apoptosis word

7/24/2019 Apoptosis Word

1/31

MAKALAH

MATA KULIAH ILMU BEDAH MULUT IV

APOPTOSIS

Disusun Oleh :

Dian Maifara Putri

NPM 160121120007

Dosn P!"i!"in# $ Prof% Har!as &a'i( &usuf (r#%) S*BM +K,

P-O.-AM PENDIDIKAN DOKTE- .I.I SPESIALISBEDAH MULUT DAN MAKSILO/ASIAL

/AKULTAS KEDOKTE-AN .I.IUNIVE-SITAS PADAA-AN

201BAB I

0


2/31

PENDAHULUAN

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya berasal dari

fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis yang

kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan

sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah

sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan

kematian sel yang terprogram atau apoptosis.1

Apoptosis berasal dari bahasa Greek, yang artinya gugurnya putik bunga ataupun

daun dari batangnya. Apoptosis pertama diidentifikasikan sebagai bentuk kematian sel

berdasarkan kepada morfologinya. Penelitian mengenai insiden biokomiawi dan genetik

merupakan prediksi dari peranannya dalam mengontrol sel ditentukan secara genetik dan

alamiah sehingga kontrol genetik dan mekanisme biokimia dari apoptosis menjadi lebih

dimengerti dalam perkembangan dan strategi terapi yang mengatur kejadian dalam proses

penyakit.1,

!enyataannya bahwa apoptosis terjadi pada tumor bukan hal yang baru. "ebih dari #

tahun yang lalu telah ditegaskan bahwa apoptosis telah banyak dilaporkan pada kehilangan

sel secara spontan yang dikenal dari penelitian-penelitian kinetik yang terjadi pada tumor, dan

hal ini telah jelas bahwa secara luas mengetahui tumor dalam menetapkan dengan baik

pengobatan radiasi, khemoterapi sitositis, pemanasan dan hormonal. $alaupun demikian,

selama bertahun-tahun yang lalu, pengertian terdepan pada pengontrolan apoptosis di le%el

molekuler telah meluas dibahas secara bermakna dalam potensial onkologi dan telah

melampaui jauh melengkapi suatu penjelasan mekanik dari penghapusan sel tumor.

!hususnya, penemuan bahwa apoptosis dapat diatur oleh produk proto-onkogen dan tumor

supresorgen p&' telah membuka jalan untuk penelitian masa depan.,'

(sulan bahwa apoptosis adalah suatu fenomena yang berlainan terhadap perbedaan

fundamental dari degeneratif kematian sel atau nekrosis berdasarkan pada morfologi,

biokimia, dan insiden.)

*alam tiga dekade terakhir ini, dua bentuk sel mati berbeda secara mendasar,

apoptosis dan nekrosis. +elah didefinisikan dalam istilah morfologi, biokimia dan insidennya.*alam keadaan normal, sel-sel tubuh dapat memberikan respon atau adaptasi terhadap

1


3/31

lingkungannya. ila akti%itas yang dilakukan sel tersebut meningkat, atau stimulus yang

diterimanya meningkat, maka untuk mencapai keseimbangan dalam merespon hal tersebut,

sel akan mengalami hipertropi. Sebaliknya bila stimulus berkurang atau terjadi penurunan

akti%itas sel, maka sel tersebut akan mengalami atropi.,'

BAB II

DEFINISI DAN PENYEBAB

2


4/31

Apoptosis adalah suatu proses kematian sel yang terprogram, diatur secara genetik,

bersifat aktif, ditandai dengan adanya kondensasi chromatin, fragmentasi sel dan fagositosis

sel tersebut oleh sel tetangganya..'!resno dalam tulisannya, apoptosis adalah kematian sel

terprogram yang merupakan proses penting dalam pengaturan homeostasis normal, proses ini

menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan tertentu melalui eliminasi sel yang

rusak dan proliferasi fisiologis dan dengan demikian memelihara agar fungsi jaringan normal.

*eregulasi apoptosis mengakibatkan keadaan patologis, termasuk proliferasi sel secara tidak

terkontrol seperti dijumpai pada kanker. Ada berbagai bukti yang menyatakan kontrol

apoptosis dikaitkan dengan gen yang mengatur berlangsungnya siklus sel, diantaranya gen

p&', b, yc, /1A dan keluarga cl-. Gangguan regulasi dan proliferasi sel baik akibat

akti%itas onkogen dominan maupun inakti%asi tumor suppressor genes ada hubungannya

dengan kontrol apoptosis. eberapa jenis %irus onkologik melaksanakan proses transformasi

sel dengan cara mengganggu fungsi apoptosis dalam sel. isalnya S0)#, herpes dan

adeno%irus, polioma maupun %irus /pstein arr /02.3Proses apoptosis secara garis besar

diilustrasikan pada gambar 1.

3


5/31

Gambar 1. Proses apoptosis

*alam literatur lain menyebutkan apoptosis merupakan suatu bentuk kematian sel

yang didesain untuk menghilangkan sel-sel host yang tidak diinginkan melalui akti%asi

serangkaian peristiwa yang terprogram secara internal melalui serangkaian produk gen.

Adapun terjadinya penyebab diatas sebagai berikut 4

A. Selama proses perkembangan.

. Sebagai suatu mekanisme homeostatik untuk memelihara sel di jaringan.

5. Sebagai suatu mekanisme pertahanan seperti reaksi imun.

*. Apabila sel-sel dihancurkan oleh penyakit atau agen-agen yang berbahaya.

/. Proses Penuaan.

4


6/31

6aktor-faktor yang bertanggung jawab dari serangkaian peristiwa apoptosis baik

fisiologis, adaptif maupun patologis adalah 4

A. !erusakan sel yang terprogram selama embriogenesis termasuk implantasi,

organogenesis, in%olusi perkembangan dan metamorfosis yang tidak selalu didefinisikan

secara fungsional sebagai kematian sel yang terprogram. 7leh ahli /mbriologi

terminologi ini sering digunakan.

