7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 1/19

Manifestasi klinis, skrining hormonal, dan genetik yang

ekstensif pada sekelompok besar neonatus dan bayi

46,XY dengan perkembangan seksual atipikalDorien Baetens1

, Wilhelm Mladenov2,3

, Barbara Delle Chiaie1, Björn Menten

1, An Desloovere

2, Violeta Iotova

3,

Bert Callewaert1, Eri Van !ae"e

#, $iet %oebee

#, El&ride De Baere

1and Martine Cools

2'

Abstrak 

Latar Belakang :

(at) dari #*++ ana lahir denan alat elamin ambi), &enoti-e lebih rinan terjadi -ada 1

dari 3++ ba.i .an bar) lahir/ Cara erja hormonal dan eneti se"ara onvensional memaan

wat) dalam men.ediaan dianosis eneti seitar 2+0#+ dari as)s denan alat elamin

ambi) denan #, 4/ (em)an.a teta- tan-a dianosis .an de&initi&/ $en.elidian as)s

.an lebih m)dah se-erti .an disaranan oleh la-oran terbar) masih ontroversial/

Metode :

Mani&estasi linis, srinin hormonal dan eneti terinterasi dila)an dalam se5)ential

series dari ana berjenis elamin lai0lai,, .an dir)j) e la.anan endorin -ediatri 

 -eneliti )nt) alat elamin ati-ial 62++702+138 denan #, 4/

Hasil :

(eb)ah ohort bert)r)t0t)r)t terhada- ana 0 ana #, 4 .an undervirilized   denan

external masculinization scor   6EM(8 2012, se"ara estensi& diteliti/ $ada em-at -asien,

dianosis linis sindrom 9allmann ata) sindrom Mowat0Wilson dib)at dan did))n se"ara

eneti dalam 2:3 dan 1:1 as)s masin0masin/ Data hormonal .an s)esti& dari 6dihidro8

an)an biosintesis testosteron -ada em-at as)s, nam)n tida ada HSD17B3 ata) SRD5A2

m)tasi .an ditem)an/ Arra.0C;% men)na-an variasi str)t)ral a)sal dalam 2:

 -asien sindromi/ (elain it), tia m)tasi  NR5A1 bar) ditem)an -ada -asien non0sindromi/

Menarin.a, salah sat) m)tasi hadir dalam lai0lai .an s)b)r, menarisbawahi variabilitas

&enoti-i inter&amilial dan intra&amilial dari NR5A1 0associated phenotpes/ <ida ditem)an

adan.a m)tasi AR! SR"  ata) #$1 .an teidenti&iasi/

esimpulan :

(e"ara esel)r)han, dianosis eneti bisa didirian di 1= dari non0sindrom dan 33 as)s

sindrom/ <ida ada -erbedaan dalam hasil dianosti antara -asien denan lebih ata) )ran

 jelas terhada- &enoti-e, se-erti .an di)na-an oleh external masculinization scor  6EM(8/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 2/19

>tilitas linis arra.0C;% tini dalam as)s sindromi/ Ahirn.a, -endeatan se)ensial

 %en&'&%en memaan wat), mahal dan tida e&isien/ Meninat hasil .an rendah dan bia.a

.an tini dari San%er se(uencin% , ami menantisi-asi adan.a  se(uencin%  -aralel .an

 besar terhada-  %ene panels dan sel)r)h exome se(uencin%  .an menjanjian )nt) dianosis

eneti terhada- #, 4 D(D ana lai0lai denan undervirilized phenotpe)

Latar Belakang

9elahiran seoran ana denan alat elamin ambi) adalah -eristiwa lana

denan -revalensi 1 bandin #*++ elahiran hid)- dan mer)-aan tantanan )nt) 

oran t)a dan tim medis ?1@/ $erawatan medis h)s)s m)lti disi-lin, .an bert)j)an

menatasi masalah dan etida-astian .an beraitan denan jenis elamin, hal

terseb)t .an mendasari etioloi dan manajemen, serta memberian d))nan

 -siolois .an memadai j)a sanat -entin ?2@/  D))nan terhada- dianosis

hormonal dan eneti -ada 2+0#+ as)s memb)t)han -er-anjan wat) dalam

 -enerjaann.a/  ?3@,  ?#@/ $enembanan ati-ial )ran jelas dari alat elamin

esternal lai0lai .an lebih menonjol dan melihat -ada masa neonat)s -ada seitar 

1 dari 3++ lai0lai 7* dari as)s .an terait denan hi-os-adia ?*@/ Bent)0

 bent) lebih rinan dari undervirilization, se-erti ri-torism)s terisolasi ata)

ab)nan dan hi-os-adia telah berh)b)nan denan &ator lin)nan, berat badanlahir rendah dan bebera-a -olimor&isme en dari-ada m)tasi en t)nal ?@  0 ?@/

 am)n, m)tasi -ada andro%en reseptor *AR+! Nu,lir Reseptor Su'-amili 5 .rup

 An%%ota 1 *NR5A1+ dan #ilms $umor 1 *#$1+ en 0 lasi terait denan ambi)itas

enital ata) bent) .an lebih -arah dari undervirilization 0 bar)0bar) ini telah

diidenti&iasi dalam as)s denan -rosimal terisolasi ata) bahan hi-os-adia distal,

diombinasian ri-torism)s dan 6distal8 hi-os-adia ata) anor"hia, dan se(uencin% 

en ini telah dianj)ran dalam as)s terseb)t ?=@ 0 ?1#@/ Di sisi lain, men.alin variasi j)mlah en .an terlibat dalam -roses -erembanan ses)al se"ara e&eti& telah

