7/23/2019 1.dsd-juni-2011

1/22

DSDDahulu disebut:

"intersex" kondisi dimana terda at ketidakcocokan antara

genitalia eksterna dan genitalia interna: testes dan ovarium)

"hermaphrodite" or "pseudohermaphroditism.

Definisi :

Adanya abnormalitas kromosom dan hormonal selama proses

perkembangan yang menyebabkan genitalia ambigua

(ketidakjelasan jenis kelamin) dan ketidakserasian kombinasi antaragenitalia eksterna sesuai gender, saluran reproduksi dan gonad pada

satu individu. (the product of chromosomal and hormonal abnormalities during development thatresult in genital ambiguity and incongruent combinations of gender-specific external genitalia, reproductive

ducts and gonads in a single individual)

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

2/22

Termasuk di dalamnya

Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)

Swyer syndrome (46,XY gonadal dysgenesis)

46,XX DSD

CAIS/PAIS

5-alpha reductase deficiency (5-AR deficiency)

Klinefelter syndrome

Turner syndrome

Hypospadia

46,XX/46,XY (chimeric, ovotesticular DSD) Sex-chromosome mosaicism (exmpl. mixed gonadal dysgenesis

(45,X/46,XY; sometimes referred to as XY Turners)

Kelainan-kelainan Perkembangan Gonad dan

Perkembangan Seks

Bagi beberapa bayi yang baru lahir, penentuan seks menjadi sulit atau tidakmungkin oleh karena ketidakjelasan jenis kelamin (genitalia ambigua),

bayi female dengan maskulinisaai parah sehingga tampakmemiliki penis kecil atau clitoris besar

bayi male dengan penis kecil yang menyerupai clitoris wanita

Perlu karyotyping !!

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

3/22

Diferensiasi Seks Normal

1. Fertilisasi dan determinasi seks genetik

2. Pembentukan organ-organ yg ditemukan pada kedua jenis kelamin

3. Diferensiasi gonad

4. Diferensiasi duktus interna dan genitalia eksterna

Egg (23,X) + Sperm (23,X) = 46,XX genetic girl

Egg (23,X) + Sperm (23, Y) = 46,XY genetic boy

1. Fertilisasi dan determinasi seks genetik

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

4/22

2. Pembentukan organ yang sama padakedua jenis kelamin

Sel telur yg dibuahi

sel-sel yang sama

Organ-organ yang sama, termasukorgan seks

gonadal ridges internal ducts (2 set)external genitalia

Duct. Muller/paramesonephric (female)Duct. Wolff/mesonephric (male)

Tahap prasyaratutk gonad yg berdiferensiasi

Termasuk sel-sel germinalyg akan berdiff sel telur/sperma

Gonadal ridge(4-5 mgg)

Janin pada kedua kelaminmemiliki 2 set duktus internal

Tahap prasyarat

utk gonad yg berdiferensiasi

Termasuk sel-sel germinalyg akan berdiff

sel telur/spermaDuct. Muller/paramesonephric (female)

Duct. Wolff/mesonephric (male)

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

5/22

3. Diferensiasi gonad

enentuan se s gona

XX fetus ovary (with no SRY)

OR

XY fetus testes (with SRY located on the Ychromosome)

Sambungan...........

a. Pada pria : gonadal ridge berkembang testes karena

adan a roduk en ada kromosom Y: "testis

determining factor/TDF" atau "sex determining region of

the Y chromosome /SRY".

b. Pada wanita : tidak ada SRY, karena tidak ada

kromosom Y, men ebabkan en lain bereks resi an

akan memicu gonadal ridge ovarium.

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

6/22

Genitalia externa pada

4. Diferensiasi genitalia eksterna

kehamilan 6-7 minggu

Female :

a) genital tubercle: will form a clitoris [NO testosterone is present]b) genital folds: will from labia minora[NO testosterone present]c) genital swellings will form labia majora[NO testosterone present]

Male :

a) genital tubercle: will form apenile glans

b) genital folds: will form apenile shaft

c) genital swellings will form the scrotum

Lanjutan...

Males :

Testes menghasilkan MIS* regresi ductus Muller inhibitfemale developmentTestes menghasilkan androgens ductus Wolff berkembanggenitalia interna priaenhance male development

atauFemales :

Ovarium tidak menghasilkan MIS ductus Mullerberkembang enhance female development

var um t a meng as an an rogens = n t ma edevelopment

*MIS = Mullerian inhibiting substance

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

7/22

Gonad primordia

(week 6) :

Kromosom YKromosom lain (+)

( - )Testis

Sel sertoli Sel Leydig

Ovarium(minggu ke 12)

Genitalia

eksterna wanita:

d.Paramesonephric

berkembang

MIF

Regresi

Testosteron

D.Mesonephric

(D.Wolff) DHT

Genit.extr

5 alpha reductase

, ,

distal vagina

Genitalia intr.wanita:

-t. fallopii

-uterus

-vagina atas

.(d.Muller) pr a:-penis

-scrotum

Genit.intern.pria:

-epididimis

-vas deferens

-vesica seminalis

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

8/22

Gen penentu terbentuknya testes

Pada meiosis pria, kromosom X dan Y ber asan an ada se men-se men di u un len anpendek dan melakukan rekombinasi.