. Proses in%olusi yang tergantung hormon pada orang dewasa seperti penurunan sel

endometrium selama siklus menstruasi, atresia folikuler o%arium pada menopause,

regresi payudara setelah menyapih dan atropi prostat setelah katrasi.

5. *elesi sel pada populasi sel-sel yang berproliferasi seperti epitel kripta usus intestinum2.

*. !ematian sel pada tumor paling sering selama regresi tapi juga pada tumor dengan

pertumbuhan sel yang aktif.

/. !ematian netropil selama respon inflamasi akut.

6. !ematian sel-sel imun baik limfosit 8 +, setelah deflesi sitokin, seiring dengan delesi

sel-sel + autoreaktif pada timus yang sedang berkembang.

G. !ematian sel yang diinduksi oleh sel-sel + Sitotoksik, seperti pada penolakan imum

seluler.

9. Atropi patologis pada organ parenkim setelah obtruksi duktus, seperti yang terjadi di

pankreas, kelenjer parotis 8 ginjal.

:. "esi sel pada penyakit %irus tertentu, misalnya pada hepatitis %irus, dimana sel-sel yang

mengalami apoptosis dihepar yang dikenal sebagai badan Councilman

;. !ematian sel akibat berbagai stimulus lesi yang mampu menyebabkan nekrosis, kecuali

bila diberikan dosis rendah, contohnya panas, radiasi, obat-obat anti kanker sitotoksik 8

hipoksia dapat menyebabkan apoptosis jika kerusakan ringan, tapi dosis besar dengan

stimulus yang sama menyebabkan kematian sel nekrotik.

5


7/31

BAB III

MORFOLOGI

Gambaran morfologi dapat dilihat dengan mikroskop elektron yang menggambarkan 4

A. Pengerutan sel

Sel berukuran lebih kecil, sitoplasmanya padat, meskipun organella masih normal

tetapi tampak padat.

. !ondensasi !romatin piknotik2

:ni gambaran apoptosis yang paling khas. !romatin mengalami agregasi diperifer

dibawah selaput dinding inti menjadi massa padat yang terbatas dalam berbagai

bentuk dan ukuran. :ntinya sendiri dapat pecah membentuk fragmen atau lebih

karyorhe permukaan yang luas

kemudian mengalami fragmentasi menjadi sejumlah badan apoptosis yang

berikatan dengan membran yang disusun oleh sitoplasma dan organella padat

atau tanpa fragmen inti.

*. 6agositosis badan Apoptosis

adan apoptosis ini akan difagotosis oleh sel-sel sehat disekitarnya, baik sel-sel

parenkim maupun makrofag. adan apoptosis dapat didegradasi di dalam lisosom

dan sel-sel yang berdekatan bermigrasi atau berproliferasi untuk menggantikan

ruangan sebelumnya diisi oleh sel apoptosis yang hilang.

!arakteristik apoptosis mempengaruhi sel tunggal yang terpencar tidak ada kelompok

sel yang bergabung. Pada nekrosis pengenalan lebih awal perubahan morfologi adalah

tersusun padat kompak2 dan agregasi kromatin inti, dengan terbentuk gambaran yang jelas,

masa granular yang seragam dengan jelas menjadi kecil membungkus inti dan pemadatan

sitoplasma. !elanjutan pemadatan itu didampingi oleh lilitan kekusutan2 gambaran baru intidan sel ini diikuti oleh pemecahan inti kedalam fragmen berlainan yang dikelilingi oleh

6


8/31

lapisan pembungkus double dan tunas sel secara keseluruhan menghasilkan apoptotic

bodiesyang dikelilingi membran, sedangkan yang lain kekurangan komponen inti. Sebagai

tambahan, tingkatan?luas dari inti dan tunas seluler ber%ariasi dari tipe sel, sering secara

relatif dibatasi pada sel@sel kecil dengan rasio inti sitoplasma yang tinggi seperti limfosit.

7rganel sitoplasma terbentuk pada apoptoticbodiesyang baru tetap terpelihara dengan baik.

Apoptotic bodiesyang muncul di jaringan secara cepat diserap oleh sel di dekatnya

dan dihancurkan oleh sel lisosom. +idak ada hubungan inflamasi dengan adanya fagosit

khusus dalam jaringan seperti terjadi dengan nekrosis dan tipe sel yang beragam dari sel

tetangga, termasuk sel epitel yang berpartisipasi dalam sifatnya. Akan tetapi bentukan

apoptotic bodiespada kultur sel kebanyakan hilang oleh fogositosis dan bahkan degenerasi.

Awal kejadian seluler dalam apoptosis diselesaikan dengan cepat dengan hanya beberapa

menit berlalu antara perjalanan proses dan pembentukan suatu kelompok apoptotic bodies.

7leh karena itu tunas-tunas sel dan garis besar yang kusut jarang diamati pada potongan

jaringan. (kuran kecil dari apoptotic bodies membuat mereka secara relatif tak dikenal

dangan mikroskop cahaya. Setelah fagositosis, pencernaan mereka lengkap dalam beberapa

jam. !enyataan ini telah melahirkan pikiran kapan apoptosis dapat ditentukan secara

histologi.&

Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis dengan tegas terlihat pada penelitian dengan

mikroskop elektron dan secara praktis, dua proses ini dapat dikenali dengan memakai

mikroskop cahaya. Pemadatan kromatin inti terjadi pada stadium awal nekrosis, tetapi

kromatin tidak secara radikal terdistribusi kembali, sebagai mana dalam apoptosis, dan sudut

gumpalan kromatin cenderung irregular dan terlihat dengan jelas. Sebagai tambahan, inti sel

nekrotik tidak pernah terpisah menjadi berlainan, membran disertai fragmen-fragmen.

ekrosis berlanjut sampai kromatin menghilang. Sitoplasma sel nekrotik menjadi

pembengkakan yang mencolok, plasma dan membran organella secara progresif disintegrasi.

