dise(resi(an dandurasi NREM sleep%

penurunan se(resi H pada lansia sama den*anpenurunan pada NREM sleepdan mun*(in ter(aitden*an penurunan pr+ses tidur yan* diamati pada+ran* tua%

Karena denyut nadi mirip den*an se(resi PRLtampa(nya ada hu)un*an antara tin*(at PRLrendah dan inisiasi REM sleepatau ter)an*unpada malam hari terutama pada +ran* tua%


24/65

%elatonin

"elatonin biasanya disekresikan pada malam hari.

/tudi menun$ukkan baha melatonin mungkin memilikiefek pada ritme sirkadian dan proses tidur.

*eseptor "%- dan "% memiliki afinitas yang tinggiterhadap reseptor 7 proteincoupled, sedangkan "%'adalah bentuk kuinon reduktase.

*eseptor "%- muncul terutama pada aktu memulaitidur, sedangkan reseptor "% muncul untukmenengahi efek melatonin dalam mata, ritmesirkadian, dan efek #askular.


25/65

baha penggunaan melatonin di pagi hari dapatmenunda timbulnya rasa kantuk pada malam,sedangkan melatonin diambil di malam hari telahdikaitkan dengan onset cepat tidur danpeningkatan $umlah aktu tidur.

"elatonin digunakan sebagai hipnosis dan untukmengurangi $et lag (penerbangan di lima ataulebih 9ona aktu) dan membantu untukmensinkronisasi indi#idu yang mengalamikesulitan beradaptasi dengan shift ker$a malam.


26/65

Pe$tida &NS

4eberapa peptida //P telah dikaitkandengan regulasi tidur dan rasa sulit tidur.

hypocretins (ore>ins) terdiri dari dua

neuropeptida, Hcr t- dan t Hcr, yangdisintesis oleh neuron di hipotalamusposterolateral.

kekurangan atau kelainan dalam hypocretinneurotransmisi mungkin memainkan peranpenting dalam penyakit narkolepsi.


27/65

"est dan Per(em)an*an Hipn+ti(

aru Penelitian in #itro ikatan reseptor dapat digunakan untuk

skrining obat yang berikatan dengan peningkatanspesifitas.

@$i hean pada dasarnya mengukur berbagai tingkatdepresi //P dari tidur. +fek farmakologis diamati daridosis obat di golongan ini sehingga dosis kecil menyebabkansedasi, dosis yang lebih besar dapat menimbulkan anestesibedah.

Pengukuran eletrofisiologi dan elektroencefalografik dapat

membantu dalam memperoleh informasi tentang pola tidur. Pedoman untuk e#aluasi klinik dari obat hipnotis sudahdikembangkan oleh AD& @./ untuk e#aluasi spesifikgolongan obat ini.


28/65

E4O56A4EP6


29/65

4en9odiaepin dipergunakan sebagai ansiolitik pada siang hari,penginduksi tidur, anestetik, antikon#ulsan, dan relaksan otot.

7aria)el89aria)el )eri(ut a(an menentu(an se)erapa )ai(

)en:+dia:epin a(an )e(er'a se)a*ai hipn+ti( !

-. %oleransi akut berkembang dengan ben9odia9epine yangakan mengurangi efek =/ sebelum obat tersebut tereliminasidari //P.

. pendistri)usian (em)ali +leh )en:+dia:epin dari /S (e 'arin*anlain san*at epat

'. adanya eliminasi +)at yan* epat +leh )i+transf+rmasi danmeta)+lit a(tif%


30/65

Penelitian menun'u((an )ah;a +)at yan* )erintera(si den*an

resept+r su)unit


31/65

O E4O56A4EP6


32/65

A*+nis +n)en:+dia:epin

AA &gonis nonbe9odia9epin seperti

zaleplon, zolpidem, dan zopiclone. "emiliki efikasi yang lebih baik dan

efek samping yang kecil dibandingkandengan benzodiazepin.

6etiganya secara struktural berbeda,digunakan sebagai hipnotik sedati#aksi cepat pada negara @/& dan+ropa.

4ereaksi pada reseptor 7&4&& lebihbaik dibanding ben9odia9epin tapi

dengan spesifikasi yang berbeda. 6arena #ariasi ikatan terhadap

reseptor 7&4&, ketiga senyaa inimemberikan perbedaan terhadap efektahapan tidur dan $uga sebagaiantiepilepsi, ansiolitik, dan amnestik.

