kinetik metabolisme

7/23/2019 kinetik metabolisme

1/9

B. PENGARUH INDUKSI DAN INHIBISI METABOLISME OBAT

1. Tujuan

Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat

dengan mengukur efek farmakologisnya.

2. Pendahuluan

Metabolisme obat sekarang juga disebut biotransformasi. Walaupun antara keduanya

juga sering dibedakan. Sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolisme hanya

diperuntukan bagi perubahan-perubahan biokimiawi/kimiawi yang dilakukan oleh tubuh

terhadap senyawa endogen sedang biotransformasi peristiwa yang sama bagi senyawaeksogen (xenobiotika.

!engetahuan tentang metabolisme obat menempati posisi penting dalam e"aluasi

keamanan dan kemanfaatan suatu obat. Selain untuk mengetahui bagaimana obat

dimetabolisir dan dideakti"asi# juga untuk mengenal jalur dan ke$epatan distribusi dan

eliminasi obat serta metabolitnya.

%eaksi-reaksi yang terjadi selarna proses metabolisme dapat dibagi menjadi dua#

yakni& reaksi fase ' meliputi reaksireaksi oksidasi# reduksi dan hidrolisis dan fase '' atau

reaksi konjugasi tabel '. %eaksi-reaksi enzimatik yang berperan dalam proses tersebut

sebagian besar terjadi di dalam sel-sel hepar# dan sisanya terjadi di organ-organ lain seperti

saluran $erna# paru# ginjal# dan darah. Mikroflora gastrointestinal lebih berperan dalam

reduksi daripada oksidasi# dan hidrolisis dari pada konjugasi.

)empat terjadinya reaksi-reaksi oksidasi sebagian besar di dalam retikulum

endoplasmik sel. *amun proses tersebut juga bias dikatalisir oleh enzim-enzim yang berada

di dalam sitosol ataupun mitokondria. Sedangkan reaksi fase ''# konjugasi umumnya terjadi

di dalam sitosol# ke$uali reaksi glukuronidasi.

+alur metabolism obat oleh enzim hepar &

a. Reaksi Fase I

%eaksi ini meliputi biotransformasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui

pemasukan atau pembukaan (unmasking suatu gugus fungsional (misalnya ,# -*#

-S (*eal#001. %eksi fase ' bertujuan untuk menyiapkan senyawa yang digunakan untuk

metabolisme fase '' dan tidak menyiapkan obat untuk diekskresi. Sistem enzim yang terlibat

pada reksi oksidasi adalah sistem enzim mikrosomal yang disebut juga sistem Mixed


2/9

2un$tion xidase (M2 atau sistem monooksigenase. 3omponen utama yang berperan pada

sistem M2 adalah sitokrom !410# yaitu komponen oksidase terminal dari suatu sistem

transfer elektron yang berada dalam retikulum endoplasma yang bertanggung jawab terhadap

reaksi-reaksi oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung hem (suatu

hem protein dengan protoperfirin '5 sebagai gugus prostatik (6ordon dan Skett# 7887.

%eaksi-reaksi yang termasuk dalam fase ' antara lain&

1) Ok!da!

adalah salah satu mekanisme reaksi perubahan obat yang penting dan berperan baik

se$ara kualitatif maupun kuantitatif. %aksi oksidasi tersebut terjadi pada berbagai molekul

menurut proses khusus tergantung pada masing-masing tipe struktur kimianya yaitu reaksi

hidroksilasi pada golongan alkil# aril dan heterosiklik# reaksi oksidasi alkohol dan aldehid#

reaksi pembentukan *-oksida dan sulfoksida# reaksi desaminasi oksidatif# pembukaan inti

dan sebagainya (9nonimus# 788:.

%eaksi oksidasi dibagi menjadi : jenis menurut enzim yang mengkatalisisnya&

'. ksidasi dengan mikrosom sitokrom !410

Mikrosom adalah fragmen %; dalam bentuk bulat yang diperoleh apabila suatu jaringan

hati dihomogenisasi pada 70-700s. dalam sistem transferase oksigen terminal enzim yang

digunakan adalah sitokrom !410. yaitu# enzim yang mereduksi ligan karbon monoksida

yang mempunyai absorpsi spektrum maksimum pada 410nm.


3/9

a. idroksilasi aromati$

Sebagian besar hasil oksidasi siklus aromatik adalah satu atau lebih gugus hidroksi

yang terikat pada posisi tertentu tergantung gugus yang telah ada pada siklus. !osisi

hidroksilasi dapat dipengaruhi oleh jenis subtituen (6ordon dan Skett#7887.

b. idroksilasi alifatik

%antai alkil samping sering dihidroksilasi pada akhir rantai atu atom yang kedua dari

belakang (misalnya& !entobarbital. idroksilasi rantai alkil samping yang melekat

pada $in$in aromatik tidak mengikuti aturan umum untuk rantai samping alkil karena

$in$in aromatik itu mempengaruhi posisi hidroksilasi (6ordon dan Skett# 7887

Dealkilasi & %eaksi ini merupakan reaksi peniadaan radikal yang mula-mula terikat

pada atom oksigen# nitrogen# dan sulfur (

Dehalogenasi & %eaksi dehalogenasi membutuhkan adanya oksigen molekular dan

*9

Deaminasi " 9mina dimetabolisme oleh sistem oksidase $ampur mikrosom untuk

melepas amonia dan meninggalkan keton (amina dioksidasi menjadi aldehid atau keton

dengan bahan awal ,*: (


4/9

2) Reduk!