$alaupun ini konfigurasi sel secara keseluruhan cenderung diawetkan sampai dipindahkan

oleh fagosit mononuklear. !eterlibatan kelompok sel berdekatan dan adanya suatu eksudat

inflamasi biasanya didapatkan tambahan konfirmasi bukti-bukti kategorisasi kematian sel

yang ada disekitarnya sebagai nekrosis. *alam tumor, seperti fokus-fokus dari nekrosis

cenderung terlokasi di pusat nodul, sedangkan sel- sel indi%idual yang berlangsung apoptosis

diamati pada jaringan tumor.)Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis dapat dilihat pada

gambar .

7


9/31

Gambar . Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis

enurut (nderwood, perbedaan apoptosis dan nekrosis telihat seperti pada tabel di

bawah ini4 3

+abel 1. Perbedaan apoptosis dan nekrosis

8


10/31

Pada penelitian histologi, pada jaringan yang dicat dengan hemato


11/31

Apoptosis memainkan peranan penting dalam perkembangan sel normal %ertebrata.

Sebagai contoh, hal yang bertanggung jawab untuk regresi dari ekor tadpoleberudu2 yang

mengambil tempat selama metamorfosis menjadi seekor kodok dan untuk memindahkan

interdigital websselama pertumbuhan anggota gerak pada embrio mamalia.

Pada mamalia dewasa, apoptosis terjadi secara berkesinambungan dalam populasi sel

yang berproliferasi lambat seperti epitel hati, prostat dan korteks adrenal dan dalam populasi

yang berproliferasi cepat seperti epitel intestinal yang membentukkan kripta dan deferensiasi

spermatogonia. $alaupun banyak sel yang hilang dalam populasi pada tipe yang lebih lambat

secara jelas adalah hasil dari kumpulan sel@sel dijaringan, dalam kenyataannya, mitosis dan

apoptosis seimbang satu sama lain dibawah kondisi yang siap. Ada yang sedang tumbuh

membuktikan bahwa apoptosis diatur dalam suatu mode resiprokal ke mitosis oleh faktor

pertumbuhan growth factor2 dan hormon - hormon tropik. aff telah menegaskan bahwa

kebanyakan sel-sel pada binatang yang lebih tinggi mungkin memerlukan simulasi tropik

yang terus menerus untuk kehidupan. aff juga menyatakan bahwa suatu peningkatan dalam

jumlah sel pada tempat-tempat khusus dapat memimpin kompetisi seluler yang lebih besar

untuk faktor tropik yang menstimulasi mitosis dan menghambat apoptosis, ini berbalik

secara temporer terhadap keseimbangan antara kedua proses. $alaupun demikian, terdapat

bukti bahwa substansi yang aktif menstimulasi apoptosis juga mungkin terlibat didalamhemostatis populasi sel normal. *alam kultur primer sel endokrin kelinci, faktor yang

menginduksi mitosis dan apoptosis telah ditemukan disekresi ke dalam siklik kecuali model

reciprocal, dengan hasil bahwa sejumlah sel menunjukkan fluktuasi pada dasar harian tetapi

relatif tetap konstan untuk berlanjut ke periode waktu tertentu.

Sejumlah proses in%olusi tumor dalam mamalia dewasa normal telah ditunjukkan

berhubungan dengan peningkatan apoptosis. *okumentasi yang baik mencontohkan termasuk

re%ersi mamae laktasi menjadi keadaan istirahat setelah menyapi, atresia folikel o%arium dan

in%olusi folikel rambut. +anggung jawab triger untuk peningkatan apoptosis yang terjadi

selama in%olusi mamae tepatnya hormonal, tetapi dalam contoh lain secara alamiah stimulasi

awal dapat ditentukan.

Pada sistem imun, apoptosis memiliki aturan fisiologi spesifik yang eksklusif untuk

kebutuhan fungsi sistem tersebut. Sebagai contoh tanggung jawab untuk penghapusan sel-sel

+ autoreaktif dalam thymus bertanggung jawab untuk batas toleransinya sendiri dan untuk

seleksi sel-sel dalam pusat germinal limfoid selama respon imun humoral.

10


12/31

).1. AP7P+7S:S SP7+A *A"A +(7

Apoptosis dapat ditemukan pada semua tumor ganas yang tidak diterapi dan

walaupun terdapat beberapa penelitian kwantitatif yang ringkas, penilaian histologik

mengindikasikan bahwa luasnya pendekatan beberapa tumor manusia yang terlihat didalam

in%olusi yang cepat mengindikasikan bahwa kemaknaan kinetik kadang dapat

dipertimbangkan.

Sel didalam daerah stemsel secara hirarki mengatur proliferasi populasi yang cepat

seperti kripta usus, diffrensiasi spermatogonia, proliferasi yang cepat dijanin dan limfosit

mempunyai kepekaan khusus dan telah diargumentasikan secara teologikal, bahwa ditandai

dengan berlangsungnya destruksi sel setelah induksikerusakan *A sebagai reflikasi yang

berpotensi berbahaya yang berhubungan penetapan dalam bentuk mutan. 7leh karenanya,

menetapnya sel-sel stem dengan kerusakan *A yang tak diperbaiki dalam abnormalitas

genetik, satu sel mutan hidup didalam suatu Bona proliferasi pada janin akan memberikan

banyak asal-usul mutan dalam menghasilkan jaringan matur, spermatogonia mutan yang

surviveakan menimbulkan gamet-gamet mutan, dan beberapa limfosit dengan mutasi pada

reseptor gennya mungkin mempunyai kapasitas untuk menjadi penyakit autoimum.

agian yang mana radiasi menstimulasi apoptosis pada sel-sel normal 8 neoplastiksecara lengkap belum diketahui sampai sekarang, dan kemungkinan bahwa gen-gen supresor

tumor p&' terlibat. +elah ditegaskan bahwa produk p&' bereaksi sebagai = polisi molekuler =

memantau integritas genome jika *A dirusak, produk p&' bertumpuk melalui suatu

mekanisme stabilisasi dan mengistirahatkan siklus sel di G1 memberikan waktu untuk

perbaikan. ;ika perbaikan gagal, p&' boleh memicu penghapusan sel dengan apoptosis.