K ti d t di) i( l t d


33/65

Sifat &mum

san*at lip+fili(

tera)s+r)si epat tida( adanya meta)+lit

a(tif pada plasmamaupun 'arin*an +ta(%

Keti*anya dapat di)eri(an seara +ral tanpa adanyama(anan tapi pem)erian yan* disertai ma(anan )erlema(tin**i se)elum tidur harus dihindari (arena menurun(anp+tensial a)s+rpsi dan menurun(an efi(asi pr+ses tidur%

5urasi dan le9el pada plasma )er*antun* pada pr+filfarma(+(ineti( masin*8masin* +)at terse)ut sehin**amenentu(an ;a(tu efi(asi +)at dan pen**unaan d+sispada pasien usia lan'ut pasien den*an *an**uan hati dan

pasien *an**uan *in'al%


34/65

4+lpidem tartrat% 4+lpidem menun'u((an sele(tifitas yan*tin**i untu( su)unit


35/65

O'AT-O'AT SPESIFIK

I id idi


36/65

Imida(o$!ridin,4+lpidem "artrat-

/elekti#itas tinggi untuk subunit ;-.

4ioa#ailabilitas yang baik, yaitu BC dan onset aksi yang cepat sekitar -, $am.

4asa lemah (p6a 3.) dan lipofilisitas yang tinggi (mlog P '.E2).

Profil farmakokinetik &bsorpsi yang cepat pada saluran pencernaan dengan aktu paruh yang

pendek.

Dimetabolisme oleh =FP'& (utama), =FPD7, dan =FPD3 hidroksilasi dari kelompok aril metil,

diikuti oleh oksidasi lebih lan$ut oleh aldehyde dehydrogenasemen$adi asam karboksilat ionik, yangmudah dieliminasi dalam urin.

Dosis la9im ! 21 mg

"akanan dapat memperpan$ang aktu konsentrasi puncak selama -,, $am tanpa mempengaruhi

aktu paruh.

Pada pasien lan$ut usia, sebaiknya diberikan dosis 2 mg, karena aktu paruh meningkat sebesar

21C (dari sampai ' $am).

Pada pasien dengan insufisiensi hati, konsentrasi plasma men$adi dua kali lipat dengan peningkatan

aktu paruh eliminasi men$adi sekitar -1 $am (kisaran, 2 $am) diperlukan penyesuaian dosis

Pada pasien dengan gangguan fungsi gin$al tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis.

Golpidem dapat meleati plasenta dan masuk ke payudara.


37/65


38/65

P!ra(olo$!rimidine,4alepl+n-

Profil ikatan yang unik dengan 7&4&&, berbeda dari ben9odia9epin tetapi mirip dengan 9olpidem. Diabsorpsi cepat, dengan P log -.'

4ioa#aibilitasnya hanya '1C dari dosis karena firstpass metabolismyang cepat melalui sitosol hati oleh aldehyde

o>idase >anthine o>idase (hydro>ylases molibdenum) =incin utamanya teroksidasi, yaitu metabolit 2okso

9aleplon (7amba -0.').

8alur metabolisme minor termasuk dealkylation dari oksidasi mikrosomal melalui =FP'& untuk desethyl

9aleplon dan desethyl2okso9aleplon.

Galeplon dengan cepat dimetabolisme oleh hati, dengan aktu paruh eliminasi sekitar - $am. "etabolit oksidatif

yang tidak aktif, terkon$ugasi dengan asam glukuronat, dan dieliminasi dalam urin.

Inhibitor =FP'& dan aldehida oksidase dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari 9aleplon secara signifikan.

5aktu paruh eliminasi dari 9aleplon meningkat pada pasien dengan insufisiensi hatibutuh penyesuaian dosis.

"akanan yang tinggi lemak meningkatkan aktu konsentrasi puncak dan menurunkan konsentrasi plasma tanpa

mempengaruhi aktu paruh eliminasi.

Galeplon terbukti meningkatkan kualitas tidur dengan efek samping yang minimal dan tidak ada Insomnia *ebound

yang signifikan ketika pengobatan dihentikan.

