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ストレス潰瘍予防における PPI vs H2blocker

〜PEPTIC trial〜2020年3⽉24⽇

練⾺光が丘病院 総合診療科 ⼩澤秀浩/⽯塚紀貴

JAMA. 2020 Jan 17. doi: 10.1001/jama.2019.22190. [Epub ahead of print]

本⽇の論⽂

ストレス関連粘膜障害

ストレス関連 粘膜障害

oozing

bleeding

好発部位：噴⾨部や胃体部

ICU⼊室患者の⼤部分で, 内視鏡的な粘膜障害が 24時間以内に⽣じる.

予防を受けていない患者で,

臨床的に問題となる 消化管出⾎の頻度は約3〜4%.

点状出⾎

表在性びらん

ストレス潰瘍

Chest. 2001;119:1222-41.

2018.12.25. JCのスライドより引⽤

Crit Care. 2001;5:368-375.

ICU滞在⽇数 ICU滞在⽇数

⽣存率

患者の割合

臨床的に重要な消化管出⾎があった患者は 死亡率が⾼く、ICU滞在⽇数も⻑い

SUP-ICU trial

N Engl J Med. 2018;379:2199-2208.

P 消化管出⾎のリスクがあるICU患者（8割がMV患者）

I Pantoprazole（1645⼈） 投与期間の中央値は4⽇間

C プラセボ（1653⼈）

O

①90⽇死亡率 ②臨床的に重要なイベント  臨床的に重要な消化管出⾎、新規発症の肺炎  C. difficle感染症、急性⼼筋梗塞

N Engl J Med. 2018;379:2199-2208.

・90⽇死亡率：有意差なし ・臨床的に重要な消化管出⾎：Pantoprazoleで減少 ・肺炎、C. difficle感染症：有意差なし

PNZ：pantoprazoleCIGIB：clinically important gastrointestinal bleeding

PNZ placebo RR(95% CI) ARR NNT

NNH

死亡率 31.1% 30.4% 1.02(0.91-1.13) 0.7% 143

CIGIB 2.5% 4.2% 0.58(0.40-0.86) 1.7% 59

肺炎 16.2% 16.2% 1.00(0.84-1.19) 0% -

CDI 1.2% 1.5% 0.76(0.42-1.39) 0.3% 333

PNZ

プラセボ

消化管出⾎を起こすICU患者は死亡率が⾼い

それなら消化管出⾎を予防すれば良いのでは？

死亡率は減らないが消化管出⾎は減らす

ガイドラインにはどう書いてあるの？

BMJ. 2020;368:l6722.SUP-ICUも踏まえたガイドラインが本年発表された

対象

BMJ. 2020;368:l6722.

治療⽬的に制酸剤を投与されている患者を除く全ICU患者

SUP する or しない?

BMJ. 2020;368:l6722.

消化管出⾎リスクが⾼い(4%以上)患者にSUPを弱く推奨

リスク因⼦

N Engl J Med. 1994;330:377-381.

48時間以上の⼈⼯呼吸器装着を要する呼吸不全 凝固障害（PLT <5万、PT-INR >1.5、APTT >正常上限の2倍）

リスク因⼦

N Engl J Med. 2018;378:2506-2516.より改変

・ショック・呼吸不全・頭部外傷・体温異常

・抗凝固薬・抗⾎⼩板薬・NSAIDs

・腎機能障害・肝障害・凝固障害・ピロリ菌

・⼈⼯呼吸器・腎代替療法・体外⽣命維持装置

リスク因⼦

BMJ. 2020;368:l6722.より改変

⼈⼯呼吸器（経腸栄養なし）慢性肝障害

凝固障害2-4%のリスクが2つ以上

⼈⼯呼吸器（経腸栄養あり）AKI

敗⾎症ショック

リスクのない重症患者急性肝障害

ステロイドや免疫抑制剤の使⽤抗凝固薬の使⽤癌男性

SUPを推奨するカットライン※カットラインに近い患者は各症例毎の判断がより重要である

PPI

H2RAVS

SUPする → PPI or H2RA ?

