5 pengembangan obat

7/23/2019 5 Pengembangan Obat

http://slidepdf.com/reader/full/5-pengembangan-obat 1/53

Pengembangan ObatNur Syamsi Dhuha, S.Farm., M.Si.



What’s The Outline

• Penapisan acak senyawa produk alam• Senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja atau kebetulan• Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas• Studi biomolekul dan endokrinologi• Studi perbandingan biokimia•

Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten• Efek samping obat• Uji hasil antara proses sintesis obat• Merancang struktur kimia baru dan penapisan aktivitas biologis

Pencarian senyawa penuntun

Pengembangan senyawa penuntun

Prosedur pengembangan obat

Rancangan obat rasional



Pendahuluan



Kedudukan Kimia Farmasi dalamPengembangan Obat

imia !armasi " pharmaceutical chemistry #sering pula disebut kimia medisinal "Medicinalchemistry #$ farmakokimia " pharmacochemie,

pharmacochemistry #$ dan kimia terapi "Chimie

therapeutique#%



Berdasarkan sumbernya, obat digolongkanmnjadi tiga:

• &bat yg terdapat di alam$ yaitu pd tanaman$contoh'kuinin dan atropin% Pada hewan$ contoh' minyakikan dan hormon$ serta mineral$ contoh' belerang "S#dan kalium bromida "(r#

&bat alamiah

• &bat hasil sintetik dgn bahan dasar obat yg ada dialam$ contoh'mor)n menjadi kodein dan diosgeninmenjadi progesteron

&bat semisintetik

• &bat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat$ setelahdisintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiatfarmakologis tertentu$ contoh' obat*obat golongananalgetik*antipiretik$ antihistamin$ dan diuretika%

&bat sintetik murni



+iperkirakan lebihdari , juta senyawakimia yg sdhdiidenti)kasi

-umlah tersebut

bertambah terusdgn ./00%000senyawa barusetiap tahun%

+ari jumlahtersebut$ .12%000senyawa telahdigunakan secara

umum$ diantaranya.3%000 sbg obat$ .3%000 sbg bahantambahan makanandan ./%,00 sbgpestisida%



Dari 252 obat pada daftar obat yg dikeluarkan oleh WHO (1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sbb:

• 34$56

Sintetik kimia

• 5$,6

Semisintetik

• 1$36

Mikroorganis

me

• 3$26

7aksin

• 86

Sera

• 5$/

6Mineral

• //$/

6 9umbuh*tumbuhan

• 4$:

6;ewan



Contoh senyawa dgn gugus fungsional yg sama danmempunyai aktivitas biologis yg sama

9urunan fenol$ contoh' fenol$ kresol$ eugenol$ dantimol$ mengandung gugus fungsi hidroksil fenol danberkhasiat antibakteri

Respons sama karena bekerja pada reseptor yg samaatau mempengaruhi proses biokimia yg sama pula%

<ugus fungsi hidroksi fenol dpt menyebabkankoagulasi dan denaturasi protein sel bakteri



Contoh senyawa dgn struktur kimia berbeda danmempunyai aktivitas biologis yg sama

&bat anastesi sistemik$ contoh' eter$ siklopropan$halotan$ dan tiopental =a%

Respons beda karena aktivitas nya tdk tergantung padastruktur kimia spesi)k$ tetapi lebih tergantung padasifat kimia )sik$ seperti kelarutan dan aktivitastermodinamika%



Obat dgn unit struktur yg sama tapi dapatmemberikan aktivitas yg berbeda-beda

>ontoh'

9urunan obatsulfnamida$ berkhasiatsbg antibakteri"sulfanilamid#$ diuretik"hidroklortia?id#$antilepra "dapson#$antimalaria"sulfadoksin#$urikosurik"probenesid#$dan antidiabetes"karbutamid#%



Pengantar pengembangan obat



“Trial and

error @

(iaya

pengembangan obatsangatmahal

• Untuk satu

jenis obatsampai dapatdipasarkanbutuh biaya./ trilyun%

aktu

•

Sintesis$ekstraksi$penapisanfarmakologi$sampai evaluasiklinik$ danpersetujuanpendaftaran$