6arena aktu paruh eliminasinya yang singkat, 9aleplon cukup baik untuk membuat pasien tertidur tetapi tidak

cukup baik untuk men$aga pasien tetap tertidur. 4erbeda dengan 9olpidem dan es9opiclone, $ika pasien terbangun

di tengah malam (dengan $am aktu tidur yang tersisa), dosis lain 9aleplon dapat diberikan.


39/65


40/65

&!lo$!rrolone,Es:+pil+ne-

Gopiclone aalnya dipasarkan sebagai campuran rasemat&kti#itas sedatif terutama terkait dengan isomer /.

Hanya /isomer yang saat ini dipasarkan di &merika /erikat (sebagai es9opiclone).

+s9opiclone tidak spesifik untuk subunit ; - dari 7&4&&, tetapi berikatan secara luas, seperti ben9odia9epin.

&kti#itas farmakologi dan farmakodinamiknya, lebih erat terkait dengan obatobat golongan nonben9odia9epine.

+s9opiclone dapat diabsorpsi dengan cepat, dengan bioa#ailabilitas oral sekitar E1C, mencapai konsentrasi puncakdalam - $am dan memiliki aktu pruh eliminasi yang relatif lama, yaitu sekitar 3 $am.

+s9opiclone terutama dimetabolisme men$adi (/)9oplicone oksida dan (/)desmethyl 9opiclone oleh =FP'&. (/)desmethyl9opiclone mengikat reseptor 7&4& dengan potensi yang $auh lebih rendah dari es9opiclone, dan

(/)Gopicloneoksida tidak menun$ukkan ikatan yang signifikan untuk reseptor ini.

Dosis la9im -3 mg.

/ampai dengan B2C dari dosis oral 9opiclone rasemat diekskresikan dalam urin, terutama sebagai metabolit.

J -1C dari dosis es9opiclone oral diekskresikan dalam urin sebagai obat yang utuh (tidak berubah).

"akanan yang tinggi lemak, dapat menunda konsentrasi plasma puncak sekitar - $am tanpa mempengaruhi aktuparuhnya.

Pada pasien usia lan$ut, aktu paruh meningkat sekitar 20 $am Dosis aal harus dikurangi - mg, dan dosis tidakboleh K mg.

Pada pasien dengan gangguan gin$al %idak diperlukan penyesuaian dosis, karena kurang dari -1C dari dosises9opiclone oral diekskresikan dalam urin sebagai obat induk.

6elebihan utama dari es9opiclone adalah telah terbukti secara efektif dalam pengobatan insomnia kronis(pengobatan $angka pan$ang) dalam tindakan dari latensi tidur, aktu tidur total, dan aktu bangun setelah onsettidur tanpa pengembangan toleransi. +s9opiclone tampaknya yang paling efektif digunakan untuk pasien yangcenderung untuk terbangun pada malam hari daripada pasien dengan masalah utama sulit untuk memulai tidur.


41/65


42/65

AR6"&RA"


43/65

4arbiturat mengerahkan efek depresan pada sumbuserebrospinal dan menekan akti#itas neuronal sertaotot rangka, otot polos, dan akti#itas otot $antung.4arbiturat digunakan sebagai obat penenang(sedati#e), hipnotik, antikon#ulsan, atau anestesi.

/aat ini, barbiturat mendapatkan penggunaan minimalsebagai obat penenang dan hipnotik (terutamadibandingkan dengan ben9odia9epin) karena toksisitas

yang lebih tinggi. /elain itu, barbiturat menyebabkanketergantungan.

Penggunaan utama barbiturat adalah sebagai anestesiumum dan obatobatan sebagai anti ke$ang.

ar)iturat


44/65

+fek dari barbiturat ditandai dengan penurunan akti#itasfungsional di otak. Pada dosis terapi, barbiturat meningkatkanrespon penghambatan 7&4&ergic dalam mekanisme mirip denganben9odia9epin (misalnya, dengan mempengaruhi konduktansi pada

saluran klorida). Pada konsentrasi yang lebih tinggi, barbituratdapat mempotensiasi 7&4&& dimediasi klorida konduktansi danmeningkatkan 7&4& dan ikatan ben9odia9epin.

4inding site4arbiturat berbeda dari ben9odia9epin dan diyakiniter$adi pada binding site Picroto>in pada saluran klorida. Obat ini

mempengaruhi transportasi gula dan dapat menginduksi en9immikrosomal hati yang mengarah ke peningkatan la$ubiotransformasi banyak obat yang umum digunakan, termasukbarbiturat.