Segmen yang berpasangan tersebut termasuk jugapseudo autosomal region pada kromosom X dan Y.

copy-copy yang terkait X dan Y pada daerah inihomolog satu dengan yang lain dan melakukan

,pasangan autosom, tetapi pada keadaan yang jarangterjadi....

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

9/22

Sambungan.............

Pada keadaan yang jarang terjadi, rekombinasi genetik

ter adi di luar re io seudo autosomal, men ebabkan

munculnya :

46, XX male (fenotip pria, karyotip 46, XX)

46, XY female (fenotip wanita, karyotip 46, XY)

perhatikan

perhatikan

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

10/22

Sambungan..............

Pada XX, male : ditemukan gen SRY

Pada XY, female : tidak ditemukan gen SRY (ok delesi atau

mutasi)

SRY gene (sex determining region on the Y) :

penting dalam determinasi sex pada pria. Sedangkan gen-gen lain

kromosom X dan autosom.

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

11/22

Pria atau wanita?

29 years old XXmale ascertainedon account ofinfertility inmarriage. Normala earance,testes small.

46, XX Testicular DSD

46, XX MALE (SRY+ XX male)

fenotip pria dengan karyotip XX

Angka kejadian : 1 : 20.000 LB pria

es pun aryot pnya norma , tetap engan g reso ut onbanding (atau dg analisa DNA atau FISH) tampak transfer Yp11.2 kelengan Xp.

Etiologi :

Rekombinasi tidak sengaja antara Yp dan Xp pada meiosis paternalmenyebabkan pindahnya segmen Y termasuk faktor penentu testis(TDF) dari kromosom Y ke X.

Karakteristik :male external genitalia ranging from normal to ambiguous genitalia(20%) ; azoospermia ; absence of Mllerian structures ; normalpenile size ; hipogonadism (small testes) ; hyalinisasi tubulusseminiferus ; gynaecomastia ; penurunan produksi testosteron

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

12/22

Sambungan...............

Diagnosis/testing : Diagnosa ditegakkan saat seseorang datangdengan keluhan infertility atau diagnosa prenatal bayi adalah

perempuan, tetapi ternyata lahir bayi pria.

Diagnosa : kombinasi klinis, test endokrin, analisa sitogenetik

(karyotyping)

Gender role and gender identity are reported as male

Manajemen : terapi growth hormone untuk menambah TB

terapi hormon testosteron untuk virilisasi

e a untu re onstru s gynaecomast a

Sambungan.............. esiko berulangtidak lebih besar dari populasi umum

Konseling : SRY-positive 46,XX testicular DSD is generally notin erited

Kontras terhadap Klinefelter syndrome :

Normal to short stature

Normal skeletal proportion

Fewer psychosocial problems

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

13/22

Swyer syndrome46, XY Female (SRY- XY female)

Angka kejadian : 1 : 20.000

Gejala :

- infertil ( mengapa ? )

- lebih tinggi daripada wanitaumumnya

- Gonads:

ovaries but the becomestreak ovaries after birth andin the adult female

Terapi :

estrogen untuk perkembangan sekssekunder

The X chromosome contains several loci necessaryfor ovarian maintenance and female fertility. Oocyt

eve opmen requ res a s ng e c romosome, umaintenance of those oocytes requires two Xchromosomes.

XY female fetuses develop oocytes but their ovarianfollicle degenerate by or shortly after birth.

e a sence o a secon c romosome exp a nsthe infertility of XY females

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

14/22

KiniAdedanRitajadiperempuansejatiNova,no1079/XXI 27Oktober2Nopember

hal

48..Garagaraalatkelaminnyaaneh,Adejadimogok

.Lewatoperasipemulihankerancuanalatkelamin,AdedanRitakinimenjadiperempuansempurna.

IbuAdemengatakan:WaktuAdelahir,tampaknyasihnormalsaja.Yasepertiwanitapadaumumnya.Tapimenginjakusia7tahun,dikemaluannya

. .

BelumlagiselesaimasalahAde,adiknya,Ritajugabernasib

seperti

kakaknya

Anak-anak yang lahir dengan genitalia ambigua dapat dikelompokkan

menjadi :

HERMAPHRODITISM

Ovotesticular DSD(TRUE HERMAPHRODITISM)

46,XX DSD atau 46,XY DSD

(PSEUDOHERMAPHRODITISM)

memiliki :Baik jaringan ovarium maupun testes.Genitalia external yang ambigua.karyotipnya 46, XX atau 46, XY atau mosaik(46,XX/46,XY)

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

15/22

Anak-anak yang memiliki genitalia eksterna questionable,tetapi hanya memiliki organ reproduksi internal dari 1ender.

Pseudohermaphroditism

Istilah male (gonads : testes) atau female (gonads : ovaries)pseudohermaphrodite tergantung sex gonad (organreproduksi internal).

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) : 46, XX

Penderita CAH : defisiensi enzim 21- hidroksilase.