./0 thn



Rancangan Obat

Usaha untuk mengembangkan obat yg telahada$ yg sdh diketahui struktur molekul danaktivitas biologisnya$ atas dasar penalaran ygsistematik dan rasional$ dgn mengurangi

faktor coba*coba seminimal mungkin%

9ujuannya pada awalnya adalah untukmendapatkan obat baru dengan aktivitas yg

lebih baik dgn biaya yg layak secara ekonomi$kemudian berkembang untuk mendapatkanobat dgn efek samping yg minimal "amandigunakan#$ bekerja selektif$ masa kerja yg

lebih lama$ dan meningkatkan kenyamanan



Langkah-langkah dalam rancangan obat

Mencari senyawapenuntun "leadcompound#• Senyawa yg dijadikan pangkal

tolak modi)kasi molekul%• Memiliki aktivitas biologik

Manipulasi molekul• Mensintesis sejumlah turunan

senyawa penuntun$ identi)kasistruktr$ dan menguji aktivitasbiologisnya

• <ugus yg dipilih dptmenggunakan metode 9opliss

Mermuskan hubungankuantitatif sementaraantara struktur*aktivitasbiologis• +engan menggunakan analisis

regresi

;asil analisis regresidievaluasi dan dirancangsejenisnya untukmengembangkan danmenyempurnakanhubungan tersebut%• Peneliti harus yakin bahwa yg

akan disitesis adalah senyawa



Langkah-langkah dalam rancangan obat(lanjutan)...

+idapatkancalon obat$ dan

selanjutnyadipatenkan

Percobaanfarmakologi lebihlanjut padaspeseies hewan$seperti tikus$ anjing$dan primata• 9oksisitas akut$ studiteratogenik$ danmutagenik

Ujifarmakokinetik• Uji dosis pada

hewan

Uji 9oksisitasdan kematian

Uji linik padamanusia• Uji linik fasa C

dilakukan terhadapbeberapa voluntersehat

• Uji linik fasa CC• Uji linik fasa CCC• Uji klinik fasa C7



Pencarian senyawa penuntun



Penapisan acak senyawa produk alam

Pada abad ini telah banyak digunakan ekstrakdari sumber tanaman atau organ binatanguntuk pengobatan berbagai macam penyakit%

arena menghasilkan efek yg cukup baik$

maka penelitian ttg obat tradisional sampaisekarang masih terus dikembangkan%

(brp obat yg digunakan pada waktu ini$terutama antibiotika$ vitamin dan hormon$

juga dihasilkan dari pemurnian atau isolasiberbagai ekstrak sumber alam%



Contoh

Penemuan antikoagulan dikumarol padatanaman sweet clover hay % ;ewan sapi ygmakan tanaman ini$ bila pendarahan akanmati% rena dikumarol pada tanaman inimenghambat sintesis protrombin dan prosespembekuan darah%

Penemuan kokain dari tanaman Erythroxyloncoca

Penemuan mor)n dari Papaver somniferum



Senyawa kimia aktif dari kejadian secaratidak sengaja atau kebetulan

>ontoh' >ahn dan ;epp "/441#$ memberikan resep yg

salah$ seharusnya memberikan naftalen untukpengobatan parasit saluran usus tapi mmberikanasetanilid$ yg trnyata memiliki efek antipiretik%

!leming$ menemukan efek antibakteri daripenisilin secara kebetulan karena adanyapengotoran jamur pada media bakteri%



Uji metabolit obat yang mungkinmemberikan aktivitas

adang*kadang ada obat yg barumenimbulkan aktivitas setelah mengalamiproses metabolisme "pra*obatD pro-drug#%

;asil metabolit aktif tersebut dapat digunakan

langsung sbg obat atau dijadikan senyawapenuntun%

>ontoh' Prontosil rubrum direduksi mnjadi sulfanilamid yg

berkhasiat sbg antibakteri% Sulfanilamid dijadikansenyawa penuntun$ dan dikembangkan lebihlanjut sehingga didapatkan lebih banyak obatantibakteri turunan sulfonamida dgn aktivitas yglebih baik$ seperti sulfadia?in$ sulfaguanin$ dan

sulfametoksa?ol%



Studi biomolekul dan endokrinologi Proses biokimia$ termasuk biologi dan endokrinologi pada

manusia dan mamalia$ merupakan lapangan yg luas untukmencari secara sistematik senyawa bioaktif yg mungkindapat dijadikan senyawa penuntun%