terdetesi oleh sel)r)h enom 6arra. hibridisasi enomi om-arati&, arra. C;%8

ata) ditaretan 6m)lti-les terant)n liasi -en.elidian am-li&iasi, M!$A8

men.alin analisis j)mlah ?1*@ 0  ?17@, dan ed)a teni telah menjadi tersedia se"ara

l)as dalam bebera-a tah)n terahir/ am)n, a-aah -enelitian eneti se"ara

sistematis l)as dit)nj)an dalam ana .an bar) lahir #, 4 denan tinat lebih

rinan dari undervirilization, se-erti dit)nj)an oleh tini $rader ata)  /xternal 

 0asculinization Score 6EM(8 teta- menjadi bahan -erdebatan ?1@/ Metode srinin

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 3/19

saat ini memaan wat) dan memilii e&isiensi .an rendah/ $enenalan tenoloi

enome se-erti sel)r)h exome se(uencin%  6WE(8 menjanjian )nt) e-)t)san linis

masa de-an memb)at dalam -enat)ran dianosti r)tin )nt) ini jaran terjadi,

ondisi eneti heteroen/

Dalam rana )nt) menda-atan wawasan dalam hasil esetaraan dan

dianosti dari -enelitisn eneti .an sistematis -ada ba.i #, 4 denan alat

elamin esternal ati-ial, ami mela)an srinin -anel eneti standar di sem)a

#, 4 bai sebaai neonat)s dan ba.i .an telah dir)j) e endorin -ediatri 

terhada- lai0lai ati-ial ata) alat elamin ambi) dalam -eriode 2++702+13 dan

.an menerima baian -enilaian terhada- jenis elamin lai0lai/ (rinin ini terdiri

dari San%er se(uencin%  dari AR! NR5A1 dan #$1 en, resol)si tini 61+ 98 arra.

C;% dan it M!$A tersedia se"ara omersial denan instr)men h)s)s )nt) Sex

 Determinin% Re%ion " *SR"+! SR" 'ox *Sox+ ! Nu,lir Receptor Su'-amili .rup B

 An%%ota 1 *NRB1+! #in%less tipe *#nt+  dan  NR5A1)  (elain it), )r)tan SR" 

dila)an -ada as)s0as)s denan hasil hormonal .an onsisten denan ehadiran

6-arsial8 disenesis onad, dan )r)tan hidro,sisteroid * 17&Beta+ Dehdro%enase

*HSD17B3+ ata) steroid&5&alpha&reductase! Alpha polipeptida 2 *SRD5A2+ dila)an

 -ada as)s denan e")riaan dari 6dihidro8 testosteron biosintesis "a"at/ %asil

terseb)t dinter-restasian dalam tem)an mani&estasi linis dan hormonal/

Metode dan !asien

!asien

(em)a ana0ana #, 4 .an lebih m)da dari d)a tah)n dir)j) e baian

endorinoloi -ediatri )nt) eval)asi enitalia ati-ial 6misaln.a hi-os-adia, miro-enis8

dan baian .an menilai jenis elamin lai0lai, antara 2++702+13 dimas)an 6n 328

6<abel 18/ iwa.at esehatan termas) rin"ian ehamilan, berat badan lahir 6BW8, erabatdan riwa.at el)ara disorder o- sex development   6D(D8, s)b ata) in&ertilitas, -remat)re

ovarian &ail)re 6$FG8 ata) ati-ial enitalia/ Desri-si &enoti-i terdiri dari -emerisaan &isi 

denan -erhatian h)s)s d.smor-hism (or EM( .an dihit)n berdasaran as-e alat

elamin esternal ?1=@/ <ida ada dari -asien .an memilii -rotein)ria ata) ins)&isiensi

injal/

Metode

Analisis biokimia

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 4/19

<inat hormon .an di-eroleh antara hari 1#0=+ setelah lahir ata) setelah

stim)lasi %C; 6$ren.lH, 1*++>, denan -enambilan sam-el darah -ada awal dan

setelah 72 jam8/ 9adar hormon beri)t di))r anti&mullerian hormon  6AM%8 oleh

enzme lin,ed immunosor'ent assa 6Be"man Co)lter Com-an.8, Androstenedione

6A8 oleh adioimm)noassa. 6Dia(o)r"e $er)sahaan8, <estosteron 6<8 dan

dihidrotestosteron 6D%<8 oleh "airan romatora&i : tandem s-etrometri massa

6>$!C Waters 5)attro )tama8/ !% dan G(% denan alat tes

ele"tro"hemol)mines"en"e 6o"he Dianosti"s E17+ Mod)lar8/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 5/19

