koreksi mapk bab i signal tranduksi

7/23/2019 Koreksi MAPK BAB I Signal Tranduksi

1/28

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau

kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler

sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut

disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen

yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor.Sel-sel

yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan

pertumbuhan sel normal.

Kanker serviks merupakan penyakit neoplasma keempat yang paling banyak

dialami oleh seluruh anita di seluruh dunia. Setiap tahun, hampir !"#.$$$ kasus

kanker serviks baru terdiagnosa. Sebagian besar kasus yang dilaporkan terjadi di

negara-negara berkembang, di mana kanker serviks merupakan salah satu

penyebab utama kematian pada anita. %ata epidemiologis dan molekuler

menunjukkan baha infeksi persisten dengan &P' (resiko tinggi) merupakan

faktor utama pda perkembangan kanker serviks dan hal tersebut berhubungan

dengan kondisi patologi lainnya seperti kanker kepala dan leher dan kanker anus.

Lebih dari 1$$ tipe &P' telah teridentifikasi, *! tipe digolongkan sebagai tipe

resiko tinggi dan +$ lainnya digolongkan sebagai tipe resiko rendah berdasaarkan

potensi onkogenik

kspresi onoprotein &P' dan / yang berlebihan merupakan stimulus

onkogenik utama pada perubahan sel serviks yang dapat menyebabkan kanker

serviks. Protein &P' tipe termasuk pada golongan resiko tinggi yangmenginduksi degradasi dari regulasi siklus sel yang penting seperti p!* dan

domain P%0 yang mengandung protein, sedangkan tipe / menimbulkan

inaktivasi dari pb. Selain itu, protein-protein lain yang terekspresi berlebihan

pada neoplasma ini seperti P2*K 3phosphatidylinositol *-kinase4, 56-, 7-

atenin, dan K, dan protein anti apoptosis seperti sub family Bl-" . Semua

perubahan ini merupakan bagian dalam perkembangan kanker serviks dan

menunjukkan peluang untuk mengembangkan terapi.

1


2/28

8enghadapi segala faktor elemen yang berperan dalam perkembangan

kanker serviks. Beberapa peneliti memfokuskan pada peran pathay pada kanker

serviks, perubahan yang terjadi dan akibat dari ketidaknormalan yang ada. Serta

data preklinis dan data klinis untuk menyusun agen yang merupakan elemen target

pada beberapa pathay yang memiliki peran terhadap terjadinya kanker serviks.

%engan adanya mekanisme yang lebih jelas pada proses terjadinya kanker

serviks diharapkan pada perkembanngan berikutnya dapat memberikan terapi

yang tepat untuk kanker serviks. Saat ini terapi konvensional pada kanker serviks

adalah operasi, radiasi dan kemoterapi baik tunggal maupun kombinasi. 9erapi

tersebut kurang maksimal, dengan residual tumor yang diobservasi pada +$-!$:

pasien dengan kanker stadium akhir.;leh sebab itu, diperlukan pendekatan

terapeutik selain pengobatan standart untuk dapat meningkatkan kelangsungan

hidup dan kualitas hidup seara keseluruhan pada pasien kanker serviks.

1." 9ujuan

1.".1 9ujuan PK pada kanker serviks

". 8enjelaskan jalur sinyal P1*K=>kt pada kanker serviks

*. 8enjelaskan jalur sinyal 56='56 pada kanker serviks

+. 8enjelaskan jalur sinyal apoptosis pada kanker serviks

!. 8enjelaskan jalur sinyal ?nt pada kanker serviks

BAB II

TINJAUAN TEORI

Kanker serviks merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan

atau kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler

sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol, dibaah ini terdapat

2


3/28

beberapa pathay sinyal tranduksi yang terlibat dalam perkembangan kanker

serviks antara lain@

2.1 Pathway sinyal ERK/MAPK2.1.1 Meanis!e "athway sinyal ERK/MAPK

Pathay K=8>PK atau pathay >>6=8K merupakan pathay

sinyal transduksi yang yang berfungsi untuk mengatur proses proliferasi,

diferensiasi, angiogenesis dan proses survival. kspresi dan aktivasi komponen

yang berlebihan pada pathay ini diperaya berkontribusi pada proses

tumorigenesis, pertumbuhan tumor dan proses metastase pada beberapa jenis

tumor solid.

8>PK pathay adalah rangkaian protein di dalam sel yang

menghubungkan signal dari reseptor pada permukaan sel dengan %A> di dalam

inti sel. Signal dimulai ketika groth fator berikatan dengan reseptor pada

permukaan sel dan berakhir ketika %A> di dalam inti sel sudah mengekspresikan

suatu protein dan menghasilkan perubahan di dalam sel, seperti misalnya

pembelahan sel. alur tersebut melibatkan beberapa protein termasuk diantaranya

8>PK yang terhubung dengan menambahkan beberapa gugus phospat ke protein

yang bersebelahan dan bertindak sebagai saklar on and off. Pada aalnya

eeptor-linked tyrosine kinases terdiri dari dua sub unit, seperti epidermal

groth fator reeptor 3564 diaktifkan oleh ligan ektra seluler, ikatan antara

56 dengan 56 mengaktifkan tyrosine kinase yang merupakan Cytoplasmi

domain dari reseptor, terjadi dimerisasi dimana kedua sub unit tersebut menempel

satu sama lain karena distabilkan oleh suatu ligan. Selanjutnya 56 menjadi

terphosporilasi pada residu tyrosine. Kemudian protein 5B" menempel dibagian

yang terfosforilasi karena di dalam 5B" ada S&". Protein 5B" yang bertindak

sebagai adaptor menghubungkan reseptor yang sudah aktif dengan S;S suatu

guanine nuleotide eDhange fator. Protein S;S sitosolik akan mengaktifasi

protein as, dimana protein as akan melepaskan gugus 5%P dan mengikat

gugus 59P sehingga as menjadi aktif. Protein as aktif akan menstimulasi

aktifitas tiga protein kinase yang terdiri dari 8>PKKK 3af4, 8>PKK 38K1="4

dan terakhir 8>PK 3rk4. 9erjadi penambahan phospat pada protein af,

sehingga af melepas diri dari as 3terfosforilasi4. 8K mengikat af yang

3


4/28

terfosforilasi dan 8K menjadi terfosforilasi. Lalu K1 mengikat 8K yang

terfosforilasi dan K1 menjadi terfosforilasi. Kemudian seterusnya untuk urutan

proses fosforilasi ts, lk1, S>P1 dari K1 yang terfosforilasi. Selanjutnya

terjadi ikatan ts, lk1, S>P1 yang terfosforilasi pada terget promoter mereka.