3urang penting dibanding reaksi oksidasi. %eduksi terutama berperan pada nitrogen

dan turunannya (azoik dan nitrat# kadang-kadang pada karbon. (9nonim# 7888. anya

beberapa obat yang mengalami metabolisme dengan jalan reduksi# baik dalam letak

mikrosomal maupun non mikrosomal.

reduksi protonsil sebagai prodrug menjadi Sulfanamid (9nief#7880.

Reduksi Aldehida& %eaksi reduksi dari aldehid dengan substratnya kloralhidrat

Reduksi Azo& %eaksi reduksi dari senyawa azo dengan substratnya sulfakrisoidin#

Reduksi Nitro& %eaksi reduksi dari gugus nitro dengan substratnya nitrazepam#

#) H!d$%l!! &Dee'e$!(!ka!)

!roses lain yang menghasilkan senyawa yang lebih polar adalah hidrolisis dari ester

dan amida oleh enzim. ;sterase yang terletak baik mikrosomal dan nonmikrosomal akan

menghidrolisis obat yang mengandung gugus ester.


5/9

polar mengalami konjugasi dengan asam glukoronat# sulfat# asam merkapturat atau asetat

menjadi lebih polar dan diekskresikan lebih $epat. +adi metabolisme fase kedua merupakan

penggabungan obat aslinya atau metabolitnya dengan berma$am-ma$am komponen endogen.

%eaksi konjugasi yang dilakukan oleh enzim transferase memerlukan baik komponen

endogen maupun eksogen (9nief# 7880. @ontohnya adalah 2enobarbital yang membutuhkan

reaksi fase ' sebagai persyaratan reaksi konjugasi.

3onjugasi dapat dibagi dalam kominasi tipe eter dan kombinasi tipe ester. !ada tipe

eter# konjugasi dilakukan melalui gugus hidroksil seperti metabolit alkohol dan barbital.

Sedangkan pada kombinasi tipe ester# konjugasi dilakukan melalui gugus karboksil seperti

asam salisilat.

7 K%njua! luku$%n!da & 3onjugasi dengan asam glukoronat merupakan $ara konjugasi

umum dalam proses metabolisme. ampir semua obat mengalami konjugasi ini karena

sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi se$ara enzimatik dengan asam

glukoronat dan tersedianya


6/9

kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol# amin aromatik dan senyawa *-

hidroksi. 3onjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam

air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik (Siswandono dan Soekardjo#000.

Aanyak obat-obatan yang mengalami deakti"itas dengan reaksi konjugasi# yaitu suatu

biosintesa dengan penempelan senyawa endogen (asam glukuronat# gugus-gugus sulfat# metil

dan asetil# +ika molekul obat sangat larut dalam lipid dan tidak mempunyai gugus aktif untuk

konjugasi# maka berbagai biotransformasi (oksidasi# reduksi# dan hidrolisis akan terjadi

terlebih dahulu.

enzim glukuronil-tranferase untuk memindahkan glukuronida ke atom 0 pada alkohol#

phenol# atau asam karbosilat# atau atom S pada senyawa tiol# atau senyawa * pada senyawa-

senyawa amina dan sulfonamida.


7/9

!engaruh induksi dan penghambat enzim terhadap efek farmakologik dan toksisitas

$ukup besar# sehingga perlu diperhatikan oleh para praktisi. Sehingga $ontoh pemberian

fenobarbital bersama-sama dengan warfarin akan mengurangi efek anti koagulansianya.


8/9

- lar. as asetat 7D C 7 g/ 700 ml C 7000 mg / 700 ml C 700 mg / 70ml C 70

mg /ml

- do. obat C :00 mg/kg

- A men$it C 0 g

- do.men$it C 0 g/7000 g x :00 mg C G mg

- 70 mg/ml C G mg/ xx C G/70 x 7 ml C 0#G ml

- jd# yang diambil adalah 0#G ml lar. as asetat

,$a,e$lakuan (en%+a$+!'al 4 *3k ,e$%$al

mis AM C 0 g


9/9

Pe$'an7aan

7. Sebutkan senyawa-senyawa yang dapat menginduksi dan menghambat enzim-enzim

yang berperan dalam metabolisme obat

Nat penginduksi enzim ini dibagi atas golongan# yakni kelompok yang kerjanya menyerupai

fenobarbital dan kelompok hidrokarbon polisiklik. 2enobarbital meningkatkan

biotransformasi banyak obat# sedangkan hidrokarbon polisiklik meningkatkan metabolisme

beberapa obat saja. Aanyak xenobiotika ( bisa disebut dengan obat # khususnya senyawa-

senyawa yang larut baik dalam lemak dengan masa kontak dalam hati yang lama# mampu

menginduksi peningkatan pembentukan enzim-enzim yang terlibat pada biotransformasi.

3arena itu disebut sebagai induktor ( enzim dan dibedakan menurut enzim yang diinduksi &

O jenis fenobarbital

O jenis metilkolantren

!enghambatan enzim sitokrom !-410 pada manusia dapat disebabkan misalnya oleh

simetidin dan etanol.

. +elaskan mekanisme induksi dan inhibisi enzim

:. +elaskan hubungan antara induksi dan inhibisi enzim dengan efek farmakologi dan

toksisitas.

4. +elaskan pengaruh kekurangan konsumsi asam-asam amino terhadap kapasitas enzim#

yang berperan dalam metabolisme obat.

kinetik metabolisme

Documents