Studi perbandingan biokimia Proses biokimia bersifat universal$ sehingga senyawa

antimetabolit dan antivitamin secara umummenunjukkan aktivitas yg juga universal$ yaitu bekerjapada spesies yg luas mulai dari mikroorganisme$mamalia$ dan manusia%

Studi perbandingan biokimia penting untuk melihatperbedaan proses biokimia antar spesies%

>ontoh' 9urunan penisilin dpt mempengaruhi sintesis danmukopolipeptida yg diperlukan untuk pembentukan dindingsel bakteri$ dan hal tersebut tdk terjadi pada hewan ataumanusia%



Analisis mekanisme aksi senyawamultipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yg memiliki

kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipeaktivitas yg berbeda$ melalui mekanisme yg berbeda danberbeda pula tipe reseptornya%

arena reseptor yg beda$ maka diduga struktur molekul obatmemiliki sifat kimia tertentu$ atau salah satu komponengugus penting untuk menyebabkan satu aktivitas$ sedanggugus lain penting untuk aktivitas yg lain%

>ontoh' Aktivitas α dan *adrenergik turunan katekolamin$ substitusi gugusyg terikat pada atom = rantai samping mempunyai hubungan ygbermakna dgn aktivitas α*adrenergik$ sdg inti katekolberhubungan dgn Fadrenergik%



Efek samping obat Efek samping punya mekanisme aksi yg terpisah%

Pada banyak obat$ efek samping dipandang sbgefek yg tdk diinginkan karena mempengaruhikesehatan individu%

Efek samping juga dapat dikembangkan menjadi

obat "senyawa penuntun# dgn efek yg diingnkandan dapat berguna secara terapeutik%

>ontoh' Antihistamin yg menimbulkan efek samping sedatif kuat$

seperti prometa?in$ dapat dikembangkan lebih lanjutmelalui rancangan obat$ menjadi senyawa tranGuili?eryg poten$ seperti klorproma?in%



Uji hasil Antara Proses Sintesis Obat Senyawa antara Bintermediate@ adalah senyawa

lain disamping produk yg terjadi pd reaksi sintesis% A H ( > "senyawa antara# H + "produk akhir#

>iri*ciri senyawa antara adalah mengandung gugustertentu yg sama dgn produk akhir$ dan punyaaktivitas biologis yg mirip% Senyawa ini dpt dijadikansenyawa penuntun%

>ontoh' Pd sintesis sulfameti?ol$ ditemukan senyawa

tiosemikarba?on$ yg pd uji biologis ternyata berkhasiatsbg antituberkulosis%



Merancang struktur kimia baru danpenapisan aktivitas biologis

Sintesis senyawa kimia secara murni dan dilakukan

penapisan aktivitas biologisnya scara acak dgn harapanbbrp diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas ygberguna%

Senyawa yg punya aktivitas tertentu dikmbangkan mnjadisenyawa penuntun dan selanjutnya dirancang tipemolekul baru dalam usaha mndapatkan obat dgn aktivitasyg diinginkan%

Seperti Btrial and error

>ontoh' penapisan acak secara langsung dan rasionaldlm usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin$trnyata memerlukan penapisan ./3%000 senyawa kimia%



Pengembangan senyawa penuntun



Pengembangan substitusi Untuk mendapatkan senyawa yg lebih poten$

spesi)k$ aman$ dan ES minimal

>ontoh'

Pengembangan amfetamin mnjadi metamfetamin ygberkhasiat perangsang SSP yg lebih poten%

Pengembanagn sulfanilamida "antibakteri topikal#mnjadi turunan sulfonamida yg berkhasiat antibakterisistemik "sulfadia?in$ sulfametoksa?ol#$ atau antibakteri

pada saluran cerna "sulfaguanidin$ ptalilsulfatia?ol#% Pengembangan asam salisilat "analgesik# yg punya ES

iritasi lambung$ mnjadi turunan yg tdk mengiritasilambung$ seperti diIunisal$ dan karbetilsalisilat%