Pada akhirnya akan mempengaruhi faktor transkripsi gen dari mA> yang

berperan dalam proses proliferasi pertumbuhan sel. 3Lihat 5ambar ".14

5ambar ".1@ Pathay sinyal 8>PK=K

Komponen penting dari pathay 8>PK=K. EPE merepresentasikanphosphate, yang

berkomunikasi dengan signal. Pada bagian atas, epidermal groth fator 3564 berikatan dengan56 reeptor 3564 pada membrane sel, memulai singnal asade. Pada gambar baah, signalphosphate signal mengaktifkan 8>PK 3disebut juga K4. Pada gampar paling akhir, signalmasuk ke nuleus sel dan menyebabkan transkripsi %A>.

Sekitar "$: dari tumor manusia mengandung versi mutasi gen >S.

8utasi gen >S adalah kelainan onkogenik yang paling umum pada tumor

manusia. Protein >S berikatan dengan nukleotida guanosin trifasfat 359P4 dan

guanosin difosfat 35%P4 seperti protein 5 yang sudah terkenal itu. Protein >S

4
https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphatehttps://en.wikipedia.org/wiki/Phosphate


5/28

normal berpindah bolak balik antara keadaan tereksitasi 3menyalurkan sinyal4 dan

keadaan tenang 3inaktif4. Pada keadaan inaktif, protein >S berikatan dengan

5%P, saat sel terangsang oleh faktor pertumbuhan, >S inaktif menjadi aktif

dengan menukar 5%P untuk 59P 35ambar "4. >S aktif kemudian mengaktifkan

berbagai regulator proliferasi dibagian hilir, termasuk jenjang mitogenik >6 F

8>6 kinase, yang membanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel. Aamun

keadaan tereksitasi penyaluran sinyal pada protein >S normal berlangsung

singkat karena aktivitas intrinsi guanosintrifosfatase 359Pase4 menghidrolisis

59P menjadi 5%P, membebaskan satu gugus fosfat dan mengembalikan protein

ke keadaan basalnya yang inaktif. >ktivitas 59Pase pada protein >S aktif

diperkuat seara dramatis oleh protein pengaktif F 59Pase 35>PS4. 5>Ps

berfungsi sebagai rem molekular yang menegah pengaktivan >S tak terkontrol

dengan mendorang hidrolisis 59P menjadi 5%P. Protein >S mutan dapat

berikatan dengan 5>Ps, tetapi aktivitas 59Pase-nya tidak mengalami penguatan.

;leh karena itu, >S mutan terperangkap dalam bentuk aktif 3terikat F 59P4 dan

sel didorong untuk peraya baha proliferasi harus terus berlanjut.

5ambar "."@ 8utasi pada >S

2.1.2 Ta#$et te#a"i "athway ERK/MAPK "a%a ane# se#&is.

5


6/28

;verekspresi dari pidermal groth fator reeptor 3564 sering terdapat

pada kanker serviks dan merupakan prediktor independen terjadinya prognosis

yang buruk pada kanker serviks stadium lanjut. 56 merupakan target potensial

untuk terapi kanker.pidermal groth 6ator eeptor 3564, berperan penting

pada perkembangan sel tumor. ligan ini akan merangsang replikasi sel kanker.

Perangsangan sel terjadi karena mekanisme fosforilasi intraseluler, kemudian

terjadi signaling asade yang pada akhirnya akan merangsang gen untuk

proliferasi sel tumor. Penghambatan jalur-jalur ini sangat potensial untuk terapi

kanker. dapat dengan ara mengikat ligannya, dengan ara memblok reseptornya,

atau dengan ara menghambat jalur signaling.

Pathay 8>PK merupakan salah satu jalur yang berperan pada

perkembangan sel tumor, termasuk kanker serviks, pada 8>PK terdapat >6

kinase yang merupakan salah satu target terapi. Sorafenib juga disebut B>G +*-

#$$ merupakan obat oral inhibitor multikinase. Sorafenib mampu menghambat

dua jenis kinase yakni profilerasi sel dan angiogenesis 3pembentukan pembuluh

darah4 di mana keduanya berperan besar dalam proses pertumbuhan kanker.

Proses ini penting pula bagi sel normal, sehingga terapi target dari Sorafenib juga

bisa mempengaruhi beberapa sel normal.

Pada sel normal jalur as=af=8>P kinase ini berjalan perlahan namun

pada sel kanker akan terjadi mutasi pada as atau protein lainnya yang memiu

jalur ini semakin epat dan menimbulkan kanker yang lebih parah. Sorafenib

bekerja dengan menghambat proses fosforilasi di jalur af=8K sehingga tidak

dapat menghantarkan signal ke inti sel dan akhirnya tidak terjadi proses

transkripsi.

6aktor transkripsi yang seterusnya mempengaruhi proses transkripsi genyang berperan dalam proses proliferasi dan pertumbuhan sel, dalam kasus ini akan

terbentuk pembuluh darah baru 3angiogenesis4. 9erbentuknya pembuluh darah

baru ini akan mensuplai nutrisi bagi sel kanker, akibatnya sel kanker akan terus

berproliferasi 3membelah4 sehingga penderita kanker akan semakin parah.

Sorafenib menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru dengan berikatan pada

tirosin kinase domain yang berada di membaran sel 356-4 sehingga signal

tidak dapat disalurkan ke jalur berikutnya dan juga berikatan pada af sehingga

6


7/28

tidak dapat menyalurkan signal ke 8K-K dan seterusnya dan akhirnya tidak

terjadi proses trankripsi.

9arget dari obat serofenib yaitu

1. A 9 yaitu mengeblok pada bagian tirosin kinase domainnya

sehingga signal tidak dapat ditransduksikan sehingga proses trankipsi

tidak belangsung.

2. %onstream target@ berikatan dengan >6 sehingga af tidak dapat

menyalurkan sinyalnya ke 8K dan seterusnya sehingga proses trankripsi

tidak berlangsung.

Selain itu target dari sorafenib yaitu@

1. 9umor ell targets @ sorafenib bekerja pada sel tumor yaitu dengan

mengeblok reseptor K29, 6L9-*, 9 dan juga berikatan dengan af

". 9umor vasulature targets @ sorafenib bekerja menghambat proses

angiogenesis dengan ara mengeblok reseptor '56 atau P%56 dan

juga menghambat proses fosforilasi pada bagian af.

9arget terapi lainnya adalah menghambat 8K H dengan menggunakan

inhibitor 8K yaitu P%#I$!# and


8/28

dengan " inhibitor untuk terapi kanker servik, kt 5SK"1+1/#.

aringan 8>PK telah menjadi subyek dari penelitian intensif dan

penelitian obat-obatan untuk mengidentifikasi target yang dapat dijadikan dasar

untuk terapi kanker. %iantara beberapa kinase , >6 dan 8K telah banyak

menarik perhatian sebagai target terapi kanker, namun masih banyak penelitian

preklinis yang harus dilakukan untuk penerapannya pada kanker servik.