JSEPTIC 簡単アンケート第71弾（2019年1⽉）より引⽤

PPI 70%

H2RA 20%

その他 10%

ネキシウム 医薬品インタビューフォームより引⽤

臨床的に重要な消化管出⾎ PPI vs placebo

BMJ. 2020;368:l6744.

PPIは臨床的に重要な消化管出⾎を有意に減らす その効果は出⾎リスクが⾼い患者で⼤きい

BMJ. 2020;368:l6744.

臨床的に重要な消化管出⾎ H2RA vs placebo

H2RAは臨床的に重要な消化管出⾎を有意に減らす その効果は出⾎リスクが⾼い患者で⼤きい

BMJ. 2020;368:l6744.

臨床的に重要な消化管出⾎ PPI vs H2RA

PPIはH2RAより臨床的に重要な消化管出⾎を減らすと思われる ただし信頼区間の幅は広く有意差はない

PPI or H2RA ?

BMJ. 2020;368:l6722.SUPを⾏う場合はH2RAよりPPIを弱く推奨

PPIとH2RAの有害事象•  肺炎：増える？（メタ解析にて増える傾向あるも有意ではない）

PPI v placebo ：OR 1.39, 95% CI 0.98-2.10 H2RA v placebo：OR 1.26, 95% CI 0.89-1.85

•  CDI：増える？（観察研究では指摘も、メタ解析では傾向なし）

PPI v placebo ：OR 0.82, 95% CI 0.31-2.47 H2RA v placebo：OR 0.94, 95% CI 0.06-14.99

•  PPIには免疫抑制効果の報告も NK細胞活性や好中球の遊⾛能・Superoxide産⽣↓

BMJ. 2020;368:l6744.

BMJ. 2020;368:l6744.

Gen Pharmacol. 1995;26:1413-1418、Immunopharmacol Immunotoxicol. 1999;21:357-377

ICU患者のストレス潰瘍予防 PPIとH2RAはどちらが優れている？•  消化管出⾎の予防効果は？ •  CDIや肺炎はどうか？ •  死亡率に影響はあるのか？

P ICUの⼈⼯呼吸器患者I PPIC H2RAO 院内全死亡率(90⽇)

JAMA. 2020 Jan 17. doi: 10.1001/jama.2019.22190. [Epub ahead of print]

本⽇の論⽂

Trial design•  クラスタークロスオーバーランダム化⽐較試験

•  オープンラベル

•  期間：2016/08-2019/01

•  5か国、50ICUが参加（NZ, AUR, UK, IRE, CAN)

•  各参加施設のIRBで承認を得た

•  プロトコールは事前に発表されているCrit Care Resusc.2018;20(3):182-189.