Me(anisme A(si


45/65

/ifat farmakokinetik dari barbiturat menentukan kegunaanmereka sebagai hipnotik. 4arbiturat yang perlahanlahandieliminasi mampu menimbulkan mabuk dan gangguanpsikomotor persisten.

4arbiturat $uga menyebabkan ketergantungan fisik yang

berbeda dari narkotika opioid. Dalam seseorang kecanduanbarbiturat, barbiturat tidak boleh ditarik tibatiba,melainkan dikurangkan perlahan. Penarikan tibatiba daribarbiturat dapat memicu agitasi ekstrim dan grand malsei9ure. Hal ini dapat menyebabkan ke$ang ototototpernapasan, gangguan respirasi, sianosis, dan mungkin,

kematian. 6arena barbiturat menyebabkan toleransi dan sering

ketergantungan, penggunaannya sebagai hipnosis $arangdibenarkan.

Efe( .arma(+l+*i


46/65

Pada tahun -02-, /andberg membuat postulationmendasar yang memiliki akti#itas hipnotis yang baik,asam barbiturat harus asam lemah dan harusmemiliki koefisien partisi lipid air antara batas

batas tertentu. Oleh karena itu, hanya 2,2disubstituted asam barbiturat, 2,2disubstitutedasam thiobarbituric, dan -,2,2asambarbituratetrisubstituted yang memiliki akti#itas hipnotis,antikon#ulsan, atau kegiatan anestesi.

/emua pola substitusi lain, seperti asam 2monosubstituted barbiturat, asam barbiturat -,'disubstitusi, atau -,',2,2 asam barbiturattetrasubstituted, tidak aktif atau menghasilkanke$ang.

Hu)un*an Stru(tur8A(ti9itas

KA d St (t A(ti it


47/65

&sam barbiturat 2,2disubstitusi berisi tiga kelompok laktam yang dapatmemiliki pH tergantung lactimlaktam tautomeri9ation. /tudispektroskopi ultra#iolet dengan asam barbiturat 2,2disubstitusimenun$ukkan baha dalam larutan air, bentukbentuk dominan adalahbaik bentuk tautomerik dio>o (yaitu, monolactam dalam medium alkali)

atau bentuk tautomerik trio>o (struktur asam barbiturat dalam mediumasam). 6easaman barbiturat dalam larutan air tergantung pada $umlahsubstituen yang melekat pada asam barbiturat.

&sam 2,2disubstitusi barbiturat, asam thiobarbituric 2,2Disubstituted, dan asam barbiturat -,2,2trisubstituted adalah asam

yang relatif lemah, dan garamgaram dari barbiturat ini mudah dibentuk

oleh perlakuan dengan dasar. P6a 2,2disubstitusi asam barbituratberkisar B,-E,-. &sam barbiturat 2,2disubstitusi dapat mengalamiionisasi kedua, memiliki nilainilai p6a di kisaran --,B-,B. 7aram logamalkali dari barbiturat ditambah dengan karakter yang sangat lipofilikmereka akan menyebabkan reaksi ketidakcocokan kimia (presipitasi)ketika senyaa ini dicampur dengan garam asam amina lemah.

pKA dan Stru(tur A(ti9itas

) ) Di " tit ti


48/65

6arena $umlah atom karbon pada posisi kelima karbon meningkat,karakter lipofilik asam barbiturat yang diganti $uga meningkat.Percabangan, ketidak$enuhan, penggantian substituen alisiklikatau aromatik untuk alkil substituen, dan pengenalan halogen kesubstituen alkil semua meningkatkan kelarutan lipid turunan asambarbiturat.

"eskipun karakter lipofilik menentukan kemampuan senyaauntuk meleati saar darah otak, karakter hidrofilik $uga pentingkarena akan menentukan kelarutan dalam cairan biologis danmemastikan baha senyaa mencapai saar darah otak.

Pengenalan kelompok kutub ke substituen alkil menurun kelarutanlemak di baah tingkat yang diinginkan. "odifikasi pada posisi inidengan #ariasi substituen alkil yang penting utama dalampengembangan barbiturat dengan durasi ker$a singkat (' $am)sampai menengah (3E $am). 4arbiturat ini dulunya banyakdigunakan sebagai obat penenang dan hipnotik.