5ogent membuktikan keterlibatan gen p&' dalam induksi apoptosis oleh radiasi telah

terdapat didalam penemuan bahwa thymocyte kekurangan p&' adalah resisten terhadap efek

letal dari radiasi tetapi mempertahankan kenormalannya untuk terjadi apoptosis setelah

pengobatan dengan glukokortikoid. $alaupun demikian, perlu dicatat bahwa langkah terakhir

dalam deretan usulan, induksi apoptosis oleh sutu peningkatan le%el normal wild-tepy2. Gen

p&' tampak telah didemonstrasikan hanya pada deri%at sel tumor.

).. :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 7A+ !/7+/AP: !A!/

ermacam obat kanker telah menunjukkan penginduksian apoptosis secara luas

dalam populasi sel yang berproliferasi normal, jaringan limfoid dan tumor. 7leh karenanya

11


13/31

peningkatan apoptosis bertanggung jawab dari berbagai kerugian efek dari kemoterapi dan

regresi tumor.

5ara obat-obat anti kanker menginduksi apoptosis tidak diketahui. Pengertian yang

lebih baik dari proses keterlibatan secara jelas mungkin dipakai untuk memperbaiki regimen

terapi. $alaupun demikian, terdapat suatu tambahan penting sebagai konsekuensi dari

realisasi bahwa obat-obat anti kanker menengahi efek terapinya dengan mentriger apoptosis.

+elah ditekankan apoptosis adalah suatu fenomena pengaturan yang mampu dihambat dan

dan diaktifkan. *i dalam hepar mungkin terletak suatu penjelasan untuk contoh tertentu

resistensi obat. +erdapat bukti bahwa stimulasi beberapa lapisan sel oleh sitokine tropik atau

peningkatan le%el ekspresinya dari proto-oncogen cl- gen cl- menghambat terjadinya

apoptosis dalam suatu %ariasi keadaan2 dapat meningkatkan secara besar resistensi mereka

terhadap efek induksi apoptosis dari obat anti kanker.

!emoterapi sekarang diketahui yang membunuh sel dengan menginduksi apoptosis

dimana ada suatu proses yang memerintahkan program kematian sel. Saat sel hematopotik

merupakan deri%at dari faktor pertumbuhan Growth Factor2 merupakan hal yang penting,

mereka juga mati dengan cara apoptosis. Percobaan pada laboratorium kemoterapi dapat

mempengaruhi growth factor. Sabagai contoh 4 bekerja pada reseptor growth factor

epidermis di sel-sel 9ela dan '+'. Akti%asi sinyal protein kinase 5 intrasel meningkatkan

pembunuhan sel oleh cisplastin tanpa meningkatkan uptake obat.

).'. :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 977 WITH!AWA"A+A( +AA9A

Apoptosis terlibat dalam proses atrofi dari organ endokrin independent, seperti

prostat dan adrenal yang mengikuti withdrawal stimulasi hormonal tropik dan mungkin

diharapkan juga mempertinggi tumor yang disebabkan oleh hormonal dependent setelah

berhasil diterapi. Sebaliknya peningkatan le%el glukokortikoid menginduksi apoptosis timosit

dan efek yang sama diamati pada banyak leukimia limfositik dan limfoma maligna.

Gambaran kemungkinan peranan peningkatan ekspresi cl- proto oncogen di dalam

pertumbuhan resistensi tumor terhadap obat anti kanker, ketertarikan yang besar bahwa

laporan baru baru ini mengindikasikan bahwa mungkin juga terlibat dalam resistensi terapi

hormonal. 7leh karena itu, walaupun ekspresi cl- telah ditemukan secara %irsuali tidak

dapat dideteksi oleh imunohistokimia pada kanker prostat manusia yang merupakan

androgen-dependentpada bungkus 1'-1C, semua kanker androgen-independentyang diteliti

12


14/31

dengan kekecualian jaringan yang didapat dari metatasis sumsum tulang, terpajang

pengecatan positif untuk protein cl-. Sebagai tambahan, ekspresi cl- terlihat

dihubungkan dengan resistensi untuk menginduksi apoptosis oleh glukokotikoid pada

beberapa sel limfoid.

).). :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 A+:7*: AP7-1 A+A( 6AS A+:G/

Antigen AP7-1 telah didefinisikan dari penelitian antibodi monoklonal yang

meningkat pada sel limfoblast manusia. Satu dari antibodi yang telah ditemukan

menginduksi apoptosis yang diaktifkan imfosit dan + manusia dan bermacam-macam sel

dari deri%at sel tumor limfoid manusia. Antigen membran sel dimana antibodi ini melekat

diberi nama AP7-1. Antigan 6AS, didefinisikan sebagai suatu antibodi monoklonal kedua

yang dikembangkan oleh kelompok kerja lain, telah menemukan identitas antigen AP7-1.

olekul ini memiliki reseptor faktor nekrosis tumor manusia? reseptor faktor pertumbuhan

syaraf yang merupakan famili dari protein permukaan sel.