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 6/19

Analisis genetik 

Arra.0C;% men)naan Ailent 1+ 9 arra. .an di)naan sebaai la.ar 

enomewide )nt) variasi j)mlah "o-. 6CV8 denan jara rata0rata esel)r)han 1#

b, ata) 11 b etia han.a mem-erhit)nan en e&(e5/ %ibridisasi dila)an

ses)ai denan -rotool -abri, dii)ti denan vis)alisasi hasil di arra.C;%base ?2+@/

Gl)oresent in sit) %.bridiJation 6GI(%8 dila)an )nt) SR"   )nt) men"ari

transloasi dan mosai"ism (4/ >nt) meninja) CV -ada tinat eson, M!$A

dila)an men)naan -robemiK (A!(A M!$A $1* Interses -robemiK 6MC

%olland8 .an terda-at instr)men )nt) NRB1! NR5A1! Sox! SR"  dan #nt) San%er 

 se(uencin%   dari "odin eKons dan )ntranslated reions 6><s8 di)naan )nt) 

menidenti&iasi m)tasi -ada  AR! NR5A1 dan #$1) SR" se(uencin%  termas) )nt) 

 -asien .an di")riai memilii disenesis onad, berdasaran derajat AM% dibawah

nilai re&erensi/  HSD17B3  dan SRD5A2  telah di)r)tan dalam as)s0as)s denan

e")riaan an)an biosintesis testosteron berdasaran < : A rasio L1 )nt) 

de&isiensi 170%(D dan rasio < : D%<N ,* )nt) *O red)tase De&i"ien". 6<abel 28

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 7/19

?21@,  ?22@/  (ebaai .an )tama )nt)  AR! #$1  en SR"   diran"an men)naan

$rimer! 6htt-::www/-rimerKl/or:, tersedia atas -ermintaan8/ >r)tan -rimer )nt) 

 NR5A1! HSD17B3 dan SRD5A2 da-at ditem)an dalam data tambahan 6&ile tambahan

1/  <abel (18  4inc in%er /&Box Bindin% homeo'o,s 2 *4/B2+  se(uencin%   dan

 se(uencin% o& the 9allmann s.ndrome 69(8 -anel eneti, .an terdiri dari enam en

*6A1! 8HD7! .R1! 9R:62! 9R:6R2! .;+  dila)an -ada )mah (ait

%enri Mondor 6$aris, $ran"is8/  i'ro'last .ro<th actor Receptor 1 *.R1+

 se(uencin%  dila)an di C%> (ait Co"hin 6$aris, $eran"is8/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 8/19

ultur sel, ekstraksi "#A dan sintesis $%#A

!im&osit diisolasi oleh !.m-ho-re- P 6(<EMCE!! <e"hnoloies8 dan telah

di)lt)r dalam medi)m $MI denan 1+ GC( interle)in02 dan -h.tohemal)tin

ditambahan/ (el diin)basi -ada 37 Q C dan * CF 2/  A diestrasi

men)naan eas. Ditambah Mini it 6Riaen8, dii)ti oleh sintesis "DA

denan i("ri-t P sintesis "DA it 6Biorad8/

Analisis ekspresi

<inat es-resi NR5A1  di))r melal)i real&time $C )antitati& 6rt05$C8,

men)naan -rimer beri)t  NR5A1  G * S"aatttt"t""t"aa 3S dan  NR5A1  0 *

Sat"a"attat"a 3S/ (etelah validasi -rimer in silico  di)ji men)naan

seranaian -enen"eran/ $er"obaan dila)an denan s)-ermiK (soAdvan"ed(4B 6Bio0rad8/ Analisis hasil rt05$C dila)an denan 5base T so&tware

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 9/19

6BioaJelle8/

(t)di ini diset)j)i oleh omite etia loal medis 6$enda&taran nomor 

B7+2+111++8 dan sem)a oran t)a menandatanani in-ormed consent  tert)lis/

Hasil

!enyelidikan manifestasi klinis

9e")riaan ditem)an dalam #:32 as)s 612,*8/ Em-at as)s lainn.a

memilii riwa.at el)ara s)b&ertilit. ata) alat elamin ati-ial/ (embilan ana 

62,18 lahir e"il )nt) )sia ehamilan, dide&inisian sebaai BW L02 (tandar 

Deviasi 6D(8 )nt) )sia ehamilan, denan BW rata0rata 02, D( berarti BW ana 

.an lahir ses)ai )nt) )sia ehamilan adalah 0+,3 (D/ (or EM( berisar dari 2:12

e 12:12/ Dalam :32 ana 61,78 denan tem)an dismor&i .an terlihat/ in"ian

sem)a -asien ditam-ilan -ada <abel 1/

3 dari 32 -asien 6$2, $2, $2=8 didianosis denan 9( berdasaran data

linis dan hormonal 6hari 1#0=+8/ $asien 2 6EM( 128 dir)j) se"ara ati-ial denan

 -enis -ende 6beserta testis t)r)n bilateral8/ $ada -emerisaan &isi,  strteched penis

len%ht 6($!8 di))r 3+ mm, ta-i -enisn.a sanat e"il dan lemah, meninatan

aenesis dari "or-ora "avernosa, .an diel)aran oleh Maneti" esonan"e Imain

6MI8 dari str)t)r -enis/ Data hormonal ses)ai denan h.-oonadotro-i"

h.-oonadism 6%F%8 6<abel 28  dan MI men)na-an b)lb)s ol&a"tori)s

hi-o-lasia onsisten denan dianosis sindrom 9allmann/ Dianosis etioloi di"ari

oleh rese(uencin%  ditaretan dari bebera-a en 9( dienal *6A1! .R1! .;!