2.2 Pathway Sinyal PI3K / Akt

2.2.1 Mekanisme Pathway Sinyal PI3K / AktJalur sinyal PI3K sering diaktivasi pada berbagai macam kanker

pada manusia. PI3K merupakan downregulator dari alur sinyal !"# dan

itu merupakan lipid kinase yang terdapat di mana$mana yang terlibat

dalam resept%r transduksi sinyal. Pr%tein ini merupakan transducer

intraseluler dengan katalitik &P11'( dan regulat%rsub &P)5( unit. PI3K

diakti*kan dari 3 alur.Jalur pertama dan kedua diperantarai %le+ *amily

resept%r kinase. #aat growth factor &c%nt%+, -/$ Epidermal Growth

Factor( mengikat pada binding site dari resept%r kinase0 resept%r

m%n%mer0 membentuk ikatan dengan resept%r m%n%mer lain menadi

bentuk dimer. !eseptr% dimer0 mengalami aut%*%s*%rilasi pada +eter%

l%kus di kedua resept%r m%n%mer.Jalur pertama aktivasi PI3K

diperantarai %le+ ikatan I!# pada gugus *%s*at di sala+ satu resept%r

m%n%mer0 se+ingga menyediakan binding site bagi PI3K menadi

akti*.Jalur kedua0 PI3K menadi akti* dengan berikatan secara langsung

dengan gugus *%s*at pada resept%r m%n%mer.Jalur yang ketiga

diperantarai %le+ ikatan !"# dengan P.

PI3K yang tela+ diakti*kan0 meruba+ lipid membran

p+%sp+atidylin%sit%l$405$bisp+%sp+ate &PtdIns&405(P2( menadi

p+%sp+atidylin%sit%l$30405$trisp+%sp+ate &PtdIns&30405(P3(. Pr%tein

serin$t+re%nin kinase "kt dan p+%sp+%in%sitide$dependent kinase 1

&PK1( muncul pada tempat aktivasi PI3K melalui ikatan langsung

dengan PtdIns&30405(P3. Pr%tein yang didapatkan menadi

PtdIns&30405(P3 mem*asilitasi *%s*%rilasi "kt %le+ PK1. /%s*%rilasi ini

)


9/28

menstimulasi aktitas katalis dari "kt0 meng+asilkan *%s*%rilasi dari

pr%tein lainnya yang mempengaru+i mulainya siklus sel0 pr%li*erasi sel0

dan anti ap%pt%sis.

erdapat beberapa alur yang teraktivasi %le+ karena aktivasi "kt0

tiga diantaranya adala+ "0 !+eb0 dan /. "kt yang tela+ akti*0 ika

berikatan dengan "0 akan meng+ambat pr%ses ap%pt%sis melalui

caspase cascade. Pr%tein lain yang teraktivasi %le+ "kt adala+ !+eb.

!+eb akan mengakti*kan m!0 yang kemudian berikatan dengan

*akt%r translasi K( menyebabkan trnslasi m!8" menadi pr%tein.

isamping itu0 "kt yang tela+ akti* ika berikatan dengan /0

menyebabkan *%s*%rilasi / yang pada ak+irnya akan di+ancurkan di

dalam pr%te%s%m0 se+ingga meng+ambat translasi gen supres%r tum%r.

erminasi sinyal PI3K melalui degradasi PtdIns&30405(P3 dapat

dimediasi %le+ sedikitnya 2 tipe yang berbeda dari *%s*atase. #ala+

satunya adala+ #rc$+%m%l%gi 2$mengandung *%s*atase IP(0 dimana

de*%s*%rilase p%sisi ke$5 dari cincin in%sit%l untuk mempr%duksi

PtdIns&304(P2. 9ang lainnya adala+ P-8 &ter+apusnya fosfatase and

tensin homologpada kr%m%s%m), yang mana de*%s*%rilasi teradi pada

p%sisi ke$3 dari PtdIns&30405(P3 membentuk PtdIns&405(P2. Pada

beberapa enis kanker pada manusia0 ter+apusnya P-8 dan

upregulasi dari PI3K menimbulkan peningkatan sintesis seluler dari

PtdIns &30405(P3. engan demikian0 P-8 dan PI3K sangat terlibat

dalam alur keta+anan +idup sel0 yang mana termasuk regulasi dari

ekspresi gen0 vesicular tracking0 metab%lisme seluler dan peruba+an

bentuk sit%skeletal. Pada kenyataannya0 berbagai keadian

menunukkan P-8 sebagai marker bi%l%gis yang menanikan karena

ekspresi P-8 ber+ubungan dengan insiden tum%r0 ukuran danpr%gresitasnya0 membuat pr%tein ini menadi pili+an yang baik dalam

diagn%sa a:al dan kemungkinan intervensi peng%batan

"ktivasi dari alur sinyal PI3K;"kt dipastikan menadi penanda

utama dari pertumbu+an sel tum%r dan survivalpada beberapa tum%r

solid.Peruba+an pada gen "K1 tela+ dilap%rkan pada analisis gen%m

dengan teridentikasi adanya amplikasi pada regi%n 14


10/28

serviks0 didukung dengan adanya %bservasi ba+:a sub unit katalitik

dari PI3K mengalami penguatan pada kanker serviks.

eberapa %nk%gen>>!0 yang ber+ubungan dengan pr%ses

tum%rigenesis melalui interaksinya dengan p530 mengatur

signalPI3K;"kt pada kanker serviks.

#ecara ringkas0 alur PI3K;"kt tampak pada gambar berikut ini,

ambar 2.3 Pat+:ay #inyal PI3K;"kt

2.2.2 Target terapi untuk jalur PI3K/Akt pada kanker seriks.

In+ibit%r yang pertama kali dikemukaan0 yang relati* spesik

ter+adap PI3K adala+ ?%rtmannin &?m(0 sebua+ metab%lit dari

Penicillium *unicul%sum yang terbentuk secara alamia+0 dan @92=4''2

&2$&4$m%rp+%linyl($)$p+enyl$c+r%m%ne(0 senya:a dari Aav%n%id


11/28

senya:a metab%lit tersebut menyebabkan ap%pt%sis pada kanker

serviks manusia secara in vitr%0 serta menunukkan +ambatan pada

pertumbu+an sel0 melalui upregulasi dari aktivitas nucleus /1

dengan mereduksi *%s*%rilasi yang diperantarai PI3K.

@92=4''2 uga tela+ dilap%rkan menyebabkan radi%sensitisasi

yang p%ten melalui peng+ambatan perbaikan 8" d%uble$strand yang

rusak pada sel$sel e@a. #ebaliknya0 ?m adala+ in+ibit%r$kuat PI3K

yang irreversible. ?m memicu ap%pt%sis pada beberapa cell lineyang

terkait dengan peng+ambatan aktivasi "kt. ?m melakukan

radi%sensiti* ter+adap sel$sel kanker dengan menurunkan beberapa

aktivitas pada pr%tein "B dan 8"$PK &sub unit katalitik pr%tein

kinase yang bergantung pada 8"(. #elain itu0 ?m mend%r%ng sebua+

e*ek c+em%sensiti* dalam sel$ sel e@a ketika diberi perc%baan %bat

r%sc%vitine .