Pengubahan spektrum aktivitas

>ontoh' Mengubah senyawa agonis mnjadi antagonis

spesi)k

;asil prosedur ini adalah antagonis spesi)k dari produkalami$ seperti senyawa anti*metabolit$ antivitamin$

antihormon$ antikolinergik$ dan senyawa pemblokadrenergik

Memisahkan komponen utama spektrum aktivitas

ke dalam molekul yg berbeda sehingga didaptkansenyawa dgn spektrum yg baru

Pengembangan senyawa steroid anabolik$ sepertioksimetolon$ stano?olol$ nadrolon$ dan etilstrenol$ darisenyawa steroid androgenik$ seperti metiltestosteron%



Pengubahan spektrum aktivitas(lanjutan)...

ombinasi aktivitas dari obat yg berbeda

>ontoh' kombinasi anastesi setempat lidokaindengan adrenalin "vasokonstriktor# dgn tujuan agarlidokain tertahan lama pada reseptor sehinggaaktivitas obat menjadi lebih baik

Memperkecil efek samping obat

Modi)kasi ditujukan agar punya indeks terapi besaratau efek samping minimal%

>ontoh' menghilangkan efek mineralkortikoid"retensi garam# pada modi)kasi struktur turunanglukokortikoid "lihat tabel#



Tujuan modulasi farmakokinetik

Untuk mengatur ketersediaan biologis dan)siologis senyawa bioaktif denganmelakukan modi)kasi molekul%

Modulasi "mengatur# hubungan dosis*efek$ yaitumengatur hubungan antara dosis obat dengankadar dalam jaringan target sehingga terjadiperubahan potensi obat%

>ontoh' pengembangan obat turunan ben?ilpenisilinsehingga tahan terhadap asam lambung dan dapatdiberikan peroral$ seperti ampisilin%



Tujuan modulasi farmakokinetik(lanjutan)...

Modulasi distribusi obat pada berbagaikompartemen%

Misal obat hidro)lik kuat sehingga tidak dapatmenembus membran biologis tertentu dan

efektif pada kompartemen tertentu%>ontoh' sulfatia?ol dirancang dalam bentukhemiptalil "ptalilsulfatia?ol# atau hemiksuksinilamida "suksisnilsulfatia?ol# yg sukar diabsorbsidlm saluran cerna$ sehingga efektif untukpengobatan saluran cerna%



Prosedur pengembangan obat



Pembuatan seri senyawa homolog

Suatu seri senyawa homolog dapat dibuatdgn memperpanjang rantai hidrokarbok%

Perpanjangan rantai atom > akan mengubah

sifat )sika kimia senyawa dan hal tersebutdpat mmpengaruhi aktivitas biologisnya%

>ontoh' Seri senyawa homolog n*alifatikalkohol dan n*alkil resorsinol sbg antibakteri%

bh kdd k



Mengubah jenis atau kedudukansubstituen pada rantai samping

9ranil sipromin$ senyawa penghambatmonoamin oksidase "MA&# yg poten diubahmenjadi amfetamin$ senyawa perangsang SSPyg poten$ dgn aktivitas penghambat MA&seperlimaribu dari aktivitas tranilsipromin%

b k d



Mengganti bagian yg kurang penting danmempertahankan gugus fungsi yg ada

Pengembangan sulfonamida dan turunan penisilin

Melakukan Penyederhanaan struktur

Senyawa dari bahan alam biasanya punya strukturyg kompleks dan besar$ sgt sukar dilakukansintesis atau kalau bisa biayanya sgt mahal%