PatientsInclusion criteria•  18歳以上•  ICU⼊室後24時間以内に侵襲的⼈⼯呼吸を要した

患者

Exclusion criteria•  上部消化管出⾎の診断でICUに⼊室した患者

Randomization•  施設単位で各群1:1になるようにランダム化 （コンピューターにより⽣成されたランダム化シーケンス）

 - PPI群 ：最初の6ヵ⽉PPI、次の6ヵ⽉H2RA - H2RA群：最初の6ヵ⽉H2RA、次の6ヵ⽉PPI

•  層別化因⼦ - 地域（ANZ、カナダ、英国とアイルランド） - ⼀度に最低4施設がランダム化される周期ごと

Study protocol

50

25

25

PPI

PPI

H2RA

H2RA

クロスオーバー

Washout期間なし

※オープンラベル※ランダム割付

Study protocol•  SUPの適応は各医師の裁量に委ねられた

•  SUP以外の治療も各医師の裁量に委ねられた

•  各医師が特定の患者にどちらかの薬剤が 必要だと判断すればランダム化に関係なく使えた

•  クロスオーバー時にICUへ滞在していた患者は 元々割り付けられた薬を継続した

Study protocol•  SUPの終了基準： 死亡、ICU退出、CIUGIB発⽣、 SUPの適応が無くなったと判断された時

•  GIB発⽣時：  割り付け薬剤に関係なくPPIの投与が開始 •  PPIやH2RA常⽤者： ICU⼊室時に各ICUに割り付けられた薬剤へ変更

Primary outcome試験途中で変更

•  ⼊院中の全死亡（ICU⼊室後90⽇以内）※試験開始時は以下のcomposite outcomeだった ・臨床的に重要な上部消化管出⾎ ・CDI ・⼈⼯呼吸器の10⽇以上の継続使⽤

 各患者によってこれらのOutcomeの重要性が異 なる事、各Outcomeの⽅向性が異なる事から 2017/04に死亡率へ変更された

Secondary outcome•  臨床的に重要な上部消化管出⾎（CIUGIB） 出⾎から24時間以内に以下の所⾒を認める a) ⾎圧(SBP, MAP, DBP)の20mmHg以上の低下 b) 昇圧薬の開始、もしくは20%の増量 c) 2g/dL以上のHb低下 d) 2単位以上の⾚⾎球輸⾎

•  CDI ICU⼊室中の検体でToxin陽性、もしくは培養陽性

Secondary outcome•  ICU滞在期間 初回⼊室期間のみを指し、再⼊室は除く

•  ⼊院期間 当該施設の初回⼊院期間のみを指し、 再⼊院や転院後は除く

Tertiary outcome•  ⼈⼯呼吸器関連状態（VAC） 安定期または回復期後、次の酸素化悪化を認める a) FiO2の1⽇の最低値が基準値より0.2以上増加、   2暦⽇以上継続 b) PEEPの1⽇の最低値が基準値より3cmH2O   以上増加、2暦⽇以上継続 ※最低値：その⽇1時間以上継続出来た最低値

•  ⼈⼯呼吸器装着期間 ICU⼊室中の総⼈⼯呼吸器使⽤時間

Data collection•  各患者のデータに加え、各ICU・各国のRegistry を合わせて試験のData sourceとした

•  各データとその集め⽅は次スライドを参照

Data collection

Sample size calculation•  ベースラインの死亡率を15%と想定•  PPIのARRを2.4%と⾒込んだ(16%のRRRに相当)

•  検出⼒80%•  有意⽔準0.05

•  この設定をもとに各ICUで 各期間(PPI期間/H2RA期間)に平均310⼈を集めた

Cluster randomised crossover trials with binary data and unbalanced cluster sizes: application to studies of near-universal interventions in

intensive care. Clin Trials. 2015;12 (1):34-44.

Statistical analysis•  Primary outcomeは、個別データと⼀般化推定⽅

程式を⽤いて解析をした（クラスター単位を共変数として）

•  RR(リスク⽐)+95%CIとARR＋95%CIで評価

•  Stata ver.15を使⽤

•  両側検定の有意基準はP=0.05とした

Sensitivity analysis•  Missing dataの影響を評価

最悪の結果と最良の結果を仮定した解析を⾏う

※例えば PPI群のMissing dataが全て最悪の結果 H2RA群のMissing dataが全て最良の結果 という仮定をおいて解析を⾏う 同様にその反対の仮定でも解析を⾏う