8HD7! 9R:62! 9R:6R2! HS=S$1! #DR11! S/0A3A! .NRH1! .NRHR! 6>SS1!

 6>SS1R! $A83  dan $A8R3+?  tida ada m)tasi a)sal diidenti&iasi/ $asien ed)a

denan 9( 6$2, EM( 8 ditem)an denan "ranio&a"ial d.smor-hism derajat rinan

6-tosis, -laio"e-hal.8, hi-otonia )m)m, eterlambatan -erembanan, miro-enis

6($! 1* mm8 dan testis in)inal bilateral/ ;onadotro-in .an rendah beraitan

denan AM% .an rendah adalah s)esti& dari %o%/ Arra.0C;% men)na-an

 -enha-)san hemiJ.o)s a)sal -ada romosom termas) sindrom 9allmann  1

*6A1+ en, se-erti dibahas di bawah/ $asien 2= 6EM( =8 didianosis denan 9(

 berdasaran ehadiran miro-enis 6($! 21 mm8 dan riwa.at el)ara -ositi& bai

9( a.ah telah didianosis denan 9( dan mam-) )nt) bere-rod)si setelah tera-i

;onadotro-in/ Data hormonal %o% telah dion&irmasi ses)ai denan indes -asien/Dianosis did))n oleh identi&iasi m)tasi eneti .R1 heteroJiot, "/1+#2;N A

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 10/19

6-/;3#8, bai -asien dan a.ahn.a/ M)tasi ini telah dijelasan sebel)mn.a ?23@/

$asien 3+ didianosis denan sindrom Mowat0Wilson 6MW(8, ia ditem)an

denan elainan telina l)ar ti-ial6;ambar 18, hi-otonia, -ersisten d)t)s arterios)s,

se-t)m ventriel "a"at, d.smor-hism wajah, -en.ait %irs"hs-r)n, inversi

 -enos"rotal dan hi-os-adia/ MW( disebaban oleh m)tasi heteroJ.o)s de novo -ada

 4/B2)  Se(uencin% en ini men)na-an -enah-)san sat) heteroJiot base-air 

&rameshi&t, "/ 2*del; 6-/Ar=*3;l)&s ' 2#8/

!engka&ian Hormonal

Denan -ene")alian as)s 9(, dimana level G(% rendah, ser)m G(% dalam

sel)r)h nilai re&erensi sem)a as)s/ AM%, .an mewaili &)nsi sel (ertoli, rendah di

11:32 as)s 63#,38, termas) 2:3 as)s denan 9( 6dalam as)s 9( etia, AM%

tida da-at ditent)an8 dan #:= as)s 6##8 (;A lahir/ endah AM% diaitan

denan nilai0nilai < .an rendah 6-enanda )nt) &)nsi sel !e.di8 han.a dalam d)a

as)s 6$3, em)dian didianosis denan m)tasi NR5A1 dan $2, denan 9(8/ 2 dari 3

 -asien denan m)tasi NR5A1 memilii nilai AM% dalam re&erensi )nt) )sia/ asio <

: A dan < : D%< dit)j)an )nt) menidenti&iasi em)ninan as)s an)an

 biosintesis 6dihidro8 testosteron/ < : rasio A, di))r selama mini0-)bertas .an

s)esti& dari de&isiensi 170%(D dalam d)a -asien 6as)s 1 < : A rasio +,1= as)s 2

< : A rasio +,*28 dan setelah stim)lasi %C; dalam sat) as)s 6as)s 17 < : A rasio

+,+8 ?21@,  ?22@/  HSD17B3   se(uencin%   dila)an -ada sem)a tia as)s ta-i

men)na-an tida ada m)tasi a)sal/ $ada -asien 2 a heteroJ.o)s missense

varian telah diidenti&iasi, "/ ;N A 6-/;l.2=As-8, mesi-)n -roram -redisi

m)tasi men)nj)an varian ini aan ditoleransi/ $ada -asien 2#, rasio < : D%< dari

1+, telah ditem)an -ada 'asal samplin%   selama mini0-)bertas teta-i SRD5A2

 se(uencin%  men)na-an tida ada m)tasi/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 11/19

!engka&ian 'enetik 

Arra.0C;% dila)an di 23:32 -asien )nt) men.arin -en.)s)nan )lan

enom .an lebih besar/ Dalam 1+ dari merea, CV diidenti&iasi se-erti .an

dit)nj)an -ada <abel 2/ <)j)h dari -en.)s)nan )lan terseb)t maternal diwarisan,

memb)at sini&iansi linis merea di-ertan.aan/ $ada -asien 11, -eneliti

menidenti&iasi -arsial romosom = -enha-)san 6=-2#/38, meli-)ti  -a,tor 

trans,ripsi Dou'lesex dan 0a'3 ter,ait 1 *D0R$1+  en/ $ada -asien 2,

 -enha-)san ditem)an -ada romosom 6-22/310-22/328/ 9awasan ini

men"a)- wila.ah (<( dan en  6A1  dan  Neuroli%in ! @&lin,ed *N.N@+)