&leh karena itu$ dicari struktur yg menentukan

aktivitas dan dibuat molekul yg lebih sederhanasehingga dapat disintesis

>ontoh' penyederhanaan struktur kokain "anastesisetempat# dihasilkan ben?okain dan prokain%

dk l



Konversi produk alami Agonis diubah mnjadi antagonis kompetitif dgn

menghilangkan sifat*sifat senyawa agonis yg

penting untuk aktivitas intrinsik dan memeliharaa)nitas obat terhadap reseptor%

>ontoh' aktivitas α dan Fadrenergik dari turunankatekolamin "lihat tabel#

M difik id t jktt kii



Modifikasi dgn petunjuk tetapan kimiafisika dari substituen

(erdasarkan sumbangan dari substituen*substituen terhadap aktivitas senyawa indukdan data hubungan struktur aktivitas dgnparameter sifat kimia)sika tertentu%

>ontoh' pengembangan obat turunankloramfenikol%



Penggunaan prinsip isosterik

Modi)kasi isosterik adalah melakukanpenggantian gugus atau substituen tertentupada struktur molekul obat tanpa mengubahsifat kimia )sika penting obat%

<ugus*gugus pengganti tersebut pada umumnyamempunyai sifat sterik atau elektronik yg sama%



Memisahkan campuran isomer

Meskipun bukan modi)kasi molekul$pemisahan isomer$ seperti pada stereoisomer$cukup penting karena kedua isomerkemungkinan berbeda spektrum$ atauintensitas aktivitasnya%

Pemisahan isomer bertujuan untuk mendapatkansenyawa dgn aktivitas lbih tinggi atau lebih selektif%

>ontoh' "H#α*propoksifen$ berkhasiat analgesik$sedang isomer (-) α-propoksifen berkhasiat antibatuk%



Pembentukan senyawa kembar

Senyawa kembar adalah dua molekul obat ygdigabung menjadi satu dengan ikatankovalen%

>ontoh' ombinasi dari dua molekul obat ygsama "kembar identik# atau berbeda "kembartidak identik# melalui ikatan kovalen%



>ontoh kembar identik' salisil salisilat "dua molekul

asam salisilat#$ dan meta?id "dua molekul isonia?iddigabung menjadi jembatan metilen#%



Modifikasi Molekul Secara alami

Analisis senyawa biologis aktif produk alammenunjukkan bahwa beberapa diantaranyamengalami modi)kasi molekul secara alami%

>ontoh' 4*A?aguanin$ obat antikanker$ ygdisintesis thn /535 strukturnya didapatkan identik

dgn antibiotik patosidin yg diisolasi dari!treptomyces al"us pada tahun /51/%



Transformasi mikroba

(iosintesis antibiotika oleh mikrobadipengaruhi oleh ?at*?at yg ditambahkandalam medium peragian%

>ontoh' penambahan asam fenilasetat pada

kultur jamur Penicillium sp% Menghasilkanben?ilpenisilin "penisilin <#$ sedangpenambahan asam fenoksiasetat akanmenghasilkan fenoksimetil penisilin "penisilin7#%



Rancangan obat rasional



Rancangan obat adalah suatu seri program ygdilakukan dgn maksud untuk menemukansenyawa kimia baru yg berguna untukkesehatan$ yaitu untuk mengobati danmencegah penyakit tertentu atau untukmemperoleh kembali kesehatan mental dan)sik%

Merancangobatberhubungandgn



Merancang obat berhubungan dgnpengetahuan:

Mekanisme kerjadan sisi kerja

obat pd tingkatmolekul dan

tingkatelektronik

;ubungankualitatif dan

kuantitatifstruktur kimiadan aktivitas

biologis

Reseptor obatdan topogra) 2

dimensi

Model interaksiobat reseptor

Efekfarmakologisdari gugus yg

spesi)k

;ubunganparameter sifat

kimia )sika

Mekanismereaksi kimia dan

biokimia

(iosintesismetabolit dankonstituen lain

dalamorganisme hidup

Perbedaansitologis danbiokimia antara

manusi danparasit

ContohObatygdikembangkanlewat



Contoh Obat yg dikembangkan lewatperancangan rasional:

Pralidoksim$ senyawa reaktivator kolinestrase$digunakan sbg obat penunjang atropin padapengobatan keracunan oleh senyawaorganofosfat

Asiklovir$ senyawa antivirus yg efektif terhadpherpesJ dapat mengikat kuat en?imtimidinkinase pada virus herpes%



Thank You

Semangat belajar

5 pengembangan obat

Documents