Cuercetin adala+ senya:a Aav%n%id yang terbentuk secara

alamia+ yang dapat meng+ambat pr%tein kinase secara luas.

Kenyataannya0 ia adala+ senya:a prototype dari berbagai derivati*0

termasuk @92=4''2. uang+0 dkk. menunukkan ba+:a a21. #elain

itu0

dalam melakukan upregulasi P-8 tidak diketa+ui0 tetapi demet+ylasi

11


12/28

dari P-8 %le+ I3> dan upregulatisi dari *akt%r transkripsi -gr$10 sebua+

regulat%r dari ekspresi P-80 merupakan mekanisme yang p%tensial.

ell dkk melakukan ui klinis menggunakan I3> %ral untuk

menterapi perempuan dengan #ervical $ntraepithelial %eoplasia &>I8(.

ilap%rkan ba+:a secara statistik teradi regresi >I8 yang signikan

pada pasien yang dira:at dengan I3>0 dibandingkan dengan plaseb%.

erlebi+0 ind%le$3$carbin%l tela+ digunakan sebagai peng%batan

tamba+an untuk &ecurrent &espiratory Papillomatosis &!!P( dengan

+asil yang menanikan.

#ekali alur PI3K;"kt diakti*kan0 seumla+ %utput meningkat

sebagai sinyal selanutnya. Beng+ambat PI3K +arus menyediakan

peng+ambatan maksimal dari semua %utput0 yang mana dapat

meng+ambat target selanutnya0 seperti "kt0 dan ba+kan lebi+ au+

lagi target +ilirseperti m!0 akan memberikan +ambatan %utput yang

lebi+ selekti*. Beskipun "kt adala+ inti dari alur penting prosurvival0

beberapa in+ibit%r yang secara langsung meng+ambat "kt0 tela+

dikembangkan dan mungkin dapat diadikan peng%batan pada

manusia. #erangkaian naphthyridine dan naphthyridinone allosteric,

merupakan peng+ambat "kt 1 dan 2 yang tela+ dikembangkan . BK$

22'6 merupakan senya:a bagian dari "kt in+ibit%r. Peng%batan

ter+adap cell line serviks >33" dengan BK$22'6 mengakibatkan

redistribusi "kt dari membran ke sit%plasma. #tudi a+ap I dalam

tum%r s%lid menyarankan ba+:a BK$22'6 merupakan %bat terapi yang

e*ekti*.

anere et all menemukan ba+:a peng%batan menggunakan

genestein mengurangi tingkat pr%tein p+%sp+%rylated "kt pada #er473

dibandingkan pada k%ntr%l sel yang meng+asilkan d%sis tepat yangmenginduksi ap%pt%sis pada sel yang tampak k%mp%nen akti* "kt.

enistein merupakan m%lekul kecil yang ditemukan dalam umla+

besar pada pr%duk kedelai murni. enistein secara signikan menekan

pertumbu+an sel pada e@a dan sel >a#ki mungkin karena di+ambat

%le+ "kt. enistein uga ber*ungsi sebagai radi%sensitiEer pada sel

kanker servik seperti >a#ki dan B-1)'. bat ini tela+ diui dalam

berbagai ui klinik dari kanker pr%stat0 kanker payudara dan kanker

12


13/28

pankreas.8amun0 genestein belum diui pada pasien dengan ne%plasia

serviks sampai saat ini.

ua pr%duk lebi+ tela+ menunukkan berp%tensi meng+ambat "kt

, %rid%nin yang diis%lasi dari &abdosia rubescens, dan trit%lide

merupakan k%mp%nen utama dari peng%batan +erbal tradisi%nal >ina

'ripterygium wilfordii.Kedua pr%duk tersebut tela+ diui pada sel e@a

dimana mereka merupakan agen ap%pt%sis yang e*ekti* seiring dengan

penurunan p+%sp+%rylasi "kt.

i +ilir alur PI3K;"kt terdapat target selanutnya yaitu m!.

!apamycin0 bentuk dasar dari m! in+ibit%r0 ditemukan pada ta+un

1=75 di pulau !apa 8ui sebagai anti amur yang di+asilkan secara

alami %le+ (treptomyces hygroscopicus. aru$baru ini0 rapamycin

yang sama seperti >>I$77= dan !"$''1 tela+ dirancang secara elas

untuk pengembangan %bat anti kanker . bat$%bat tersebut

merupakan m%lekul kecil in+ibit%r yang ber*ungsi pada intraseluler

membentuk sebua+ kel%mp%k /K5'6 mengikat pr%tein$12 &/KP$12(

yang kemudian dikenali %le+ m!

>>I$77= yang dikenal sebagai temsir%limus merupakan sebua+

in*use yang diberikan pada agent yang tela+ disetuui %le+ "dministrasi

bat dan Bakanan "# &/"( dan adan bat$%batan &-B-" -r%pa(

untuk peng%batan karsin%ma ginal stadium lanut. >>I$77=

mempunyai aktitas anti tum%r dalam berbagai m%del kanker manusia

lain. Pada kenyataannya0 lebi+ dari 1'' ui klinik pada %bat ini tela+

terda*tar pada situs :eb perc%baan klinis.Perc%baan ta+ap I dilakukan

%le+ emkin et al diui %bat ini dengan k%mbinasi t%p%tecan pada

berbagai enis tum%r ganas kandungan dan menunukkan ba+:a

regimen mungkin aman untuk perempuan yang sebelumnya tidaterpapar radiasi.

!apamycin elas yang lain0 !"$''10 yang dikenal sebagai

ever%limus yaitu agen %ral yang baru saa diper%le+ /" dan disetuui

-B-" "# untuk peng%batan karsin%ma ginal stadium lanut.

-ver%limus menampilkan e*ek antipr%li*erasi pada sel kanker0

meng+asilkan aktititas antiangi%genik pada tum%r tetap0 dan

mempunyai aktitas sinergi dengan paclitaFel pada m%del

13


14/28

preklinik.eberapa ui c%ba sekarang mengambil pasien dengan tum%r

servikG dengan ketentuan &8>'1217177(.

2.3 Pathway sinyal E'(R/)E'(R

56 merupakan salah satu jalur yang paling penting yang mengatur

pertumbuhan, kelangsungan hidup, proliferasi dan diferensiasi di sel

manusia.56 memiliki beberapa jenis seperti %ia-"=rb-", %ia-*=rb-* dan

%ia+-rb-+.Sekurang-kurangnya enam ligan diketahui seara langsung

mengaktifkan 56 diantaranya 56, 956-, &B-56, ampiregulin,

betaelullin, dan epiregulin.>ktivasi 56 oleh faktor pertumbuhan eksternal

dimulai dengan terjadinya dimerisasi 56 dan selanjutnya mengaktifkan jalur-

jalur intraseluler dan jalur yang paling terkenal adalah K1=" dan P2* kinase.