$enha-)san ini j)a hadir -ada ib) -asien/ (elain it), -eneliti mela)an M!$A

)nt) 23:32 -asien )nt) men.arin -enha-)san dan : ata) d)-liasi -ada tinat

eson, nam)n tida ada CV tambahan diidenti&iasi/

 AR  62+:328 dan #$1  622:328 se5)en"in tida men)na-an m)tasi/

 NR5A1 se5)en"in dila)an di 2:32 -asien, .an menarah e identi&iasi tia

m)tasi bar), .an aan dibahas di bawah/ Dalam as)s denan ser)m AM% bawah

nilai re&erensi )nt) )sia 6:328, s)esti& disenesis onad, SR"  dibarisan, nam)n

tida ada m)tasi .an ditem)an/

(dentifikasi tiga mutasi  NR5A1 #o)el

 NR5A1  se5)en"in men)na-an tia m)tasi bar) 6;ambar 2 A8/ $ada

 -asien 3 -enha-)san &rameshi&t heteroJiot diidenti&iasi "/2*3U2*#del,

menhasilan sto-"odon dini 6-/Ala* '8/ <ida ada anota el)ara lain .an

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 12/19

tersedia )nt) analisis sereasi/ (eb)ah -enha-)san &rameshi&t heteroJiot ed)a

 b- diidenti&iasi -ada -asien , "/3+U37del, 6-/<.r211$ro&s ' 128/ t05$C di

lim&oblas -asien meman men)nj)an es-resi .an lebih rendah dari  NR5A1

mA 6;ambar 2 B8/ Analisis sereasi men)nj)an bahwa m)tasi ini hadir di 618

ib) -asien asimtomati ini, 628 bibi dari -iha ib), .an telah didianosis denan $FG

 -ada )sia 3*, dan 638 ae, .an telah bero-erasi selama hi-os-adia -rosimal,

teta-i s-ontan a.ah d)a ana 6silsilah dalam ;ambar 2 C8/ M)tasi etia ditem)an

 -ada -asien 1*, "/11+= ;N A, 6-/C.s37+<r-8/ M)tasi ini di-eriraan memilii e&e 

mer)sa -ada &)nsi -rotein men)r)t bebera-a -roram -redisi 6(IG<, $ol.-hen dan

M)tation<aster8/ Asam amino .an terena terleta di domain lian meniat dan

sanat eal 6sam-ai ian Jebra8/ Analisis sereasi men)na-an bahwa m)tasi

hadir -ada ib) -asien, .an tida memilii ejala $FG -ada )sia 2#/

%iskusi

>nt) menda-atan in&ormasi tentan hasil .an ses)ai dan -emerisaan

dianosti terinterasi .an sistematis di #, 4 )nderviriliJed as)s dimana ana 

denan jenis elamin lai0lai, di)naan -anel srinin terhada- 32 as)s .an

dir)j) e lini D(D ami/ (e"ara aris besar dari -endeatan dit)nj)an -ada

;ambar 3 A/ 9es)litan dalam olesi darah -ada ba.i bar) lahir menaibatan

m)stahil )nt) mela)an srinin lena- dalam setia- as)s, denan hasil data

.an )ran lena-/ (or rendah EM( 6EM( L7, n 178 tida menhasilan s)ses

dianosti .an lebih tini dibandinan denan nilai .an lebih tini EM( 6EM(

7, n 1*8/ (e-erti .an telah dila-oran sebel)mn.a, tida ada variasi eneti 

a)sal .an teridenti&iasi -ada ana0ana .an lahir denan (;A 6n =8 di seri

 -eneliti ?2#@/

%ata in)estigasi dan hormonal klinis sudah $ukup untuk mendiagnosis sindrom

allmann dan sindrom Mo*at+ilson pada pasien

Data el)ara, hormonal ata) &enoti- .an "))- )nt) mend)a 9( -ada

tia -asien 6$2, 2 dan 2=8 dan MW( -ada -asien 3+/ (e-erti .an disaranan dalam

 -enelitian oleh ;r)mba"h d/ $enelitian ami meneasan bahwa ana lai0lai,

 -eriode onadotro-in &isiolois 6.an diseb)t mini0-)bertas8 mer)-aan

esem-atan )ni )nt) mendianosa 9( di awal as)s denan &enoti-e s)esti& 

6miro-enis T:0 ri-torism)s denan tida adan.a hi-os-adia8 ?2*@/ $ada -asien ini

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 13/19

 -endeatan .an ditaretan )nt) menidenti&iasi -en.ebab mole)ler .an

mendasari di)naan/ Di sini, ita berahir denan tinat eberhasilan .an lebih

tini dianosti, -en.ebab mole)l diidenti&iasi di 7* 63:#8 -asien/

Meskipun hasil hormonal sugestif, kita tidak bisa mengidentifikasi  HSD17B3,

 SRD5A2 atau mutasi  SRY 

A)m)lasi A ata) < arena 170%(D de&isiensi ata) *O0red)tase e)ranan

masin0masin da-at men.ebaban < : A rendah 6dalam as)s de&isiensi 170%(D8 ata) <

ditinian : D%< 6dalam as)s de&isiensi *O0red)tase8 rasio/ Berbeda denan la-oran

sebel)mn.a, se5)en"in dari HSD17B3 dan SRD5A2 en dalam as)s men.im-an < : A dan

< rasio : D%< masin0masin men)na-an tida ada m)tasi ?21@, ?22@, ?2@, ?27@/ am)n,

)nt) alasan -ratis, diransan nilai0nilai A dan <, .an )m)mn.a diana- lebih a)rat

dari-ada nilai0nilai basal selama mini0-)bertas, telah di-eroleh dalam sat) dari tia -asien