:njeksi anti-antibodi monoklonal AP7-1 menyebabkan regresi yang cepat murime


15/31

BAB V

MEKANISME TERJADINYA APOPTOSIS

*engan memeriksa kondisi dimana apoptosis terjadi, dapat disimpulkan bahwa

apoptosis dapat diaktifkan oleh beberapa sinyal yang mencetuskan kematian, berkisar dari

kurangnya faktor atau hormon pertumbuhan, sampai interaksi "igand @reseptor positif dan

agen-agen lesi spesifik sebagai tambahan ada koordinasi tapi sering pula ada hubungan yang

berlawanan antara pertumbuhan sel dan apoptosis sebenarnya.

14


16/31

A. Peran akti%itas

ekanisme terjadinya apopotosis untuk tiap sel berbeda-beda. Akti%asi mekanisme

apoptosis untuk tiap sel tertentu disebabkan oleh akti%itas yang berbeda-beda pula.

. !adar ion kalsium

Apabila terjadi akti%itas stimulus terhadap sel dan akti%itas apoptosis, akan terjadi

peningkatan kadar ion 5aDDdidalam inti sel. :on 5aDDini mengaktifkan enBim !alsium

dependent uklear :ndo uklease yang terdiri dari /ndonoklease, Protease

+ransglutaminase.

5. eseptor akrofag

Proses 6agositosis terhadap apoptotic bodiesatau sel lain ditentukan oleh reseptor yang

ada di permukaan makrofag atau sel fagosit tersebut 4 contoh sel makrofag yang

mengandung %iktonektin reseptor, suatu beta ' integrin, memudahkan fagositas apoptosis

netrofil.

*. egulasi genetik

eberapa gen bila distimulasi akan menyebabkan apoptosis, sepertiHeta shoc#protein

dan proto onkogen. +etapi stimulasi gen ini tidak berhubungan langsung dengan proses

mulainya apoptosis.

Ada berbagai bukti yang menyatakan bahwa apoptosis, seperti halnya karsinogenesis,

berhubungan dengan berbagai gen yang mengatur perkembangan sel, dan bahwa kelainan

pada akti%itas proliferasi sel juga berkaitan erat dengan kontrol apoptosis. Proses apotosis

dapat dibagi dalam tiga fase, yaitu 4 fase inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung pada

stimulus, fase efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk =bunuh diri>,

dan fase degradasi atau eksekusi di mana sel-sel bersangkutan memperlihatkan gambaran

biokimia dan morfologi apoptosis. Selama fase induksi atau inisiasi yang heterogen, sel

menerima stimulus yang menginduksi kematian, kehilangan faktor-faktor yang menunjang

ketahanan hidup, kekurangan suplai untuk metabolisme dan terjadi pengikatan reseptor yang

meneruskan sinyal kematian, misalnya pengikatan 6as?6as", +6?+6 dan lain-lain.

eaksi kimia yang berperan dalam fase induksi ini sangat heterogen bergantung pada

seberapa lethal stimulus yang diterimanya. Pada fase berikutnya, yaitu fase efektor, prosesinisiasi dilanjutkan dengan reaksi metabolik dengan pola yang lebih teratur, dan sel

15


17/31

mengambil keputusan atau komitmen untuk =bunuh diri>. Pada fase selanjutnya, yaitu fase

degradasi atau fase eksekusi, terjadi peningkatan berbagai akti%itas, termasuk peningkatan

akti%asi enBim-enBim katabolik dan produksi reactive o$ygen species 7S2. Pada fase ini

perubahan morfologi dan biokimiawi sel, di antaranya fragmentasi *A, degradasi berbagai

jenis protein dan lain-lain menjadi lebih jelas. Semua sel mengalami apoptosis menurut pola

tertentu dan mengandung inhibitor sintesis protein cyclohe


18/31

&.1. 6AS/ ::S:AS:

erbagai stimulus dapat mengawali fase inisiasi melalui akti%asi berbagai reseptor

transmembran. 5ontoh khas dari stimulasi ini adalah pengikatan 6as 5*C&2 yang merupakan

protein homotrimerik dengan 6as", +6- dengan +6 dan beberapa yang lain. Pada

pengikatan 6as?6as" terjadi oligomerisasi dari reseptor yang mengakibatkan bagian

intraseluler dari 5*C& menggumpal dan dikenal dengan sebutan =death domain>. Protein lain

yang kemudian di-rekrut dari sitoplasma dan berfungsi juga sebagai =death domain> adalah

6A** Fas associated death domain2. 6A** merupakan molekul adaptor yang berperan

me-rekrut caspase. (ntuk mempermudah proses ini molekul 6A** mengandung molekul

pengikat yang disebut */* death effector domain2 yang juga dimiliki oleh procaspase-E,

sehingga keduanya dapat saling berikatan. gambar )2.

Gambar )4 Salah satu jalur sinyal apoptosis melalui 5*C& 6as2.

6as 5*C&2, suatu reseptor pada permukaan sel yang berikatan dengan 6as" 5*C&"2

merupakan awal dari sinyal apoptosis. Pada gambar ) tampak bahwa sekuen asam amino

yang merupakan unsur-unsur =death domains>, =death effector domains> , 6A** dan

procaspase-E saling berikatan untuk menginduksi fase efektor. Pengikatan 5*C& pada 6A**

terjadi akibat interaksi homotipik antara =death domain> kedua protein. 6aktor-faktor lain

yang berperan pada inisiasi apoptosis adalah reseptor +6 +62, 5*F, 5*'#, 5*)#,

*', *) dan *&. Seperti halnya molekul 5*C&, molekul +61, *', *) dan *&

juga memiliki =death domain>, walaupun masing-masing meneruskan sinyal apoptosis

melalui jalur yang tidak sama. eberapa penelitian terakhir mengungkapkan bahwa pada saat

berlangsung sinyal apoptosis melalui 6as, yang pertama terbentuk adalah 6as-*:S5 Fas-

death inducing signal2. Salah satu komponen 6as-*:S5 adalah SA*S small accelerator for

17


19/31

death signaling2 yang fungsinya meningkatkan interaksi antara 6A** dengan procaspase-E.