)*)-Disu"stitution


49/65

Pergantian dari satu imida hidrogen dengan gugus alkilmeningkatkan kelarutan lemak. Hasilnya adalah onsetlebih cepat dan durasi yang lebih singkat dari akti#itas./ebagai ukuran dari kenaikan alkil substituen (metil

etil propil), lipid kelarutan meningkat dan karakter hidrofilik menurun melampaui batas. /elain itu, lampirangugus alkil besar (dimulai dengan kelompok etil) padanitrogen menanamkan sifat con#ulsant untuk barbiturat.

?ampiran alkil substituen kedua - dan ' membuatobat tidak aktif. "odifikasi pada posisi ini merupakankepentingan utama dalam barbiturat digunakan sebagaiantikon#ulsan dan anestesi

Su)stitusi pada itr+*en


50/65


51/65

Modifikasi oksigen

Penggantian = oksigen oleh belerang meningkatkan kelarutanlemak. 6arena tingkat maksimal thiobarbiturate di otakdapat tercapai dengan cepat, onset akti#itas berlangsungcepat. &kibatnya, obat ini (yaitu, thiopental) digunakansebagai anestesi intra#ena.

Metabolisme

4arbiturat kehilangan akti#itas mereka melalui transformasi

metabolik dan redistribusi. "etabolisme barbituratberlangsung terutama di hati, dalam retikulum endoplasma./etelah metabolisme, karakter lipofilik barbiturat menurun,hal ini dikaitkan dengan hilangnya dalam akti#itas depresan."eskipun tidak digunakan sebagai hipnosis, $alurmetabolisme untuk mephobarbital merupakan representasidari $alur metabolisme untuk barbiturat. 8alur utama dimana


52/65

-. Oksidasi substituen pada karbon 2 ter$adi oleh =FP=-0. /ebuahenantioselecti#ity produk sering diamati untuk barbiturat kiral.

4arbiturat berisi propena pada 2posisi (misalnya, secobarbital) telahterbukti menonaktifkan =FP21 dengan alkilasi dari cincin porfirin dari=FP21

. 6on$ugasi nitrogen heterosiklik dengan glukosida. Ini kon$ugasi $aluryang tidak biasa, bisa sama pentingnya dengan metabolisme oksidatifdalam biotransformasi barbiturat 2,2disubstitusi (fenobarbital,amobarbital, pentobarbital).

'. Oksidatif dealkylation di nitrogen. Oksidasi =FP21 tidakberlangsung dengan cepat. Pengenalan gugus alkil pada nitrogenbarbiturat memperkenalkan situs asimetri pada 2posisi. /isomer daribarbiturat ini terutama mengalami dealkylation, dan *isomer

terutama mengalami oksidasi pada posisi 2. Produk dealkylated, dapatdiekskresikan lebih lambat. /ebagai contoh, definit le#el darahfenobarbital telah ditetapkan dalam proses terapi mephobarbital.

. Oksidatif desulfurisasi dari thiobarbiturates berlangsung segerauntuk menghasilkan barbiturat lebih hidrofilik. Hal ini ter$adi terutamasetelah redistribusi anestesi thiobarbiturate.


53/65

Aplikasi klinis

4arbiturat yang tersedia saat ini dapat dilihat pada

%abel -0.'. Dapat disimpulkan baha resep untukpenggunaan $angka pan$ang dari barbiturat sebagaihipnotik $arang diindikasikan.


54/65

KLORALH65RA"


55/65

Kl+ral hidrat

6loral hidrat menun$ukkan efekti#iitas untukmenginduksi tidur dan sebagai pemeliharaan. %idurter$adi dalam onset - $am dengan aktu tidur E

$am. /etelah minggu pemberian, ditemukan tandapenurunan efekti#itas. 6loral hidrat tidak memilikiefek analgesic atau pun penenang

6loral merupakan $enis aldehid yang unik karenaadanya efek penarikan electron dari ==l,group.

6loral hidrat bersifat stabil, tapi seperti

diindikasikan pada gambar -0,B ketika ia larut dalamair, ia dalam kesetimbangan dengan bentuk kloral ==l goup cukup menarik electron karena kloral

hidrat merupakan asam lemah (p6a-1,1).


56/65

6etika kloral diberi air ataualcohol, sebuah kristalin soliddari kloral hidrat atau kloralalkoholat terbentuk.