P2*K mengaktifkan >kt yang selanjutnya >kt mengaktifkan rapamyin

3m9;4.Sinyal m9; sering diregulasi pada kanker.Penghambatan m9;

berpengaruh terhadap efek antiproliferatif, penghambatan angiogenesis dan

peningkatan efek dari kemoterapi.

&ipoksia pada sel tumor memiu produksi '56.Pada tumor hipoksia

mampu merangsang angiogenesis.'56 merupakan efek dari stimulasi autokrinpada sel kanker.>al terjadinya hipoksia karena faktor sekresi dari pertumbuhan

tumor dan jaringan yang mengarah ke upregulation dan aktivasi dari reseptor

groth fator.Penelitian terbaru menunjukkan baha '56 tidak hanya berperan

dalam angiogenesis tetapi juga mensupport kelangsungan hidup sel

tumor.eseptor dari '56 terdiri dari '56-1, '56-" dan '56-

*.eseptor ini berfungsi sebagai sinyal molekul selama pertumbuhan

vaskularisasi.'56-1 dan '56-" merupakan reseptor yang ada pada

permukaan sel trisone kinase yang berada pada sel endotel selama perkembangan

embriogenik.

'56-1 dan '56-" 39Ks4 merupakan komponen penting pada jalur

sinyal transduksi.Gang mempengaruhi proliferasi, diferensiasi, migrasi dan

metabolism sel. >ktivasi '56-" 39Ks4 terjadi melalui ikatan ligan, dengan

dukungan dimerisasi reseptor dan autophosphorilation dari tirosin di sitoplasmik.

14


15/28

'56-" yang seara khusus tampak pada sel endotel dan memainkan peran

pada diferensiasi dan vaskulogenesis pada sel endothel.Banyak penelitian yang

menunjukkan baha '56-" berperan dalam vaskularisasi, pertumbuhan dan

metastase pada tumor. 8enurut 8illaner, et al menggunakan retrovirus untuk

mengkode reseptor '56-" pada mutasi dominan negative untuk menegah

pertumbuhan dari perlekatan gliobastomi.

5ambar ".+ Pathay sinyal 56='56

2.! Pathway *inyal A"+"t+sis2.,.1 Meanis!e Pathway *inyal A"+"t+sis

Ciri yang paling penting dari pembentukan kanker adalah modulasiapoptosis yang yang diprakarsai oleh 'irus atau 5en kanker yang mendukung

ploriferasi, abadinya hidup sel,berubahnya bentuk sel dan akhirnya terjadi kanker.

Begitu juga dengan kanker servik, terganggunya jalur apoptosis akhirnya dapat

menyebabkan berlajutnya ekspresi protein . Protein ini saat berikatan

dengan gen p!* yang dibantu oleh >P sehingga akan menyebabkan

terhambatkanya p!* untuk menginduksi apoptosis dengan target perusakan

melalui jalur ubiuitin-proteasome.

15


16/28

alur apoptosis ini terbagi menjadi " jalur, yaitu @

1. alur ekstrinsik

alur apoptosis ini melibatkan beberapa protein termasuk, %eath reseptor,

membrane yang berikatan dengan fas ligan, ompleD ligan, fas

yangberhubungan dengan death domain, aspase I dan 1$ , yang utamanya

mengaktifkan jalur baah asade yang akhirnya menuju ke apoptosis.

$ >ktivasi jalur ekstrinsik dimulai saat terjadinga ligase dari reseptor

permukaan sel yang disebut dengan Death Reseptor (DRs). % pada

permukaan sel akan aktif saat berikatan dengan ligan death . ligan

death6as F L terikat pada reseptor 6as di permukaan sel

$ 6as merupakna bahgian daru 9umor nekrosis reseptor syperfamily yang

juga disebut dengan >po1 atau C%#!. eseptor 9A6 lainnya adalah 9A6

1, %* 3>po "4, %+ 39umor nekrose fator yang berhubungan dengan

apoptosis yang menginduksi ligan reseptor 1 39>2L 144, %! 39>2L

" dan %4

$ Ketika mereka saling menempel, terjadi perubahan bentuk pada domain

sitosolik 3death domain4 dari reseptor 6>S

$ eseptor 6>S sendiri adalah protein integral yang memiliki domain

ekstraseluler dan domain sitosolik. Perubahan domain dari death domain

ini membuat dia dikenali oleh protein adaptor yaitu 6>%%.

$ Kompleks 6>%% tersebut bisa memotong proaspase I menjadi aspase

I 3aktif4.

$ Caspase I selanjutnya bisa memotong proaspase * , dan / menjdi

aspase * , , /3aktif4. Kemudian terjadi apoptosis

$ Selain mengaktifkan aspase *, ,/ , aspase I ini juga dapat berperan

dalam jalur apoptosis intrinsi dengan membelah B2% 3bagian dari

BCL" 4 yang yakan mengebabkan kelauranya Cytohromo C.

". alur instriksik 3jalur mitokondria4alur ini diprakaisai oleh mitokondria . pelepasan sitokrom dari

mitokondria ke sitoplasma, karena begitu sitokrom keluar maka akan diikat

oleh >paf-1 3apoptosis ativating faktor4, dia akan diikat dan membentuk

C>% domain 3Caspase eruitment domain4 dan membentuk apoptoseome.

>poptosome akan mengaktivasi aspase # 3aspase aal yang diaktifkan oleh

release sitokrom 4, sehingga aspase # akan mengaktivasi aspase

selanjutnya 3*,,/4 untuk selanjutnya aspase tersebut akan mengaktifkan

system yang lain. Protein yang berperan dalam apoptosis yaitu B&1, B&",

16


17/28

B&*, B&+, artinya satu gen yang terdiri dari beberapa lobus. Bila yang

dinyalakan B&1, B&", B&*, B&+ maka akan menjadi Bl"=Bl-ML yang

merupakan anti-apoptosis. Kalau yang dinyalakan B&1, B&", B&* 3atau

hanya B&*4 maka akan menjadi pro-apoptosis. Protein anti apoptosis 3Bl-",

Bl-ML, Bl-, 8l-1, >14 dikepung oleh pro-apoptosis 3molekul yang

menginduksi apoptosis@ Bim, Puma, tBid, Bad, pro-apoptosis yang

disbanding oleh gen yang sama tapiAoDa, BaD4 terjadi alternatif slpiing

sehingga gen yang sama tetapi spliing berbeda bisa menjadi protein yang

berbeda. Sehingga gen yang sama tetapi karena spliing yang berbeda bisa

menjadi pro=anti-apoptosis.