denan < : A L1/ $enjelasan lain .an m)nin m)nin detesi .an berbeda metode .an

di)naan )nt) berbaai androen 6adioimm)noassa. )nt) A vs !C : IDID )nt) <8/

Detesi sim)ltan A, < dan D%< oleh !C : IDID, se-erti .an dijelasan ini, dihara-an aan

lebih da-at diandalan, teta-i tida tersedia se"ara r)tin ?2@/  (er)m rendah AM% telah

dila-oran sebel)mn.a -ada ba.i denan 9( ?3@, ?2=@, dan telah diaitan denan )rann.a

stim)l)s G(% ?3+@, ?31@/

Dalam sem)a as)s di mana ser)m AM% berada di bawah nilai re&erensi )sia tertent)

6n 1+8, )r)tan SR"  dila)an ta-i men)na-an tida ada m)tasi, .an meneasan

 bahwa m)tasi SR"  adalah -en.ebab relati& jaran dari #, 4 -arsial disenesis onad

 berbeda denan #, 4 lena- disenesis onad, di mana m)tasi SR"  di-eriraan hina

1* dari as)s ?3@, ?32@/

-krining genetik: rese.uen$ing ditargetkan dan analisis &umlah

salinan(etelah sej)mlah la-oran bar)0bar) ini di mana  NR5A1! AR  dan m)tasi #$1  dan

CV telah diidenti&iasi sebaai -en.ebab hi-os-adia terisolasi dan : ata) ri-torism)s ?1+@,

?12@,  ?33@ 0 ?3=@,  seb)ah -rotool srinin eneti standar dia-liasian )nt) 

menidenti&iasi -en.ebab eneti .an mendasari -erembanan enital ati-ial diamati

 -ada sem)a as)s di mana data linis dan hormonal tida men.aranan dianosis tertent),

terle-as dari nilai EM(/ (rinin terdiri dari arra. C;%, M!$A dan SR"  I9A 0s-e"i&i 

)nt) mendetesi -en.)s)nan )lan enomi, dan se5)en"in dari AR! #$1 dan NR5A1 en/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 14/19

Array+/'H adalah alat diagnostik yang berharga di 46, XY

under)irili0ation bayi yang baru lahir dengan fitur dismorfik dan

memungkinkan identifikasi dua kausal /#1 dalam penelitian

Arra.0C;% di)naan )nt) detesi -en.)s)nan )lan enom .an lebih besar dan

men.ebaban identi&iasi d)a -enha-)san denan sini&iansi linis, bai ditem)an -ada

 -asien sindromi/ $asien 11 6EM( 38 disajian denan hi-os-adia -enos"rotal dan

trans-osisi/ (elain arateristi elamin, -asien ini j)a men)nj)an ma"ro"e-hal.,

d.smor-hism wajah dan eterlambatan -erembanan/ %asil hormonal men)na-an

tinat < normal, AM% tida tersedia arra. C;% men)na-an -enha-san -arsial

romosom =, meli-)ti "l)ster en  D0R$) ;en ini menodean re)lator transri-si .an

terlibat dalam -enembanan ses, dan monosomi dari baian distal romosom = -, sebaian

 besar  D0R$1! telah diaitan denan #, 4 D(D dalam bebera-a as)s ?#+@, ?#1@/ $asien

2 6EM( 8 men)nj)an ejala 9(/ 9arateristi &enoti-i lainn.a termas) terait0

i"hth.osis, hi-otonia, bat) injal ber)lan dan eterlambatan -erembanan/ <es &)nsi hati

men)nj)an hasil abnormal, etioloi .an sam-ai searan bel)m jelas/ $ada -asien ini

 baian dari romosom , termas) en 6A1 dan N.N@! telah diha-)s/ $enha-)san ata)

m)tasi  6A1  mer)-aan -en.ebab )tama 9( terait0 dan da-at menjelasan &enoti-

elamin terlihat -ada -asien ini ?#2@/  N.N@!  telah diaitan denan eterbelaanan

mental terait0 dan an)an s-etr)m a)tisme 0lined ?#3@, dan m)nin menjelasan

eterlambatan -erembanan .an diamati/ (ebel)mn.a, h)b)nan antara 9(, i"hth.osis dan

 -enha-)san - telah dijelasan oleh Bi" d/ ?##@/ <ida ada h)b)nan jelas da-at

ditem)an antara -enha-)san diidenti&iasi dan -eninatan enJim hati dan bat) injal

 ber)lan/ $enha-)san ini dit)r)nan dari ib), .an memilii eterlambatan mental rinan

ta-i tida ada ejala 9(/ $enha-)san ini arena it) ditandai denan -enetrasi .an tida 

lena-/

(e"ara total, arra. C;% men)na-an 1+ CV di 22 -asien, t)j)h dari merea

dit)r)nan dari ib) memb)at relevansi linis merea di-ertan.aan/ Arra.0C;%

menaibatan dianosis -asti eneti -ada 2:22 -asien, 6=8/ 9etia han.a

mem-ertimbanan as)s sindrom, arra.C;% memb)at hasil dianosti dari 2: -asien

6338/ Mesi-)n seri ami e"il ita da-at men.im-)lan bahwa arra.0C;% adalah alat

dianosti .an berhara di #, 4 D(D denan elom-o -asien &it)r dismor&i terait

nam)n lebih besar har)s diselidii )nt) memb)at esim-)lan .an lebih -asti/ 9arena

eterbatasan resol)si arra.0C;%, ami mela)an M!$A )nt) men.arin -enha-)san ata)

d)-liasi -ada tinat eson )nt) Sox! NR5A1! #nt  dan  NRB1) <otal 23 -asien di

srinin, nam)n tida ada CV tambahan diidenti&iasi/ Demiian j)a, analisis I9A dariSR"   tida bisa men)na-an -enha-)san/ Mesi-)n -en.era-an m)tasi detesi CV