Subgroup analysisPreplanned•  ⼼臓⼿術か否か•  緊急⼿術か予定⼿術か•  地域

Post hoc•  各ICUをH2RA使⽤順守率で3群に分類•  各患者をAPACHE scoreで重症度別に分類

Results

Flow of participants

PPI：13415⼈ H2RA：13356⼈

25

PPI H2RA

50 ICUs25

PPIH2RA

Screening 29291 6197 6076 8529 8489

Enroll 26982 5670 5600 7871 7841

PrimaryAnalysis 26771 5659 5574 7782 7756

Total

Patient characteristics平均 58歳

男⼥⽐ ２：1

併存疾患に差はない

ED→ICU 3割

予定⼿術 33%緊急⼿術 18%

APACHEⅡ平均19

ANZ 66%

Use of SUP•  SUP期間 PPI群 ：2.8⽇（1.2-5.7⽇） H2RA群 ：2.7⽇（1.2-5.8⽇）

•  実際の使⽤薬剤

※解析はdefault PPI vs default H2RAで実施

PPI H2RA Both NonePPI群 82.5 4.1 1.9 11.5

H2RA群 20.1 63.6 5.1 11.2

Primary outcome90⽇院内死亡率•  PPI群 ：2459/13415（18.3%）•  H2RA群 ：2333/13356（17.5%）•  P=0.054

•  RR ：1.05 95%CI ：1.00~1.10 99%CI ：0.98~1.11

•  ARR ：0.93% 95%CI ：-0.01~1.88 99%CI ：-0.31~2.18

死亡率に有意差はないが、PPI群でわずかに⾼い傾向

Time to Death

Sensitivity analysis

別解析でも有意差なし

Sensitivity analysis

Missing dataを考慮しても有意差なし （PPI群21例、H2RA群36例）

Secondary/Tertiary outcomePPI H2RA RR

(95% CI)ARR

(95% CI)NNTNNH

Fragility index

Secondary

 CIUGIB 1.3% 1.8% 0.73(0.57-0.92)

-0.51%(-0.90~-0.12) 196 27

 CDI 0.3% 0.43% 0.74(0.51-1.09)

-0.11%(-0.25~0.03) 1000

 ICU stay 3.6d 3.3d 1.00(0.97-1.03)

 Hospital stay 12.2d 12.0d 1.01(0.98-1.03)

Tertiary

 Ventilation 48h 48h 0.98(0.92-1.04)

 VAC 6.5% 5.8% 1.18(0.87-1.59)

1.11%(-0.89~3.11) 100

Subgroup analysis

⼼臓⼿術後の患者：PPI群で死亡率が⾼い

Subgroup analysis

ANZでは、PPI群で有意に死亡率が⾼い カナダのCIUGIB発⽣率が⾼く、両群で予防効果は変わりないという結果

Post-hoc analysis (Adherence)

H2RA順守率で分類しても異質性はない

Post-hoc analysis (APACHE2 scoreで重症度分類)

重症患者の⽅がPPI群での死亡率が⾼い

結果のまとめ

•  SUPの薬剤としてPPIとH2RAを⽐較した際、 90⽇以内の院内全死亡率に有意差はなかった

•  ⼀部のSubgroupではPPI群の死亡率が⾼かった

•  CIUGIBの発⽣率はPPI群で低かった

著者らの考察① PPI群とH2RA群の⾮対称なNonadherence (H2RA群のPPI使⽤率の⽅が逆に⽐べて⾼い)  担当医が特定の患者にはPPIの⽅がメリットが あると評価していた可能性がある

 Posthoc解析で異質性はなかったものの、 Nonadherenceがバイアスになった可能性はある

著者らの考察① PPI群とH2RA群の⾮対称なNonadherence (H2RA群のPPI使⽤率の⽅が逆に⽐べて⾼い)  ただしバイアスの⽅向性を予想することは難しい

 A) PPIが死亡率を⾼めるとすれば・・・    Nonadherence → 死亡率上昇 B) PPIが利する患者を適切に選べれば・・・    Nonadherence → 死亡率低下

著者らの考察② PPIの⽅がCIUGIBを減少させた 

 これまでのMeta解析の結果と⼀致する

 ただし、 PPI常⽤患者がH2RA群に割り付けられた場合 Rebound acid hypersecretionが起こり H2RA群のCIUGIBリスクを⾼めたかもしれない

著者らの考察③ PPIでCDIは増えなかった 

 これまでの観察研究の結果と異なる結果だった

 本研究でCDIが低頻度だった考え得る理由は ・医師の⾒逃し ・検体不良 ・ICUのみという限定された評価期間  (ICU退出後に発⽣していたかもしれない)

著者らの考察④ 重症患者でPPI使⽤と死亡率が関連していた 

 まだ仮説を考える段階だが、SUP-ICUの Post-hoc解析と⼀致する結果だった

Intensive Care Med. 2019;45:609-618.Intensive Care Med. 2020 Jan 14. doi: 10.1007/s00134-019-05903-8.