9ambatan terhadap SA*S memperlambat apoptosis.

Apoptosis juga dapat berlangsung melalui reseptor sel + +52. 9al ini terjadi apabila

sel + mengenali antigen-diri self antigen2 dan merupakan suatu proses yang diperlukan

untuk menyingkirkan sel-sel + autoreaktif. Apoptosis ini disebut apoptosis yang diinduksi

akti%asi activation induced apoptosis2. Apoptosis yang diinduksi akti%asi ini juga terdiri atas

fase induksi yang dirangsang dengan pengikatan +5, disusul oleh fase efektor di mana

terjadi berbagai reaksi biokimia untuk melangsungkan apoptosis. ;alur apoptosis melalui

+5 diperlihatkan secara skematis pada gambar &.

Gambar &4 6ase induksi dan fase efektor apoptosis melalui +5.

Sinyal yang diberikan oleh +6?+6 mengatur interface antara fase induksi awal

yang mengatur ekspresi +6?+6 dengan fase efektor yang melibatkan akti%asi caspases.

A"G-' dan 6A+ merupakan regulator positif ekspresi 6as" selama apoptosis dengan

perantaraan +5?5*', sedangkan A retinoic acid receptor2 menghambat proses ini.

+6 tidak mengandung death domain tetapi menggunakan protein +A6 sebagai adaptor

sinyal untuk merekrut molekul-molekul transduksi seperti +A**, c:AP dan +:P. 6as

mengandung death domain pada bagian intrasitoplasmik dan berinteraksi dengan molekul

adaptor sinyal yang juga mengandung death domain 6A**2 dan dengan demikian merekrut

molekul transduksi sinyal misalnya 6":5/. AP-F# dan "ck merupakan enBim kinase yang

merupakan pengatur jalur sinyal melalui +5. Protein-protein yang berfungsi sebagai efektor

tampak pada bagian kanan gambar &.

&.. 6AS/ /6/!+7

18


20/31

Seperti telah disebut di atas, ada berbagai bukti bahwa pengendalian apoptosis

dihubungkan dengan gen yang mengatur siklus sel, termasuk di antaranya gen p&', b, myc

dan lain-lain. *i sisi lain berbagai jenis gen berfungsi sebagai penghambat apoptosis, di

antaranya keluarga bcl dan beberapa jenis onkogen %irus yang dikenal memiliki potensi

untuk mengakibatkan transformasi sel menjadi ganas.

&..1. Gen p%& dan retinoblastoma '!b(

6ungsi produk gen p&' dan b terkait erat dengan peristiwa dalam siklus sel pada fase

G1. ekanisme kerja p&' sangat kompleks. :a dapat berikatan dengan berbagai jenis protein

dan terlibat dalam mengatur ekspresi berbagai gen. *alam beberapa tahun terakhir terungkap

bahwa p&' dapat mengatur proliferasi sel maupun apoptosis tergantung situasi dan latar

belakang sel. Sel yang kehilangan p&' baik karena mutasi, infeksi %irus atau sebab lain,

mengakibatkan sel kehilangan kemampuan apoptosis yang diinduksi oleh khemoterapi,

radiasi, kehilangan b, ekspresi c-myc dan anoksia. *i lain fihak, p&' yang wild type dapat

mengkompensasi kehilangan b1 sehingga dengan demikian dapat mencegah terjadinya

transformasi. Gen retinoblastoma b2 mencegah berlangsungnya siklus sel pada fase G1?S

dengan menghambat fungsi faktor transkripsi /6 dan dengan demikian menghambat fungsi

berbagai gen yang bekerja pada fase S, termasuk di antaranya myc, myb, dan *A

polimerase . Sebagian besar partner b1 dalam mengatur siklus sel adalah regulator

transkripsi seperti /6 yang telah disebut di atas, c-Abl dan dm. dm merupakan salah

satu faktor yang menghambat apoptosis. Pada saat apoptosis dm mengalami degradasi

oleh caspases.

Pada induksi apoptosis terjadi cleavage pada 5 terminal molekul b oleh caspases

sehingga terjadi akumulasi b1. 6ragmen b1 ini secara biologis tetap aktif karena

domain fungsional minimal b1 sebagai gen supresor terletak pada bagian ini, sehingga

apoptosis lebih banyak diasosiasikan dengan kehilangan seluruh rantai b1 dan tidak

bergantung pada akumulasi b1. $alaupun tetap aktif secara biologis, b1 kehilangan

kemampuan untuk mengikat dm yang mengakibatkan dm lebih peka terhadap

degradasi oleh caspases. !arena itu cleavage b1 dan dm oleh caspases secara bersama

menyebabkan akti%asi /6-1 dan p&', yang diketahui merupakan pemicu apoptosis. Pada

keadaan hilangnya fungsi b, siklus sel tetap berlanjut ke fase S, tetapi gen p&' yang aktif

akan menginduksi sel tersebut untuk apoptosis. Gambar 3 memperlihatkan model peran p&',

sedangkan pada gambar F tampak model peran b1 pada apoptosis.

19


21/31

Gambar 34 Peran p&' pada apoptosis.

Perombakan b1 di-katalisasi oleh upstream caspases2 yang tidak memiliki

kemampuan untuk membunuh sel kemudian dirombak oleh caspases2 yang mampu

membunuh sel death effector caspases2. Pada apoptosis yang diinduksi oleh 6as?6as" death

effector caspases diakti%asi melalui jalur yang tidak bergantung pada b1. Preser%asi b1

melalui ekspresi b1 tidak berdampak pada apoptosis melalui jalur 6as?6as", tetapi pada

induksi melalui +6-, upstream caspases diaktifkan untuk merombak b1, walaupun

mekanisme ini tidak cukup efisien untuk menghasilkan kematian sel. *egradasi selanjutnya

bersama-sama dengan perombakan dm mengakibatkan akti%asi /6 dan p&'. /kspresi

b1 mutant yang resisten terhadap perombakan oleh caspases melindungi /6 dan mencegah

degradasi dm, sehingga akti%asi death effector caspases terhambat dan tidak terjadi

apoptosis. *alam konteks ini b1 merupakan substrat penting bagi caspases.Gambar F

memperlihatkan skema peran b1 dalam pengaturan apoptosis.