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 15/19

ditaretan 6M!$A8 terbatas dalam elom-o ami, masih teta- mer)-aan tambahan

 -entin )nt) -enelitian eneti #, 4 )nderviriliJed ata) #, 4 D(D/ !a-oran .an

 berbeda men)nj)an  NR5A1 mirodelesi sebaai -en.ebab ed)a #, 4 D(D dan $FG

?1@, ?#*@

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 16/19

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 17/19

ami mengidentifikasi tiga mutasi #"2A3 baru, salah satunya hadir

dalam laki+laki yang terkena dengan kesuburan dia*etkan

Bar)0bar) 9ohler et al/ mela-oran tinat m)tasi #$1 dari 7,* -ada ana denanhi-os-adia berat dan Wan et al/ diidenti&iasi m)tasi AR di , dari ohort -asien merea

denan hi-os-adia terisolasi dan miro-enis, men)nj)an -eran )nt) ed)a #$1 dan AR

dalam bent) e"il )nderviriliJation ?#@, ?3#@/ (aner se5)en"in dari AR dan #$1 dila)an

di masin0masin 2+ dan 22 -asien dari elom-o ami/ Berbeda denan seri ini, tida ada

 -er)bahan sini&ian di )r)tan en ini telah diidenti&iasi/ Gre)ensi .an relati& tini di

ohort sebel)mn.a m)nin diaitan denan bias selesi/ Fleh arena it), ita

men.im-)lan bahwa ejadian m)tasi -ada m)tasi  AR  dan #$1 m)nin berlebihan -ada

 -asien denan bent) lebih rinan dari )nderviriliJation/ Di sisi lain,  NR5A1 dibarisan di 2

 -asien dan men)na-an m)tasi -ada tia dari merea 611,*8/ %al ini sejalan denan seri

lainn.a, di mana m)tasi diidenti&iasi -ada seitar 1* -asien/ Dalam elom-o ami, d)a

m)tasi &rameshi&t dan sat) m)tasi missense diidenti&iasi/ <he missense m)tasi, "/11+=;N A,

ditem)an -ada -asien 1* 6EM( 38, menaretan asam amino dalam lian &)nsional

 -entin meniat domain 6-/C.s37+<r-8 dan di-redisi men)bah &)nsi -rotein 6(IG<,

$ol.-hen, M)tation<aster8 / M)tasi ini j)a ditem)an -ada ib) -asien/ (elain men.ebaban

#, 4 D(D, m)tasi NR5A1 adalah dietah)i -en.ebab eaalan ovari)m -remat)r 6$FG8

?#@/ Ib) -asien memilii menstr)asi .an terat)r -ada )sia 3+, nam)n dia beresio )nt) 

menembanan $FG/ M)tasi &rameshi&t -ertama 6-asien 38, "/2*3U2*#del menind)si

odon sto- -remat)r -ada -osisi * 6-/Ala* '8/ <ida ada anota el)ara tambahan .an

tersedia )nt) analisis sereasi/ M)tasi &rameshi&t ed)a 6-asien 8, "/ 3+U37del, j)a

men.ebaban odon sto- -remat)r 6-/ <.r211$ro&s12 '8/ M)tasi ini j)a hadir -ada ib)

 -asien, bibi dan ae/ Bibi bar) didianosis denan $FG -ada )sia 3* tah)n dan menjalani

 bebera-a &ertilisasi in vitro 6IVG8, ib) -asien 6)sia 3=8 din.ataan memilii menstr)asi .an

terat)r/ Menarin.a, ae terseb)t telah dirawat )nt) hi-os-adia sebaai seoran ana/

9es)b)ran .an diawetan -ada lai0lai denan m)tasi  NR5A1  han.a da-at dila-oran

seja)h ini ?#7@, ?#@/ <em)an ini mend))n variabilitas intra0&amilial estrim terlihat denan

m)tasi NR5A1) (aat ini meanisme di bali variabilitas &enoti-i ini dan -enetrasi .an tida 

lena- .an dihasilan dari m)tasi NR5A1 teta- s)lit di-ahami merea m)nin hasil dari

e&e bebera-a variasi eneti 6-en)bah ata) interasi denan &ator lin)nan/

Es-resivitas variabel, men)rani -enetrasi dan bahan lebih om-les warisan -ola se-erti

model dieni telah dila-oran dalam ondisi -erembanan lain se-erti sindrom 9allmann