著者らの考察④ PPIにおける肺炎増加と死亡率の関連 

 本研究は肺炎発⽣率を調べていない よってPPIで肺炎が増えるために死亡率が上がる かは分からない

 本研究では⼈⼯呼吸期間やICU滞在期間に差が なかったので、もし仮にPPIが肺炎を増やすと しても、その影響は⼈⼯呼吸期間やICU滞在期間 に影響しない程度なのかもしれない

著者らの考察⑤ 今回の試験デザイン

 既存のRegistryから抽出したデータも使⽤した クラスタークロスオーバー試験

 短期間で膨⼤な症例数を集める事ができ、 統計学的に⼗分な検出⼒が得られた

 国際的な多施設研究であり外的妥当性もある

Limitation•  UGIBの診断でICUに⼊室し、試験から除外  された症例の⼀部はLGIBだった可能性がある •  ICUでUGIBと診断された症例の⼀部は⼊室時から  UGIBを起こしていた可能性がある •  参加施設の⼊院期間のみからデータを集めた•  Registryデータには登録ミスがあったかもしれな

い •  盲検化されていない •  使⽤薬剤や投与経路の⽐率が変われば結果が  変わるかもしれない

著者らの結論

•  ⼈⼯呼吸を必要とするICU患者において、潰瘍予防にPPIとH2RAを⽤いるかで、院内死亡率に差は認められなかった

•  しかしながら、その選択にクロスオーバーが認められ、研究の解釈に制限があるかもしれない

DiscussionPPIのSUPで死亡率が本当に上がるか

PPI H2RA ARR NNT/NNH

Mortality 18.3% 17.5% 0.8% 125

CIUGIB 1.3% 1.8% 0.5% 200

CDI 0.3% 0.43% 0.13% 769

VAE 6.5% 5.8% 0.7% 143

死亡/肺炎 GIB

Intensive Care Med. 2020 Jan 14. doi: 10.1007/s00134-019-05903-8.

重症群ではプラセボの⽅が死亡率が低い傾向

90⽇死亡率

PEPTICではCIUGIBよりMortalityのARRが⼤きい対象患者が多いため、この差は無視出来ない？

重症者は使⽤薬剤も多くPPIの相互作⽤が出やすいのか重症患者ほど免疫抑制作⽤に注意すべきなのでは？

PEPTICではSUPの適応があいまい、リスク因⼦も不明、SUP期間も短い、本当にこんな死亡率が上がるのか？

H2RAのAdherenceが悪く、PEPTICだけでは解釈困難

まだ知らないだけでPPIが適しているSubgroup、H2RAが適しているSubgroupがあるのかもしれない

PPIの死亡率増加の可能性を気にしてH2RAを使⽤する？

それとも、より潰瘍予防があるPPIを使⽤する？

NCT03374800.

P48時間以上⼈⼯呼吸器を装着したICU患者 Enroll：4800⼈ 主要除外基準：複数の抗⾎栓薬使⽤

I Pantoprazole

C プラセボ

O①CIGIB、90⽇死亡率 ②VAP、CDI、AKI、RRT、⼈⼯呼吸期間、  ICU滞在期間、⼊院期間、院内全死亡率

多施設、ランダム化、層別化、平⾏群間盲検化、⾮劣勢試験

重症患者群でPPIが死亡率を上げるという⼀貫した結果になるか