Pada kondisi sel yang normal, ytohrome hanya ada pada

mitohondria 3dalam sel4 karena dijaga oleh BCl-" protein supaya

permeabilitas mitokondria selalu terjaga. Sebenarnya antara yang pro dan anti

apoptosis selalu bersaing. Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka

membrane mitokondria akan tetap intake dan sitokrom tidak keluar. 9etapi

kalau produksi baD berlimpah, maka akan mengganggu permeabilitas dan

sitokrom keluar, sehingga mulai apoptosis.

>nti apoptoti menghambat supaya B&1"* tidak bergabung menjadi satu

supaya sitokrom tidak keluar.

Selanjutnya karena adanya apoptoti stimulus sehingga B&1"*

mengumpul jadi satu akan memberikan jalan ke sitokrom untuk

menginduksi terjadinya apoptosis. 9etapi ada juga ada apoptosis stimulus

yang meng-inaktivasi Bl" sehingga B&1"* tetap menjadi satu dan sitokrom

terlepas.

8itokondria juga melepaskan protein anti-2>P 3untuk memblok aspase4.

2>P akan menempel pada aspase dan memblok aspase. 9etapi pada saat

B&1"* terlepas, anti 2>P juga terlepas sehingga memblok supaya 2>P tidak

menghambat aspase. Caspase yang aktif pada jalur ini adalah dari

proaspase # menjadi aspase #, selanjutnya aspase # akan mengaktifkan

aspase *.

17


18/28

Caspase * termasuk dalam aspase eksekutor yang diaktifkan oleh

aspase inisiator meliputi@ aspase I dan aspase #. >ktivasi apoptosis baik

jalur ekstrinsik maupun jalur intrinsik akan berujung pada aktivasi aspase-*

sebagai aspase eksekutor. >pabila aspase-* telah teraktivasi, terjadi

determinasi tak terhindarkannya kematian sel, akan terjadi apoptosis.

Salah satu regulator yang paling penting dari jalur ini adalah gen protein

Bl-". Peningkatan eDpresi Bl-" menyebabkan resistensi terhadap obat

hemotherapeuti dan terapi radiasi atau berperan sebagai antiapoptosis,

sedangkan penurunan Bl-" ekspresi dapat meningkatkan apoptoti atau

terapi antikanker. Bl-" bertindak sebagai represor apoptosis dengan

menghalangi pelepasan sitokrom-, sedangkan anggota proapoptotik

bertindak sebagai promotor. fek ini lebih tergantung pada keseimbangan

antara Bl-" dan BaD dari pada kuantitas Bl-" saja.

5ambar ".! Pathay sinyal apoptosis

1)


19/28

Pa%a Kane# *e#&i

&P' ! protein merusak 9>2L- dan 6as yang memediasi apoptosis

dengan mendonregulasi reseptor 6as dan menganggu formasi %2SC

melalui sinyal 9>2L dalam jumlah besar dari ekpresi keratinoytes !, yang

sepenuhnya melindungi dari 6asL dan 9rail yang menginduksi kematian sel.

2.,.2 The#a"e-ti ta#$ets +# a"+"t+ti si$nalin$ "athways in e#&ial ane#

8enginduksi terjadiny mekanisme apoptosis merupakan strategi dalam

terapi kanker servik yang sedang diuji. Beberapa pendekatan yang dilakukan

menggunakan senyaa kimia yang dapat menginduksi terjadiny apoptosis.

Senyaa kimia yag digunakan melalui jalur apoptosis ini adalah@

a. Luteolin dan aspirin menginduksi apoptosis dengan menggunakan

induers soluble apoptoti seperti 9>2L.

b. 5abungan 1$1-" A, suatu senyaa flavonoid derivate, menunjukkan efek

apoptoti jelas dalam CaSki dan sel-sel Si&a dengan menahan siklus sel

pada tahap 51, mengaktifkan jalur intrinsik, dan menghambat

P2*K=6osforilasi jalur signaling.

. 2nduksi silibilin satu dosis apoptoti mematikan sel-sel &eLa dengan

mengaktifkan kedua mitokondria dan kematian jalur media reseptor .

Sementara itu, turunan asam ganoderi menunjukkan potensi terapis di sel

&eLa, induksi apoptosis dengan menurunkan kemampuan membran

mitokondria yang sangat spesifik dengan ara tertentu.

d. etinoids, sebuah kumpulan dari senyaa yang terkait dengan vitamin >,

mungkin berperan sebagai agen hemopreventive pada &P'-dikaitkan

C2A dan kanker serviks. 2n vitro pengobatan diutamakan &P'

keratinoytes dan pathay arinoma sel serviks dengan retinoids

donregulated transkripsi =/ dan upregulated jenis ekspresi p!*,

dengan beberapa akibat termasuk deregulasi 56 dan 256 jalur signaling,

6as-induksi dan meningkatkan dalam 6as Ligand-dimediasi apoptosis.

e. 2*C telah memperlihatkan efek hemopreventive dalam penelitian uji

preklinis. >gen ini sebagai ativitas anti-estrogeni dan menginduksi

apoptosis. transgenik pengembangan tumor tikus telah diberi sebuah

makanan dengan 2*C, dan insidens kanker di hean-hean ini menurun

1=


20/28

seara dramatis. Sebaliknya, *,*-diindolylmethane 3%284, sebuah polimer

penting berasal dari 2*C, menggunakan antiproliferative dan pro-apoptoti

berefek pada sebuah model selular yang mempengaruhi pathay 8>PK

dan P2*K ketika digunakan sebagai obat-mono

f. arsenik trioDide menginduksi apoptosis sasaran utamanya eDpressing sel

&P', menurunkan kemampuan sel +I-$: dibandingkan dengan sel-sel

kontrol, yang hanya menurun 1: . akibatnya donregulation dari

ekspresi dan berikutnya p!* dan aspase tingkat * yang dikondisikan

untuk kematian sel. 9entu saja, akhirnya untuk terapi kanker serviks adalah

untuk mendukung kematian sel dalam tumor.

5ambar ". signaling pathay >poptoti dan agen saat ini menyebabkan apoptosis.

%imulainya apoptoti ketika signal kematian diterima oleh reseptor kematian 3%4 memungkinkan

ativasi intraseluler aktivasi aspase I. Sinyal diproses melalui pembelahan efektor aspase dengan

kematian sel sebagai pengakhiran. Caspase I menginduksi aktivasi Bid, selanjutnya,

memungkinkan sitokrom C lepaskan dari mitokondria, berikutnya dengan aktivasi aspase #

meningkatkan sinyal apoptoti. 9anda panah kuning menunjukkan target elemen-elemen yang

telah diuji baik pada uji klinis dan uji preklinis model penelitian kanker serviks yang dilakukan

oleh agen yang berbeda dengan tujuan akhir yang mengaktifkan pathay apoptoti melalui

ekstrinsik maupun mekanisme intrinsik

2." Pathway sinyal 0NT.