20


22/31

Gambar F4 odel peran b1 dalam pengaturan apoptosis.

&... Gen myc

7nkogen myc juga banyak dipelajari peranannya dalam proliferasi sel maupun

apoptosis. /kspresi c-myc dihubungkan dengan rangsangan mitogenik dan diperlukan untuk

pertumbuhan sel. /kspresi myc diperlukan dan cukup untuk mengakibatkan sel dalam fase

G# masuk ke dalam siklus sel, tetapi pada sel yang terus berproliferasi ekspresi myc juga

dapat dijumpai pada fese G1. $alaupun c-myc berperan dalam proliferasi sel, ia sekaligus

juga dapat berperan dalam apoptosis. odel peran gen yang bertentangan ini dijelaskan

dengan model sinyal ganda, di mana myc merangsang jalur proliferasi sekaligus jalur

apoptosis. *alam model ini, sementara mitogen mengaktifkan jalur proliferasi, jalur

apoptosis secara aktif dihambat oleh faktor-faktor anti-apoptotik, misalnya oleh keluarga gen

cl.

*alam fungsinya ia membentuk heterodimer dengan gen ma


23/31

Gen cl sejak lama dikenal sebagai inhibitor apoptosis. Gen cl secara spesifik

menghambat kemampuan c-myc untuk menginduksi apoptosis tanpa mempengaruhi sifat

mitogenik gen bersangkutan. $alaupun gen cl merupakan anti-apoptotik yang kuat, ia

tidak dapat menghambat semua bentuk apoptosis, salah satu contoh di antaranya adalah

apoptosis yang diinduksi oleh +6 yang tidak dapat dihambat oleh cl. Gen ini termasuk

keluarga gen yang anggota keluarganya makin lama makin bertambahH beberapa anggota

keluarga gen ini bersifat menghambat apoptosis cl, cl-


24/31

Gambar C4 6ungsi cl-

Protein-protein tersebut membentuk pori pada membran yang ditancapnya, dan

berinteraksi dengan berbagai jenis protein intraseluler lain yang secara langsung atau tidak

langsung terlibat dalam proses apoptosis gambar C2. cl dan cl-


25/31

+abel 4 Protein pengikat cl-

:nteraksi ini menunjukkan bahwa salah satu peran cl adalah memberikan tempat

bagi protein lain untuk =berlabuh> sehingga akti%itas seluler protein bersangkutan terhenti.

Peristiwa ini menyebabkan terperangkapnya protein-protein seperti 5/*-) atau calcineurin

sehingga mereka tidak dapat berinteraksi dengan protein lain dalam sitosol. Peristiwa

berlabuhnya protein, misalnya af-1, pada cl itu juga mengakibatkan protein tersebut

melekat pada membran dan berinteraksi dengan protein membran yang lain. af-1 yang

merupakan suatu enBim kinase, yang dalam keadaan normal terdapat dalam sitosol, berpindah

tempat translokasi2 ke membran, menjadi aktif kemudian menginduksi fosforilasi protein

pro-apoptotik ad sehingga ad menjadi inaktif. 9omolog gen cl yang bersifat anti-apoptotik juga terdapat pada %irus herpes yang menyebabkan kanker, termasuk di antaranya

%irus /pstein arr /02 dan %irus sarcoma kaposi !S02.

&.'. 6AS/ */GA*AS: A+A( /!S/!(S:

6ase terakhir dari apoptosis adalah eksekusi yang terjadi melalui akti%asi enBim

caspase yang merupakan eksekutor utama dari apoptosis. Skema jalur apoptosis dapat dilihat

pada gambar 1#.

24


26/31

Gambar 1#4 Skema jalur apoptosis.

Pada gambar 1# memperlihatkan bahwa caspase merupakan pusat mekanisme

apoptosis yang mempunyai fungsi katalitik terhadap berbagai substrat. 5aspases yang

merupakan protease cysteine, selalu ada dalam sitosol sel normal dalam bentuk proenBim

rantai tunggal pro-caspases2. ProenBim diakti%asi menjadi enBim proteases yang berfungsi

penuh melalui suatu proses cleavagepertama pada proses mana rantai tunggal proenBim itu

menjadi beberapa sub-unit caspases berukuran besar dan kecil, dan cleavage kedua untuk

menghilangkan domain -terminal.

Akti%asi caspase dapat terjadi melalui interaksi antar caspase satu dengan yang lain

melalui suatu kaskade akti%asi, tetapi juga dapat terjadi akibat diakti%asi oleh protease lain

misalnya granByme yang diintroduksikan ke dalam sel oleh limfosit sitotoksik dan

merangsang apoptosis melalui akti%asi caspase-'. 5aspase dengan prodomain pendek yang

tidak memiliki kandungan protein interaksi caspase ',-3,-F2 mungkin terutama diakti%asi

melalui protease lain, dan caspase ini disebut caspase =down stream>, efektor atau eksekutor.

Agregasi pro-caspase cukup untuk mengawali auto- atau transprocessing untuk

menghasilkan caspase yang aktif. Agregasi pro-caspase terjadi melalui pengikatan molekul

adaptor pada domain interaksi yang terdapat pada caspase, di antaranya yang merupakan

death efector domain */*s2 dan caspases recruitment domain 5A*s2.