46,XXDSD(FEMALEPSEUDOHERMAPHRODITISM)

*- - -

hidroksiprogesteron (17-OHP) cortisol. 17-OHP yang berlebihan

akan diubah menjadi androgen

Defisiensi enzim 21-hydroxylase :

Bayi wanita :

roduksi andro en berlebihanvirilisasi maskulinisasi enitalia

eksterna : pembesaran clitoris dan labial fusion membentuk struktur

mirip scrotum..Jaringan ovarium normal, genitalia eksterna ambigua

Bayi pria memiliki genitalia normal (mungkin tidak terdeteksi pada

usia dini).

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

16/22

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) : 46, XX

Penderita CAH : defisiensi enzim 21- hidroksilase.

Enzim 21-hidroksilase (21-OH) dibutuhkan untuk merubah 17-

46,XX DSD

hidroksiprogesteron (17-OHP) cortisol. 17-OHP yang berlebihan

akan diubah menjadi androgen

17 hidroksi progesteron(17 OHP)

21hidroksilase

Hormonandrogen

cortisol

kromosom

6p)

Dua bentuk CAH:

NCAH ( non classical CAH/late onsetCAH) : milder form

Classical CAH : severe form

25% mengalami maskulinisasi biasa (simple virilization)

men er a sa os ng yang e para an apamenyebabkan kematian.

tes skrining pada bayiyang baru lahir untuk

diagnosa segera.

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

17/22

CAH dan NCAH

Classic CAH umumnya diketahui saat lahir atau awal kanak2 ok genitalia

ambigua, salt wasting, atau virilisasi dini.

Nonclassic CAH diketahui saat puber atau setelahnya ok oligomenorrhea atau

tanda2 virilisasi ada female.

PREVALENSI

1/10.000 Caucasian, ttp dapat mencapai 1/400 pada populasi Yupik di Alaska

Mutasi atau delesi CYP21 diperkirakan 1 : 3 (Ashkenazi Jews) sampai 1 : 7 di

New York City (pada populasi umum 1 kasus per 60 individual )*. CAH dapat diatasi dengan pengobatan dan individu-individunya dapat hidup

normal.

*http://emedicine.medscape.com/

Defisiensi enzim 21-hydroxylase...... Bayi wanita :

produksi androgen berlebihan virilisasi/maskulinisasi genitalia

eksterna : pembesaran clitoris dan labial fusion membentuk struktur

mirip scrotum.. Jaringan ovarium normal, genitalia eksterna ambigua

Bayi pria memiliki genitalia normal (mungkin tidak terdeteksi pada usiadini).

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

18/22

12 years old boy with late onset CAH

Hirsutism

Acne

Menstrual disorders :

Late menses,Oligomenorrrhea,secondary amenorhea,

Small breast

Clitoromegaly

Advanced bone age

Advanced adrenarche

Acne

Muscular body build

Macrogenitosomia with normal gonads

Pola pewarisan: Autosomal recessive

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

19/22

Sambungan............ *

CAH, dan NCAH : Diwariskan secaraAutosomal Resesif

Seorang anak yang menderita kelainan ini memiliki orang tuayang e uanya meru a an carr er as m oma s .

gen (CYP 21) yang bertanggungjawab utk kelainan ini terletakpada kromosom 6p.

untuk mendiagnosa CAH maupun NCAH ataupun mengetahuiseseorang merupakan carrier mutasi dapat menggunakan testDNA

,androgen excess, ok :

- Maternal ovarian tumor- Drug intake

Sambungan .....

The nonclassical form of CAH is not life threatening, but can affectpuberty and growth in children and can cause infertility in malesand females

Terapi : - terapi hormon

- reconstructive surgery

www.icomm.ca/geneinfo/ambgen.html

www/caresfoundation.org/what.html

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

20/22

46, XX CAH

patient raised as

a male

Kita sekarang mempelajari 46,XY DSD(Male pseudohermaphroditism)

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

21/22

Manifestasi klinikam a se aga wan a norma , ngg an

langsing :

>> genitalia eksterna normal : vagina buntu,uterus dan tuba tidak ada.

>> rambut pubis dan axillary jarang

>> testis terletak dalam abdomen atau,

>>Primary amenorrhea infertil

When karyotyped they are found to be 46,XY

Testis berfungsi normal:mengeluarkan androgenMIS regresi duct. Muller

terdapat kelainan/kerusakan pada reseptor androgen pada

sel ok mutasi pada gen reseptor androgen ( gene)

Insiden 1 : 20.000 LB

Reseptor androgen tidak berfungsi sehingga ductus

Wolffian ber-degenereasi

7/23/2019 1.dsd-juni-2011

22/22

Genetics and inheritance

Gen yang bertanggungjawab untuk reseptor androgen terletakpada Xq11-12mutasi AIS diturunkan secara X-linkedrecessive

Karena individu 46,XY hanya memiliki satu kromosom X, maka

mutasi pada gen reseptor androgen pada satu-satunya X yang ada

dapat menyebabkan androgen insensitivity syndrome.