2'


21/28

5en ?nt pertama diisolasi pada tahun 1#I" yang kemudian disebut pula

sebagai int-1, protein ?nt merupakan glikoprotein yang disekresikan dan

berperan penting dalam beberapa aspek perkembangan hean dan homeostasis

jaringan deasa. Sinyal ?nt bersifat pleiotropik dengan efek stimulasi mitogenik,

spesifitas sel dan differensiasi, serta berimplikasi pada pembentukan tumor alur

?nt sangat penting dalam perkembangan embrio dan dapat mensekresi 56

35roth 6ator4 yang dapat mengontrol sel meliputi proliferasi, migrasi,

pembentukan jaringan dan organogenesis. ?nt juga memainkan peranan penting

dalam organisme deasa karena ia mengatur homeostasis dari hematopoiesis ,

angiogenesis dan adipogenesis . %eregulasi dari jalur ?nt dapat menyebabkan

kanker 3Polakis, "$$$4

alur sinyal ?nt ada * maam yaitu jalur sinyal ?nt anonial, ?nt non-

anonial dan ?nt=Pathay Ca"H. alur ?nt anonial=H-atenin 3pada

vertebrata4 meliputi ?nt-1, ?nt*a, dan ?nt-I, mentransduksi sinyal untuk

pembentukan komponen seluler yang evolusioner dan berperan penting di dalam

kontrol proliferasi dan differensiasi sel. Pada manusia, ketidaksesuaian aktivitas

jalur sinyal ?nt anonial diasosiasikan dengan tingginya frekuensi tumor pada

jaringan. Selain ?nt anonial juga terdapat ?nt non-anonial yang memiliki "

jalur sinyal yaitu Polar Cell Planar 3PCP4 dan Ca"N 3ohmah, "$114.

5ambar "./ Canonial dan no anonial pada jalur ?nt 3&e M et. al., 1##/4

Pada gambar > tidak ada transkripsi pada target gen, sedangkan pada gambar B terdapat

transkripsi pada target gen

21


22/28

?nt berinteraksi dengan reseptor yang mengaktifasi beberapa set jalur

pensinyalan intraseluler. Semua jalur ini dapat dibagi menjadi anonial ?nt

signaling dan non-anonial ?nt signaling. Canonial ?nt signaling merupakan

yang paling sering distudikan. Pengesahan dari anonial ?nt signaling adalah

stabilisasi dari O-atenin dalam sitosol, yang memungkinkannya untuk

bertranslokasi ke dalam nukleus dan mengatur pengekspresian gen Sebaliknya,

jalur non-anonial berfungsi tanpa O-atenin.

Gang lebih dapat dipahami terjadinya transkripsi pada target gen adalah

pada jalur anonial dimana terdapat ikatan anatara 6J dan LP != o-reeptor.

Gang dapat membuat translokasi >Din 3kemungkinan keseluruhan dari komplek

multiprotein4 pada plasma membran melalui interaksi langsung dengan LP!=

dan %sh=6J. 9ranslokasi yang menghasilkan degradasi dan atau dissosiasi >Din

pada multipel komplek. %sh membentuk sebuah kompleks dengan glyogen

synthase kinase *7 35SK*74, >Din, dan adenomatous polyposis coli 3>PC4. 2ni

melindungi 7-atenin dari degradasi proteasomal sehingga 7-atenin dapat

mengumpul dalam sitosoldan bertranslokasi ke dalam inti. Level dari sioplasma 7-

atenin dikontrol oleh ubiuitin dan degradasi, yang keduanya diinduksi oleh

phosporilasi dengan mengaktifkan 5SK*b. alur ?nt yang menghambat 5SK*b

dan mengakibatkan akumulasi H-atenin pada sitoplasma. Karena akumulasi H-

atenin di sioplasma yang menumpuk, maka mengakibatkan adanya translokasi 7-

atenin pada nukleus dan di dalam inti ia berinteraksi dengan famili T-cell

factor/lymphoid enhancer factor 39C6=L64 dari faktor-faktor transkripsi

termasuk -my dan ylin % 3>nnia et al., "$1"4. 2nhibitor dari sistim ini

menegah pembentukan dari kompleks ?nt-6J-LP!=, menginaktifasi

pensinyalan ?nt. &al ini mengaali ke pada pemosforilasian bermediasikan5SK*7 dari 7-atenin, menyebabkan ia didegradasikan

Beberapa mutasi pada beberapa komponen jalur ?nt=7-atenin masih

dalam kajian dan terlihat pada beberapa jenis kanker. Sinyal ?nt mungkin

memberikan kontribusi terhadap perkembangan arinoma servik karena aktivasi

dari jalur ?nt anonial yang sulit diinduksi oleh transformasi sel &P'.

Beberapa author menemukan baha ekspresi 7-atenin meningkat pada proporsi

yang tinggi pada spesimen kanker servik yang dapat dinilai melalui sitoplasma

22


23/28

dan pearnaan inti yang positif, mutasi ini ditemukan tidak lebih dari "$: dari

sampel. 9ujuan dari 7-atenin mungkin mengaktivasi melalui inaktifasi negatif

regulator seperti >PC dan aDin. Kemungkinannya baha negatif regulator dari

jalur ?nt=7-atenin harus di inaktivasi melalui methylation karena aDin dan gene

>PC yang memperkaya pulau Cp5 pada promotornya. Gang dapat membuat

hypermethylated pada kanker servik.

8etilasi %A> adalah penambahan gugus metil pada basa sitosin yang

mendahului basa guanin 3Cp54 pada urutan !-* tanpa disertai perubahan

susunan urutan basa. %aerah promoter yang mengalami urutan basa. %aerah

promoter yang mengalami metilasi akan mengikat protein 8ethyl Cp5 Binding

%omain 38B%4, sehingga menegah ikatan faktor transkripsi dan menyebabkan

tidak terekspresinya suatu gen 3%as, "$$+4. >pabila metilasi terjadi pada promoter

tumor suppresor gene 39S54, maka akan mengakibatkan terganggunya proses

seluler seperti kontrol proliferasi, diferensiasi dan apoptosis yang memiu

terjadinya kanker 3?einbergh, "$$/4. &ipermetilasi 9S5 berhubungan dengan

progresivitas kanker dan diduga memiliki potensi penggunaan klinis sebagai

biomarker kanker yaitu untuk deteksi dini, diagnosis, prognosis maupun prediktor

respon terapi.

8ekanisme lain yang terlibat pada aktivasi seara upstream dari jalur

?nt=7-atenin adalah ekspresi yang berlebih dari aktivator seperti ligand ?nt,

reseptor friJJled dan disheveled 3%vl4. 9erdapat laporan mengenai sel line kanker

servik dan adanya ekspresi yang berlebih dari ?nt1$B-1+, 6Jd-1$, dan %vl-l.