%rikloroetanol dimetabolismeoleh alcohol dehydrogenasedioksidasi men$adi kloral

kemudian men$adi metabolitinaktif asam trikloroasetatmelalui aldehiddehydrogenase yang $ugadimetabolisme secara luas

men$adi asil glukoronidmelalui kon$ugasi denganasam glukoronat

kemudian diekskresikanmelalui urin.


57/65

AO6S RESEP"ORMELA"O6


58/65

A*+nis resept+r melat+nin

/ebagai neurohormon, melatoninmerupakan obat yang buruk karenaburuknya absorbsi, rendahnyabioa#ailabilitas pemberian oral (J-1C),cepatnya metabolism first past effectoleh en9im =FP-& men$adi 3hidroksimelatonin, dan berbagai macamefek samping

melatonin sebagai sedati#e, molekulmelatonin dimodifikasi denganmengganti nitrogen pada cincin indoldengan carbon untuk membentuk cincinindan bioisoster dari melatonin dandengan mendesak fleksibilitaskkonformasi grup 2meto>il men$adicincin furan untuk membentuk systemcincin heterosiklik angular indeno (2,b) furan atau linear indeno (2,3b)furan.


59/65

pengu$ian pada reseptor "- mengungkapkan bahakonstanta ikatan (6i) untuk turunan furan indeno(2,b) adalah 1,1-B n", sedangkan untuk indeno(2,3b) afalah 22 n", sekitar -2111 kali lipat lebihlemah untuk reseptor "-.

/enansiomer menun$ukkan afinitas sekitar 211 kalilebih besar dari *enansiomer untuk reseptor ini.

6arena ia tidak mengandung nitrogen, ramelteonberikatan secara primer dengan reseptor melatonin

"- dan tidak berikatan dengan reseptor lain yangberhubungan atau menginduksi kantuk (seperti7&4&a, dopamine, atau reseptor opiate).


60/65

"etabolism primer berupa hidroksilasipada rantai smaping propionamidsehingga men$adi metabolit aktif.

"etabolism primer berlangsung dengan=FP-&, dengan sedikit kontribusi dari=FP= dan =FP'&.

paparan sistemik dari metabolitterhidroksilasi adalah 1 hingga -11kali lebih besar dari ramelton tapi -Bhingga 2 kali kurang poten dariramelton pada pengu$ian ikatannya.

"etabolism tambahan berupa oksidasioleh en9im =FP ter$adi pada cincin

indan dan cincin dihidrofuran sehinggamembentuk cincin lakton

hidrolisis esterase pada laktonmenghasilkan asam karboksilat yangbersifat metabolit inaktif.


61/65

A"6H6S"AM6 5AA"6KOL6ER6K


62/65


63/65

A"65EPRESA


64/65

O"at Her"al


65/65

o +alerian* amomile ,erman* kaa* laender* #o$s* lemon "alm* dan $assi.lora

memiliki e.ek sedasi diunakan untuk tera$i anuan tidur0

o Kaa tidak diunakan lai karena $otensi #e$atotoksisitasn!a0

o Penelitian $alin "an!ak dilakukan ter#ada$ alerian dikarenakan e.ekti.itasn!a dalam

tera$i insomnia* namun u1i mem"uktikan "a#2a e.ek sedasin!a tidak me!akinkan0

o Fraksi alerian !an diu1ikan "erkaitan denan e.ek sedasi* !aitu ekstrak air !an tidak

menandun min!ak atsiri0

o Studi klinis menun1ukkan 3)4 m ekstrak 5rane dosis 64-744 m8 meru$akan dosis !an adekuat

untuk meninduksi tidur0

o E.ek dari alerian munkin "elum ada #ina $enunaan setela# "e"era$a minu0

o Saat dikonsumsi $ada malam #ari* alerian tidak menim"ulkan e.ek koniti. atau kiner1a motorik

$ada #ari "erikutn!a dan keanduan ter#ada$ alerian tidak dila$orkan0

o Penunaan dalam dosis tini* da$at men!e"a"kan anuan .unsi 1antun dan de$resi &NS0

o Tidak ada data terkait denan $enunaan alerian 1anka $an1an0

Ekstrak alerian mam$u "erikatan denan rese$tor 9A'A ti$e A men!e"a"kan e.ek sedasi denan

kelompok 2 - hipnotik-sedatif

Documents