6aktor lain yang berperan pada apoptosis adalah cytochrome-c. Pelepasan

cytochrome-c oleh mitokhondria tidak bergantung pada caspases, dan dampaknya tidak selalu

diasosiasikan dengan terjadinya pori pada membran mitokhondria. Atas rangsangan apoptosis

pengikatan 6as atau +62, ba< yang merupakan factor proapoptotik dari keluarga gen cl

25


27/31

segera berpindah tempat dari sitoplasma ke mitokhondria dan secara langsung dapat

menginduksi penglepasan cytochrome-c melalui pori yang dibuatnya pada membran

mitokhondria. Apabila akti%asi caspase-E melalui cara ini inefisien, ditempuh jalur lain yaitu

melalui id, faktor pro-apoptotik anggota keluarga cl yang lain. id segera mengalami

clea%age dan fragmen 5-terminalnya segera merangsang mitokhondria untuk melepaskan

cytochrome-c gambar 112.

Gambar 114 :nteraksi antar-jalur apoptosis.

Pada gambar 11 tampak bahwa caspase-E yang terakti%asi misalnya karena

pengikatan 6as?6as"2 memecah id, menghasilkan fragmen 5-terminal yang kemudian

melekat pada mitokhondria dan menginduksi penglepasan cytochrome-c. 5ytochrome-c

kemudian berfungsi mengaktifkan Apaf-1 apoptosis protease activating factor2 dan

pemrosesan caspase-C yang selanjutnya mengaktifkan kaskade caspase yang lainnya. cl-

?cl-


28/31

Seperti tampak pada tabel ', protein-protein sasaran caspase dikelompokkan dalam

protein yang menyusun struktur sel, protein yang meneruskan sinyal, protein dan enBim yang

terlibat dalam metabolisme *A. $alaupun demikian, tidak semua protein protein di atas

harus dirombak untuk proses apoptosis karena ada %ariasi di antara berbagai sel. Substrat

yang penting adalah substrat yang perombakannya diperlukan oleh upstream caspase untuk

dapat merombak downstream caspase 'death effector caspase(. utasi berbagai substrat pada

umumnya mengakibatkan substrat resisten terhadap aksi katalitik caspases sehingga dengan

demikian menghambat apoptosis.3

BAB VI

27


29/31

PROSES BIOKIMIAWI

6ragmentasi inti *A yang cepat dan teratur sudah sejak lama dianggap pertanda

utama dari apoptosis. Perubahan biokimia yang utama adalah terjadinya double strand break

dari *A. +erbentuknya fragmen gen yang terdiri dari 1E#-## pasang basa. Pragment ini

dengan pemeriksaan agoroBe gel elektroforesis dapat diketahui. Sitogenetik proteinase seperti

interleukin : con%erting enByme :5/2 dan granBime terlihat dalam memproduksi

perubahan yang bermakna dari sel pada apoptosis, sedangkan tranglutaminase jaringan yang

terakti%asi pada akhir apoptosis menghasilkan hubungan silang yang erat dari protein

suplasmalemal, yang mencegah pelepasan enBim intraseluler yang berpotensi merusak badan

apoptotic sebelum difagosit. 6agositosis yang cepat dari badan apoptotik oleh sel yang

berdekatan ini nampaknya tergantung pada perubahan kimiawi yang spesifik dalam badan

apoptotik.

Pengaturan genetik dari apoptosis sampai saat ini belum dapat dijelaskan secara

lengkap. Gen yang sudah diketahui berhubungan dengan pengaturan p-&' dan cl-. Pada

nekrosis, degradasi *A terdiri dari '##-# kilo pasangan basa. *egradasi ini diketahui

disebabkan oleh enByme endonuklease, yang aktif bila kadar ion 5a

DD

dan g

DD

meningkat,dan dihambat bila kadar nDDmeningkat.3

ingkasnya perubahan kimia pada apoptosis dimulai dengan aktifnya 5aDD

dependent en,ymesyaitu endonuclease, protease dan tranglutaminase.

BAB VII

KESIMPULAN

28


30/31

9al yang penting dari apoptosis adalah masalah stimulasi dan inhibisi apoptosis.

Penelitian mendalam tentang inhibisi cl- terhadap apoptosis pada suatu saat akan

memungkinkan ditemukannya metode pengobatan terhadap tumor-tumor resisten. Apoptosis

adalah kematian sel terprogram yang merupakan proses penting dalam pengaturan

homeostasis normal, proses ini menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan

tertentu melalui eliminasi sel yang rusak dan proliferasi fisiologis dengan demikian

memelihara agar fungsi jaringan normal. Pengaturan genetik dari apoptosis sampai saat ini

belum dapat dijelaskan secara lengkap. Gen yang sudah diketahui berhubungan dengan

pengaturan p-&' dan cl-.

DAFTAR PUSTAKA

29


31/31

1. 5arson *A, iberto ;. Apoptosis and disease. +he "ancet 1CC' 4 ')1H 1&1-1&)

. 5otran S, et al. obbins patologic basis of disease. 3th ed. $ Saunders 5ompany.

+okyo-"ondon-Sydney4 1CCCH 1E-&

'. *Iamico A0, c!enna $G. Apoptosis and re-in%estigation of the biologic asis of cancer

therapy, radiotherapy and oncology, 1CC)H ''4 '-1#

). Sanif . Sinopsis onkologi ginekologi. Sub bagian 7nkologi Ginekologi agian 7bstetri

dan Ginekologi 6!(:?S(P dr. 5ipto angun kusumo. ;akarta. ##1 H )&-3'

&. !resno S. :lmu onkologi dasar. agian patologi klinik 6!(:. ##1 H 1'-1&

3. Goepel ;. esponses to celluler injury. :n 4 (nderwood ;5/. General and systematic

pathology. nd ed. 5hurchill li%ingstone. ewJork-"ondon-adrid4 1CC3 H 11F-11C

apoptosis word

Documents