>nalisa ekspresi genom yang ada pada &P'-1 berasosiasi dengan penyebab

kanker, yang seara signifikan terjadi peningkatan ?nt-+, -Ia, 6Jd", 5%K*7 dan

7-atenin dibandingkan dengan epital servik yang normal. Lebih lanjut turnoverdari epitel dipastikan oleh kapasitas selfreneal spesifik jaringan steam sel. Pada

jalur yang sama, kanker steam sell memelihara tumor epitel dan sinyal 7-atenin

yang penting dalam mendukung terjadinya aner steam sell. Seara kimiai

turunan dari tumor kulit pada tikus, ablasi dari gen 7-atenin menghilangkan

kanker steam sel dan regresi tumor. ;leh karena itu, gene 7-atenin atau elemen

lain yang terlibat dalam jalur ?nt= 7 -atenin mungkin menjadi target dalam

23


24/28

eliminasi kanker steam sel dengan tujuan sebagai eradikasi suamous sel

karsinoma.

2ntervensi berupa terapi yang multiple telah diusulkan untuk jalur ?nt.

9erkait dengan kanker servik, phytohemial yang biasa disebut antioksidan, anti-

inflamasi dan kemopreventif telah dites dalam kanker servik-pada turunan sel line

yaitu &eLa. %alam keadaan alami polyphenols memiliki efek anti proliferasi

melalui pengurangan jalur ?nt melalui induksi degenerasi dan reduksi sel 7-

atenin pada nukleus yang kaya dengan 7-atenin.

Beberapa komponen telah diuji oba seara klinis untuk dapat dikatakan

sebagai tumor solid, berlatih untuk dapat melihat dengan jelas level dari regulasi

?nt dengan penggunaan pada molekul yang keil, antibodi atau peptida, seara

langsung untuk membedakan target seperti ligan ?nt, reseptor 6riJJled atau 7-

atenin. 2ni sangat jelas baha ?nt signaling itu sangat komplek dan jalurnya

tidak dapat dilihat hanya pada satu pengamatan saja. Studi tambahan

menyebutkan baha untuk dapat mengidentifikasi kemungkinan signal nodus

sebagai target untuk ?nt tanpa mempengaruhi sel normal dalam keberhasilan

terapi intervensi pada sel kanker servik.

24


25/28

BAB III

PENUTUP

.1 *i!"-lan

1. 8utasi protein >S pada pathay K=8>PK banyak ditemukan pada

berbagai maam kanker pada manusia. Protein >S normal berpindah

bolak balik antara keadaan tereksitasi=aktif 3menyalurkan sinyal4 dan

keadaan tenang 3inaktif4, kondisi aktif sebagai sinyal untuk melakukan

proliferasi sel, dan kondisi inaktif berperan dalam rem moleular agar

proliferasi tidak berlebihan. Protein as mutan dapat berikatan dengan

5>Ps, tetapi aktivitas 59Pase-nya tidak mengalami penguatan. ;leh

karena itu, >S mutan terperangkap dalam bentuk aktif 3terikat F 59P4

dan proses proliferasi sel terus berlanjut.

". Kkkk

*. P2*K teraktivasi di berbagai maam kanker pada manusia. >ktivasi

P2*K disebabkan oleh adanya sinyal eksternal berupa growth factor

maupun karsinogen. 2katan antara sinyal eksternal dengan reseptor

membran mengaktifkan P2*K melalui * mekanisme, yang berujung pada

dimulainya siklus sel, proliferasi sel, dan aktivitas anti apoptosis.

+. Kkk

!. Kkk

.2 *a#an

25


26/28

DA(TAR PU*TAKA

Ausse , 'armus &. 1#I". 8any tumors indued by the mouse mammary tumor

virus ontain a provirus integrated in the same region of the host genome.

Cell *1@##F1$#.

ohmah, 8artina Kurnia. "$11. egulasi Kanker oleh 5en cWnt5a Seara In

itropada Sel 6ibroblas !hic"en #idney 3CK4 9erinduksi Cadmium Skripsi,

urusan Biologi, 6akultas 8atematika dan 2lmu Pengetahuan >lam,

ustin 9?, Solar 5P, 0iegler 6C, et al. > role for the ?nt gene family in

hematopoiesis@ eDpansion of multilineage progenitor ells. Blood

1##/QI#@*"+-**!.

5oodin >8, %>more P>. ?nt signaling in the vasulature. >ngiogenesis

"$$"Q!@1-#.

oss S, &emati A, Longo K>, et al. 2nhibition of adipogenesis by ?nt

signaling. Siene "$$$Q"I#@#!$-#!*.

Polakis P. ?nt signaling and aner. 5enes %ev "$$$Q1+@ 1I*/-1I!1.

&e M, Saint-eannet P, ?ang G, Aathans , %aid 2, 'armus &.1##/. > member

of the 6riJJled protein family mediatingaDis indution by ?nt-!>.Siene

"/!@1!"F1!+

9he ?nt pathay destabiliJes adherens juntions and promotes ell migration via

b-atenin and its target gene ylin %1 >nnia 'lad-6iegen a, >nette

Langerak b, Sonja berth , ;liver 8Rller6BS ;pen Bio " 3"$1"4 "F*1

Liu C, Li G, Semenov 8, et al. Control of b-atenin phosphorylation= degradation

by a dual-kinase mehanism. Cell "$$"Q1$I@I*/-I+/.

26


27/28

, 6allen S, Guan &, et al. >tivation of the anonial ?nt pathay during

genital keratinoyte transformation@ a model for ervial aner progression.

Caner es "$$!Q!@1##-"$.

Pereira-SuareJ >L, 8eraJ 8>, LiJano 8, et al. 6reuent alterations of the b-atenin protein in aner of the uterine erviD. 9umour Biol"$$1Q"*@+!-!

Gang &, Liu ', ?ang G, et al. %ifferential %A> methylation profiles in

gyneologial aners and orrelation ith linio-pathologialdata. B8C

Caner "$$Q@"1".

Kirikoshi &, Katoh 8. Dpression and regulation of ?A9 2$B in human aner@

up-regulation of ?A9 2$B in 8C6-/ ells by betaestradiol and don-

regulation of ?A9 2$B in A9" ells. 2nt 8ol 8ed "$$"Q1$@!$/-!11.

Kirikoshi &, Sekihara &, Katoh 8. Dpression of ?A91+ and ?A91+B mA>s

in human aner, up-regulation of ?A91+ by 2A6-g and up-regulation of

?A91+B by beta-estradiol. 2nt ;nol "$$1Q1#@1""1-1""!.

Koike , 9akagi >, 8ia 9, et al. 8oleular loning of 6riJJled-1$, a novel

member of the 6riJJled gene family. Biohem Biophys es Commun

1###Q""@*#-+*.

;kino K, Aagai &, &atta 8, et al.


28/28

?einberg >. 9he biology of aner. Ae Gork@ 5arland SieneQ "$$/. h."$#-

*!.

koreksi mapk bab i signal tranduksi

Documents