dan da-at dijelasan sebaian oleh esel)r)han m)tasi dalam en .an berbeda memainan

 -eran dalam jal)r sin.al )m)m ?#=@ 0 ?*1@/

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 18/19

/erita terintegrasi: manifestasi klinis, hormonal dan data genetika

(e"ara bersama0sama, mesi-)n l)as linis, hormonal dan enetia, -en.ebab

mole)l #, 4 ati-ial terhada- -enembanan elamin lai0lai han.a bisa diidenti&iasi

 -ada t)j)h dari 32 -asien 621,8/ 9etia membandinan tinat eberhasilan dianosti 

antara -asien denan sor EM( rendah 6L7, n 178 ata) tini 67, n 1*8, ami

menidenti&iasi "a"at mole)ler .an mendasari di masin0masin tia dan em-at -asien,

.an menarah e tinat eberhasilan dianosti dari masin0masin 17, dan 2,*

)nt) -asien denan nilai EM( rendah dibandinan nilai EM( lebih tini, men)nj)an

 bahwa e-)t)san )nt) mela)an -enelitian dianosti terhada- -asien #, 4 denan alat

elamin ati-ial tida har)s didasaran -ada tinat e-arahan &enoti- saja/ Arra.0C;%

men)na-an a)sal CV -ada d)a dari enam -asien sindromi, .an menarah e hasil

dianosti dari 33 -ada -asien denan arateristi &enoti-i tambahan/ 9etia ita

termas) as)s non0sindromi, tinat eberhasilan t)r)n menjadi =, men)nj)an bahwa

arra.0C;% masih mer)-aan alat dianosti .an te-at dalam bent) sindrom dari #, 4

D(D, teta-i )ran e&isien dalam as)s non0sindromi/ >r)tan  AR! #$1  dan SR"   tida 

men)na-an m)tasi/ (elain hasil dianosti rendah -endeatan se5)en"in ber)r)tan ini,

 bia.a dan e&isiensi wat) har)s di-ertimbanan/ (aner se5)en"in memerl)an bia.a rata0

rata X 2/#++ -er j)ta, sedanan tenoloi se5)en"in enerasi beri)tn.a m)n")l 6;(8

 ja)h lebih m)rah/ Denan -lat&orm Ill)mina, han.a ada bia.a X +,+7 -er j)ta basis se5)en"in

7/23/2019 Journal Reading - 46 XY

http://slidepdf.com/reader/full/journal-reading-46-xy 19/19

6j)mlah berdasaran %ise52+++8 ?*2@/ !anah selanj)tn.a dalam dianosti dari Ana #,

4 denan enitalia ati-ial har)s dilasanaan denan taret -anel ;( meli-)ti en .an

relevan se"ara linis denan -eran .an dienal dalam -enembanan ses dan jal)r 

 biosintesis steroid/ (eb)ah meanisme erja ;( .an &lesibel dan otomatis di)naan

)nt) rese5)en"in -anel en -en.ait telah dila-oran oleh ami dan mem)ninan

analisis -aralel dan hemat bia.a dari j)mlah .an "))- besar dari en dalam -enat)ran

linis 6De !eeneer d/ Man)sia M)tasi sementara diterima8/ Mesi-)n -endeatan ini

tam-an.a sanat ber)na dalam bebera-a an)an heteroen, )tilitas linis merea di #,

4 D(D masih bisa di-erdebatan, arena en -en.ait .an dienal di &enoti-e ini han.a

mem-erhit)nan 2+0#+ -asien/ Fleh arena it) ami menantisi-asi bahwa sel)r)h eKome

se5)en"in 6WE(8, .an semain diaj)an sebaai )ji dianosti linis -ada an)an

eneti heteroen ?*3@, ?*#@, aan menda-atan -eranan -entin dalam dianosti erja dari

#, 4 D(D, bai dalam ontes linis dan -enelitian/ am)n, dalam as)s di mana terait

arateristi &enoti-i ata) as)s di mana data linis dan hormonal men)nj)an "a"at en

tertent), teta- disaranan )nt) mela)an rese5)en"in .an ditaretan dari en -en.ait

tertent)/

esimpulan

Dalam -enelitian ini -eneliti mela)an seb)ah ohort se"ara l)as terhada-

)nderviriliJed neonat)s dan ba.i denan #, 4/ Denan meni)iti -rotool ini -eneliti mam-) mendianosa bedasaran data eneti sebesar 1= dari -asien non0

sindromi dan se-ertia dari as)s sindromi/ <ida ada -erbedaan .an sini&ian

antara tinat eberhasilan dianosti -ada -asien denan sor EM( rendah

dibandinan denan sor EM( .an lebih tin/ Dalam as)s sindromi, arra. C;%

memilii hasil dianosti .an tini/ Serial %ene screenin%  menhasilan bebera-a

m)tasi bar)  NR5A1, mesi-)n hasil dianosti esel)r)han masih dalam amban

aa rendah/ Menarin.a, -eneliti menidenti&iasi )m-)lan as)s m)tasi  NR5A1

.an j)a hadir dalam lai0lai .an memilii orelasi denan -reserved &ertilit.,

han.a da-at dila-oran/ Ditinja) dari hasil dianosti rendah terhada- -endeatan

se)ensial, tenoloi s"reenin -aralel se-erti taret rese5)en"in mani&estasi linis

 -ada -en.ait eneti .an relevan dan WE( aan menjadi -ilihan .an lebih

diaj)an dalam -rotool srinin masa de-an/ am)n, dalam as)s di mana

ehadiran &enoti-e .an terait, -endeatan dianosis erja .an lebih bertaret teta-

menjadi stratei -re&erensial/